Anlage 4

Wortlaut der Fachinformation

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Monoclair^® 40 mg retard Kapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel, retardiert, enthält 40 mg Isosorbidmononitrat.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierungsempfehlungen:

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Soweit nicht anders verordnet:

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert, Monoclair^® 40 mg retard Kapseln (entsprechend 40 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert, Monoclair^® 40 mg retard Kapseln (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert, Monoclair^® 40 mg retard Kapseln (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe eingenommen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Hartkapseln, retardiert, sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einzunehmen.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Isosorbidmononitrat darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Isosorbidmononitrat, anderen Nitratverbindungen oder einem der sonstigen Bestandteile

• akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

• kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

• ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

• gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltose-Mangel sollten Monoclair^® 40 mg retard Kapseln nicht einnehmen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Isosorbidmononitrat darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade

• niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffzienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden

• Aorten- und/oder Mitralstenose

• Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen

• Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beob-achtet).

Monoclair^® 40 mg retard Kapseln sind nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva, ACE-Hemmern, Beta-Rezeptorenblockern, Kalzium-antagonisten, Diuretika, Neuroleptika oder trizyklischen Anti-depressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Monoclair^® 40 mg retard Kapseln verstärken.

Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt Gegenanzeigen).

Monoclair^® 40 mg retard Kapseln können bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollten aus Gründen besonderer Vorsicht Monoclair^® 40 mg retard Kapseln nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Hinweise vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

In der Stillzeit sollten aus Gründen besonderer Vorsicht Mono-clair^® 40 mg retard Kapseln nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob Monoclair^® 40 mg retard Kapseln in die Muttermilch übergehen. Bei einer Einnahme von Monoclair^® 40 mg retard Kapseln in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥10 %

Häufig: ≥1 % – <10 %

Gelegentlich: ≥0,1 % – <1 %

Selten: ≥0,01 % – <0,1 %

Sehr selten: <0,01 %, einschl. Einzelfälle

Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen ("Nitratkopfschmerzen") auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.

Häufig werden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.

Gelegentlich wurde beobachtet:

• Übelkeit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen,

• starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina-pectoris-Symptomatik,

• Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.

Sehr selten kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Hinweis:

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Bei der Gabe von Monoclair^® 40 mg retard Kapseln kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.

Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

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Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISMN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

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Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C:

1 g p.o.oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau:
bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung i.v.

3. Toluidinblau:
initial 2–4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/Körpergewicht möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: C01 DA 14

Wirkungsweise

Isosorbidmononitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien – insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien – sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität ("pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken ("preload"-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O₂-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen ("afterload-Senkung") als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Isosorbidmononitrat bewirkt eine Relaxation der Bron-chialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Isosorbidmononitrat wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 90–100 %. Isosorbidmononitrat wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Die gebildeten Metaboliten sind inaktiv.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4–5 Stunden. Isosorbidmononitrat wird fast ausschließlich in Form seiner Metaboliten über die Niere ausgeschieden. Nur ca. 2 % werden unverändert renal eliminiert.

Toleranz

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Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.2.2 Bioverfügbarkeit

Monoclair 40 mg retard Kapseln/Monoclair 60 mg retard Kapseln

Eine im Jahre 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, randomisiert, multiple-dose, cross-over, wash-out 8 Tage) an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat Corangin^® 60 retard:

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Testpräparat Referenzpräparat

Monoclair Corangin^® 60 retard

60 mg retard Kapseln

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maximale Plasma-

konzentration

C_max [µg/l]: 533,0 ± 137,5 576,3 ± 107,9

Zeitpunkt der

maximalen Plasma-

konzentration

t_max [h]: 4,5 ± 1,77 5,34 ± 1,86

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC_(0-24) [µg/lh]: 6209,4 ± 1598,9 7434,6 ± 1553,0

PTF[%] 189,8 ± 47,2 165,9 ± 21,8

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Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

90 %-Konfidenzintervalle:

AUC_(0-24) 80-89,4 %

C_max 85,8 %-99,3 %

PTF 103,2-120,2 %

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm (siehe Abbildung (spcde-32191.00.00.pdf)):

Abbildung: Mittlere Plasmakonzentrationen von Isosorbidmononitrat nach Einmalgabe von täglich 1 Hartkapsel, retardiert, Monoclair^® 60 mg retard Kapseln bzw. Referenzpräparat über 6 Tage, Messung am 6. Tag (n = 24)

Studienergebnis:

Auf Bioäquivalenz zwischen Test- und Referenzpräparat kann geschlossen werden.

Aufgrund der vergleichbaren qualitativen und quantitativen Zusammensetzung sind die pharmakokinetischen Daten von Monoclair^® 60 mg retard Kapseln auf Monoclair^® 40 mg retard Kapseln übertragbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten ergaben keine Hinweise auf toxische Effekte. Nach oraler Gabe von 191 mg/kg Isosorbidmononitrat wurde beim Hund ein Anstieg des Methämoglobinspiegels um 2,6 % über den Ausgangswert gemessen. Die Nitrit-Serumkonzentration lag nach 191 mg/kg Isosorbidmononitrat per os an der Nachweisgrenze (weniger als 0,02 mg/l); alkalische Phosphatase und GPT änderten sich nicht.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Langzeituntersuchungen an der Ratte ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbidmononitrat.

Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

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