Molsihexal 8mg Retard
Fachinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
MolsiHEXAL® 8 mg retard Retardtabletten
Molsidomin
2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung
1 Retardtablette enthält 8 mg Molsidomin.
Sonstiger Bestandteil: 133,8 mg Lactose-Monohydrat/Retardtablette.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Retardtabletten
Weiße, runde Retardtabletten mit einer Kerbe auf der einen und der Prägung „8“ auf der anderen Seite.
Die Tablette ist nicht teilbar.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina Pectoris, wenn andere Arzneimittel nicht angezeigt sind, nicht vertragen wurden oder nicht ausreichend wirksam waren, sowie bei Patienten in höherem Lebensalter.
Hinweis
MolsiHEXAL® 8 mg retard ist wegen des verzögerten Wirkungseintritts nicht zur Kupierung eines akuten Angina-Pectoris-Anfalls geeignet.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die Dosierung richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und danach, wie der Patient auf die Behandlung anspricht.
In der Regel beträgt die Tagesdosis 1 bis 2-mal 1 Retardtablette (entsprechend 8-16 mg Molsidomin/Tag). Bei unzureichender Wirksamkeit kann die Dosis auf 3-mal täglich 1 Retardtablette (entsprechend 24 mg Molsidomin/Tag) erhöht werden.
Bei bestimmten Patienten, z. B. Leber- und Nierenkranken oder Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei einer Begleitbehandlung mit anderen vasoaktiven Arzneimitteln, kann die Verabreichung einer niedrigeren Initialdosis empfehlenswert sein.
Art der Anwendung
Die Retardtabletten sind in regelmäßigen Abständen morgens bzw. morgens und abends unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.
MolsiHEXAL® 8 mg retard kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Hinweis:
Bei MolsiHEXAL® 8 mg retard wird die Wirksubstanz der Retardtablette kontinuierlich aus einem porösen Trägergerüst freigesetzt, das nach Wirkstoff- abgabe im Allgemeinen zerfällt, jedoch vereinzelt auch als leeres Tablettengerüst mit dem Stuhl ausgeschieden werden kann. Auch in diesen Fällen wurde die Wirksubstanz vollständig im Magen-Darm-Trakt freigesetzt.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Anwendung von MolsiHEXAL® 8 mg retard richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung. Eine Toleranzentwicklung tritt nicht auf.
4.3 Gegenanzeigen
MolsiHEXAL® 8 mg retard darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Molsidomin oder einen der sonstigen Bestandteile
- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)
- schwerer Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 100 mmHg)
- stillenden Frauen.
MolsiHEXAL® 8 mg retard und Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen, die als arzneilich wirksamen Bestandteil Phosphodiesterase-5-Hemmer enthalten, wie z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden, da die Gefahr eines starken Blutdruckabfalls besteht, der schwer wiegende Folgen haben kann (z. B. Synkope, Myokardinfarkt).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
MolsiHEXAL® 8 mg retard darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:
- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis oder Perikardtamponade
- niedrigen Füllungsdrücken, z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz)
- Aorten- und/oder Mitralstenose.
Patienten, bei denen die Gefahr eines Blutdruckabfalls in den hypotonen Bereich erhöht ist, müssen sorgfältig überwacht werden und die Dosis muss ggf. dem Zustand des Patienten angepasst werden.
Beim frischen Herzinfarkt darf MolsiHEXAL® 8 mg retard nur nach Kreislaufstabilisierung, unter strengster ärztlicher Überwachung und kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse angewendet werden.
Bei der Therapie mit MolsiHEXAL® 8 mg retard sollte berücksichtigt werden, dass der Ruheblutdruck, vor allem der systolische Wert, gesenkt werden kann, wobei hypertone Ausgangsdrücke deutlicher ansprechen als normotone oder hypotone.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten MolsiHEXAL® 8 mg retard nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:
Bei gleichzeitiger Anwendung von MolsiHEXAL® 8 mg retard und anderen Arzneimitteln, die blutdrucksenkend wirken (z. B. Vasodilatatoren wie Nitrate, Beta-Rezeptorenblocker, Calciumantagonisten, andere Antihypertensiva), oder Alkohol kann deren blutdrucksenkende Wirkung verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Stickstoffmonoxid-Donatoren, wie z. B. dem Wirkstoff von MolsiHEXAL® 8 mg retard, und Arzneimitteln zur Behandlung von Erektionsstörungen, die als arzneilich wirksamen Bestandteil Phosphodiesterase-5-Hemmer enthalten, wie z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil kann es zu einer erheblichen Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes kommen (siehe Abschnitt 4.3).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
In der Schwangerschaft und Stillzeit sollte MolsiHEXAL® 8 mg retard nicht eingenommen werden, da über die Sicherheit einer Anwendung beim Menschen keine Erfahrungen vorliegen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (³1/10)Häufig (³1/100 bis < 1/10)Gelegentlich (³1/1.000 bis < 1/100)Selten (³1/10.000 bis < 1/1.000)Sehr selten (< 1/10.000)Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig können zu Beginn der Behandlung mit MolsiHEXAL® 8 mg retard Kopfschmerzen auftreten, die im weiteren Verlauf der Therapie meist abklingen. Eventuell kann diese Begleiterscheinung durch individuelle Anpassung der Dosis vermindert oder beseitigt werden.
Selten wurde über Schwindel berichtet.
Herz- und GefäßerkrankungenDer Ruheblutdruck wird unter MolsiHEXAL® 8 mg retard bei normalen Ausgangswerten kaum und bei erhöhten mäßig gesenkt. Unter der Behandlung mit MolsiHEXAL® 8 mg retard kann es zu Blutdruckabfall, selten bis hin zu Kollaps und Schock kommen. Dann kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels erforderlich werden. Weiterhin kann es gelegentlich zu einer reflektorischen Tachykardie sowie orthostatischer Dysregulation kommen.
Erkrankungen des GastrointentinaltraksSelten wurde über Übelkeit berichtet.
Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSelten wurde über allergische Reaktionen der Haut berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. allergische Reaktionen der Haut, Bronchospasmus, Asthma) berichtet.
Sehr selten kann ein anaphylaktischer Schock auftreten.
Hinweis
In Tierversuchen hat Molsidomin, der Wirkstoff von MolsiHEXAL® 8 mg retard, in hohen Dosen Krebs hervorgerufen. Solange die Übertragbarkeit dieser Befunde auf den Menschen nicht geklärt ist, bleibt ein Verdacht krebserregender Wirkungen bestehen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Das klinische Bild zeigt abhängig vom Ausmaß der Überdosierung bzw. Intoxikation im Wesentlichen folgende Symptome:
Hypotonie, Bradykardie, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Kollapszustände und Schock.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlagern der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; zusätzlich kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin, Dobutamin bzw. Dopamin infundiert werden.
Die Gabe von Epinephrin und Substanzen mit vergleichbarer Wirkung ist kontraindiziert.
5. PharmakologischeEigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Koronartherapeutikum
ATC-Code: C01DX12
Molsidomin besitzt eine vasodilatatorische Wirkung, die an den venösen Kapazitätsgefäßen (Reduktion der Vorlast) stärker als an den arteriellen Widerstandsgefäßen ausgeprägt ist. Als Folge nimmt der rechtsventrikuläre Füllungsdruck des Herzens ab. Daraus kann eine Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs resultieren.
In hohen Dosen bewirkt Molsidomin eine Dilatation der Gefäßwände auch im arteriellen System.
Auf molekularer Ebene wirkt Molsidomin durch direkte Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) aus seinem aktiven hepatischen Metaboliten SIN-1 und imitiert so die Wirkung des physiologischen endothelabhängigen Relaxationsfaktors (endothelial-derived relaxing factor, EDRF), welcher sowohl die glatte Gefäßmuskulatur relaxiert als auch die Plättchenfunktion hemmt.
Als pharmakologischer NO-Donor wirkt Molsidomin einem pathologischen NO-Defizit in sklerotisierten Koronargefäßen entgegen, dilatiert die epikardialen Koronargefäße und erhöht die Sauerstoffversorgung des Myokards.
SIN-1 bewirkt in den Thrombozyten durch direkte Freisetzung von NO eine reversible Hemmung der grundlegenden Plättchenfunktionen (Adhäsion, Sekretion, Aggregation).
Wegen der spontanen, enzymunabhängigen Freisetzung von NO aus SIN-1 kommt es unter Molsidomin zu keiner pharmakologischen Toleranzentwicklung.
In einer placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit akutem Myokardinfarkt zeigten sich bzgl. Sterblichkeit oder Auftreten schwerer Herzkreislaufereignisse für Molsidomin im Vergleich zu Placebo keine Unterschiede. Daten bzgl. Mortalität/Morbidität liegen bei Patienten mit instabiler Angina Pectoris nicht vor.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Molsidomin ist ein Prodrug und wird erst in der Leber in seine eigentliche Wirkform, das aktive Derivat (SIN-1A) umgesetzt. Nach oraler Gabe wird Molsidomin zu über 90 % resorbiert, wodurch die maximale systemische Konzentration der Muttersubstanz und des aktiven Metaboliten SIN-1 innerhalb kurzer Zeit erreicht wird. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma (tmax) beträgt 1-2 Stunden. Wegen des First-Pass-Metabolismus, aus dem der aktive Metabolit SIN-1 und schließlich das wirksame Endprodukt NO hervorgeht, werden nur 44-59 % der oralen Dosis von Molsidomin im Blut wiedergefunden. Die Halbwertszeit (t½) für SIN-1 liegt bei 1-2 Stunden. Über 90 % der verabreichten Dosis werden renal ausgeschieden. Die Eiweißbindung der Muttersubstanz ist sehr gering (3-11 %).
Studien mit Einzeldosen (1, 2 und 4 mg) ergaben eine lineare Pharmakokinetik, und Studien mit Mehrfachapplikation (2 mg, 3-mal täglich über 7 Tage) an gesunden Probanden und Patienten mit koronarer Herzkrankkeit (KHK) (4 mg, 4-mal täglich über 4 Wochen) zeigten keine Substanzkumulation.
Eine an jungen und älteren Probanden durchgeführte Studie zeigte, dass der hepatische First-Pass-Effekt mit zunehmendem Lebensalter herabgesetzt und die Halbwertszeit verlängert ist, was zu einer Zunahme der Fläche unter den Konzentrations-Zeit-Kurven (AUC) für Molsidomin und SIN-1 führt.
Die Clearance war bei Leberkranken ebenfalls herabgesetzt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen und dekompensierter Herzinsuffizienz wurden ähnliche Veränderungen beobachtet, bei Patienten mit KHK in wesentlich geringerem Umfang.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion zeigte die Pharmakokinetik von Molsidomin jedoch keine markante Veränderung.
Im Allgemeinen sind aufgrund des hohen therapeutischen Dosisbereiches und der bisher gewonnenen klinischen Erfahrungen keine Dosisanpassungen notwendig.
Bei bestimmten Patienten, z. B. Leber- und Nierenkranken oder Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei einer Begleitbehandlung mit anderen vasoaktiven Arzneimitteln, kann die Verabreichung einer niedrigeren Initialdosis empfehlenswert sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Molsidomin wurde in mehreren in vitro und in vivo Tests zur Mutagenität geprüft. Die sehr ausführliche Prüfung ergab keinen relevanten Hinweis auf eine mutagene Wirkung.
Molsidomin wurde in Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten getestet. Während bei Mäusen unter Molsidomin kein Anstieg von Tumoren gegenüber der Kontrollgruppe zu sehen ist, traten bei Ratten unter hohen Dosierungen und nach langen Expositionszeiten bösartige Tumoren im Ethmoturbinalbereich der Nase auf. Ein genotoxischer Mechanismus konnte als Ursache ausgeschlossen werden, so dass eine Schwellendosis angenommen werden kann.
Untersuchungen an Ratten ergaben keine Hinweise auf Störungen der Fertilität bei Dosen bis 12 mg/kg. Bei Mäusen und Ratten wurden bis zur höchsten geprüften Dosis von 150 mg/kg bzw. 200 mg/kg keine Anzeichen für eine embryotoxische Wirkung gefunden. Bei Kaninchen traten bei maternal toxischen Dosen (ab 15 mg/kg) vereinzelt Fehlbildungen des Handskeletts auf.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B)Lactose-Monohydrat
Macrogol 6000
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Hinweis für Diabetiker
1 Retardtablette enthält 0,01 BE.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit 30 (N1), 60 (N2) und 100 (N3) Retardtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine speziellen Anforderungen.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
e-mail: medwiss@hexal.com
8. Zulassungsnummer
7962.00.00
9. Datum der Erteilung Zulassung/Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 16.06.1986
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:13.11.2001
10. Stand der Information
Juli 2009
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (19-37) ergab nach Mehrfachgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax[ng/ml] 16,69 ± 8,83 17,44 ± 8,48
maximale Plas-
makonzentration
tmax[h] 1,40 ± 0,61 1,52 ± 1,15
Zeitpunkt der ma-
ximalen Plasma-
konzentration
AUC0-24[ng*h/ml] 124,98 ± 70,99 130,05 ± 76,16
Fläche unter der
Konzentrations-
Zeit-Kurve
PTF [%] 307,25 ± 76,18 315,06 ± 83,68
Peak-trough-
Fluktuation
Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)
Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 24 Stunden erfolgte am 5. Tag im steady-state, nachdem 4 Tage 1-mal täglich mit Molsidomin 8 mg aufgesättigt wurde.
M
ittlere Plasmaspiegelverläufe von
Molsidomin im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem
Konzentrations-Zeit-Diagramm:
14/14