FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84404.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Aurobindo 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 88,62 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Beigefarbene, abgerundete quadratische Filmtabletten mit der Prägung ‘X’ auf der einen Seite und ‘54’ auf der anderen Seite.

Die Filmtabletten haben einen Durchmesser von 8,1 mm.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast ist angezeigt als Zusatztherapie zur Asthmabehandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit leichtem bis mittelgradigem persistierendem Asthma, das mit inhalativen Kortikosteroiden nur unzureichend kontrolliert werden kannund bei denen „bei Bedarf“ angewendete, kurz wirkende β‑Sympathomimetika eine nicht ausreichende klinische Asthmakontrolle bewirken. Bei den asthmatischen Patienten, bei denen Montelukast bei Asthma angezeigt ist, kann Montelukast auch die Symptome einer saisonalen allergischen Rhinitis lindern.

Außerdem ist Montelukast zur Prophylaxe von Asthma angezeigt, bei dem die vorherrschende Komponente eine belastungsinduzierte Bronchokonstriktion ist.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit Asthma und gleichzeitigerallergischer Rhinitis beträgt eine 10-mg-Filmtablette täglich, die abends einzunehmen ist.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) geschluckt werden.

Allgemeine Empfehlungen

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Parameter der Asthmakontrolle setzt innerhalb eines Tages ein. Montelukast kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Einnahme von Montelukast auch dann fortzusetzen, wenn das Asthma unter Kontrolle ist, sowie auch in Phasen einer Verschlechterung des Asthmas. Montelukast sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln mit dem gleichen Wirkstoff (Montelukast) angewendet werden.

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Daten vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Behandlung mit Montelukast in Verbindung mit anderen Behandlungsformen des Asthmas

Montelukast kann zu einem bereits bestehenden Therapieregime des Patienten hinzugegeben werden.

Inhalative Kortikosteroide

Montelukast kann als Zusatzbehandlung bei Patienten angewendet werden, bei denen mit inhalativen Kortikosteroiden und „bei Bedarf“ angewendeten, kurz wirkenden β‑Sympathomimetika nur eine unzureichende klinische Kontrolle erreicht wird. Inhalative Kortikosteroide sollten nicht abrupt durch Montelukast ersetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere verfügbare Wirkstärken/Darreichungsformen:

Für Kinder im Alter von 2‑5 Jahren sind 4 mg Kautabletten erhältlich.

Für Kinder im Alter von 6‑14 Jahren sind 5 mg Kautabletten erhältlich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen und ihre übliche, dafür vorgesehene Notfallmedikation stets griffbereit mit sich zu führen. Bei Auftreten eines akuten Asthmaanfalls sollte ein kurz wirkendes, inhalatives Beta‑Sympathomimetikum angewendet werden.

Falls die Patienten mehr Inhalationen des kurz wirkenden, inhalativen Beta‑Sympathomimetikums anwenden müssen als üblich, sollten sie sich so bald wie möglich von ihrem Arzt beraten lassen.

Inhalative oder orale Kortikosteroide sollten nicht abrupt durch Montelukast ersetzt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können. In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika einschließlich Montelukast eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie beim Churg-Strauss-Syndrom, auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt wird. Diese Fälle waren in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Zusammenhang stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulitischen Hautausschlags, einer Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder von Neuropathien achten. Patienten, bei denen sich diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und ihre Therapieregime überprüft werden.

Die Behandlung mit Montelukast ändert nichts daran, dass Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma die Einnahme von Acetylsalicylsäure und anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika vermeiden müssen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit anderen, routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewendet werden. In Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40% vermindert. Da Montelukast durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist insbesondere bei Kindern Vorsicht geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin verabreicht wird.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein starker CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) haben jedoch gezeigt, dass Montelukast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher ist nicht zu erwarten, dass Montelukast den Metabolismus von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid), merklich verändert.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten im Hinblick auf Trächtigkeit oder embryonale/fetale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften weisen nicht auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (z.B. Gliedmaßendefekte) hin, über die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurde.

Montelukast darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Anwendung in der Stillzeit

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Montelukast in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Montelukast darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Fertilität

Siehe Abschnitt 5.3.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beeinträchtigt. Allerdings wurde sehr selten von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

• 10 mg Filmtabletten bei ca. 4.000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit Asthma.

• 10 mg Filmtabletten bei ca. 400 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit Asthma und saisonaler allergischer Rhinitis.

• 5 mg Kautabletten bei ca. 1.750 Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren mit Asthma.

Über folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien bei mit Montelukast behandelten Asthmapatienten häufig und die Inzidenz war größer als unter Placebo berichtet:

Systemorganklasse	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (zwei 12‑wöchige Studien; n=795)	Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren (eine 8‑wöchige Studie; n=201) (zwei 56‑wöchige Studien; n=615)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen

Bei längerer Behandlung einer begrenzten Anzahl von Patienten hat sich in klinischen Studien von bis zu 2 Jahren bei Erwachsenen und bis zu 12 Monaten bei Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren das Sicherheitsprofil nicht geändert.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Nebenwirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Systemorganklasse und spezifischer Bezeichnung der Nebenwirkung aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben wurden auf Basis der relevanten klinischen Studien geschätzt.

Systemorganklasse	Bezeichnung der Nebenwirkung	Häufigkeitskategorie*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege†	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Erhöhte Blutungsneigung	Selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie	Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen	Abnorme Träume einschließlich Albträume, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Reizbarkeit, Angstgefühl, Ruhelosigkeit, Agitiertheit einschließlich aggressiven oder feindseligen Verhaltens, Depression	Gelegentlich
	Tremor	Selten
	Halluzinationen, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten (Suizidalität)	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypästhesie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Gelegentlich
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö‡, Übelkeit‡, Erbrechen‡	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhte Serumtransaminasenwerte (ALT, AST)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer und gemischter Leberschäden)	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag‡	Häufig
	Blutergüsse, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe	Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber‡	Häufig
	Asthenie/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich
*Häufigkeitsangabe: Für jeden Nebenwirkungs-Begriff definiert durch die in der Datenbank zu klinischen Studien berichtete Inzidenz: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000). † Diese Nebenwirkung, über die sehr häufig bei Patienten berichtet wurde, die Montelukast erhielten, wurde in klinischen Studien auch sehr häufig bei Patienten angegeben, die Placebo erhielten. ‡ Diese Nebenwirkung, über die häufig bei Patienten berichtet wurde, die Montelukast erhielten, wurde in klinischen Studien auch häufig bei Patienten angegeben, die Placebo erhielten.

FO 4.9 Überdosierung

Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen nicht vor. In klinischen Studien zu chronischem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten in Dosen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen und in Kurzzeitstudien in Dosen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang verabreicht, ohne dass klinisch relevante Nebenwirkungen auftraten.

Nach der Markteinführung und in klinischen Studien wurde über akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen Befunde und Laborparameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Montelukast überein und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast durch Peritoneal- oder Hämodialyse dialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonisten

ATC-Code: R03D C03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) handelt es sich um wirksame, von verschiedenen Zellen einschließlich Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, stark entzündungsfördernde Eikosanoide.

Diese wichtigen proasthmatischen Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien (CysLT)-Rezeptoren. Der CysLT-Typ-1 (CysLT1)-Rezeptor findet sich in den Atemwegen des Menschen (auf glatten Muskelzellen und Makrophagen) und auf anderen proinflammatorischen Zellen (einschließlich eosinophiler Granulozyten und bestimmter Knochenmarkstammzellen). CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Zusammenhang gebracht. Bei Asthma gehören zu den leukotrienvermittelten Wirkungen Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten. Bei der allergischen Rhinitis werden CysLTs nach Allergenexposition sowohl während der Früh- als auch der Spätphasereaktion von der Nasenschleimhaut freigesetzt und stehen in Zusammenhang mit Symptomen der allergischen Rhinitis. Es wurde gezeigt, dass eine intranasale Provokation mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand erhöht und die Symptome der nasalen Obstruktion verstärkt.

Montelukast ist eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT1-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien hemmte Montelukast bereits in Dosen von nur 5 mg die durch inhalatives LTD4 hervorgerufene Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe wurde eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden beobachtet. Die durch ein β‑Sympathomimetikum hervorgerufene bronchodilatatorische Wirkung und die von Montelukast waren additiv. Die Behandlung mit Montelukast hemmte die Bronchokonstriktion nach Allergenprovokation sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase. Montelukast führte bei Erwachsenen und Kindern im Vergleich zu Placebo zu einer Abnahme der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie wurde unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Abnahme der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut bei gleichzeitiger Verbesserung der klinischen Asthmakontrolle nachgewiesen.

In Studien an Erwachsenen führten einmal täglich 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des morgendlichen FEV1 (10,4% vs. 2,7% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und der exspiratorischen Peak-Flow-Rate am Vormittag (PEFR) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) sowie zu einer signifikanten Senkung der Gesamtanwendung von β‑Sympathomimetika (-26,1% vs. -4,6% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert). Die von den Patienten berichtete Verbesserung der Scores der Asthmasymptome bei Tag und Nacht war unter Montelukast signifikant größer als unter Placebo.

Studien an Erwachsenen bewiesen die Fähigkeit von Montelukast, die klinische Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden zu verstärken (% Veränderung des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert für inhalatives Beclometason plus Montelukast vs. Beclometason: 5,43% vs. 1,04%; Anwendung von Beta‑Sympathomimetika: -8,70% vs. +2,64%). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 μg zweimal täglich mit einem Inhalationsgerät) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war die durchschnittliche therapeutische Wirkung von Beclometason über die gesamte 12‑wöchige Studiendauer größer (% Veränderung des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason: 7,49% vs. 13,3%; Anwendung von Beta‑Sympathomimetika: -28,28% vs. -43,89%). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ein ähnliches klinisches Ansprechen wie die mit Beclometason behandelten Patienten (z.B. erzielten 50% der mit Beclometason behandelten Patienten eine Verbesserung des FEV1 von ca. 11% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, während von den mit Montelukast behandelten Patienten etwa 42% das gleiche Ansprechen erreichten).

Zur Beurteilung der Wirkung von Montelukast bei der symptomatischen Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis wurde eine klinische Studie an Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit Asthma und gleichzeitiger saisonaler Rhinitis durchgeführt. In dieser Studie bewirkten einmal täglich verabreichte Montelukast 10-mg-Tabletten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des Daily Rhinitis Symptoms Score. Der Daily Rhinitis Symptoms Score ist der Durchschnitt des Symptomscores von nasalen Symptomen am Tag (Mittelwert aus Nasenverstopfung, Rhinorrhö, Niesen und Nasenjucken) und des Symptomscores in der Nacht (Mittelwert aus Nasenverstopfung beim Aufwachen, Einschlafschwierigkeiten und mehrmaligem Aufwachen in der Nacht). Die Gesamtbeurteilung der allergischen Rhinitis durch die Patienten und Ärzte war im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert. Die Beurteilung der Wirksamkeit bei Asthma war in dieser Studie kein Primärziel.

In einer 8‑wöchigen klinischen Studie an Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren führte die einmal tägliche Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1 8,71% vs. 4,16% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert; PEFR am Vormittag 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und zu einer Reduzierung der Anwendung von Beta‑Sympathomimetika „bei Bedarf“ (-11,7% vs. +8,2% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert). In einer 12‑wöchigen Studie an Erwachsenen wurde eine signifikante Abnahme der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion nachgewiesen (maximaler Abfall des FEV1 22,33% unter Montelukast vs. 32,40% unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95% des FEV1-Ausgangswerts 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte 12‑wöchige Studiendauer bestehen. Eine Abnahme der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion wurde auch in einer Kurzzeitstudie an Kindern nachgewiesen (maximaler Abfall des FEV1 18,27% vs. 26,11%; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95% des FEV1-Ausgangswerts 17,76 min vs. 27,98 min). Die Wirkung wurde in beiden Studien jeweils am Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls nachgewiesen.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmapatienten, die gleichzeitig inhalative und/oder orale Kortikosteroide erhielten, führte die Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Asthmakontrolle (FEV1 +8,55% vs. -1,74% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Reduzierung der Gesamtanwendung von Beta‑Sympathomimetika -27,78% vs. +2,09% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Montelukast wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach Einnahme der 10-mg-Filmtablette wird der mittlere maximale Plasmaspiegel (C_max) bei Erwachsenen im Nüchternzustand 3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 64%. Die orale Bioverfügbarkeit und C_max werden von einer Standardmahlzeit nicht beeinflusst. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien nachgewiesen, in denen die 10-mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wurde.

Nach Einnahme der 5-mg-Kautablette wird C_max bei Erwachsenen im Nüchternzustand innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit liegt bei 73% und nimmt durch eine Standardmahlzeit auf 63% ab.

Verteilung

Montelukast wird zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8‑11 Liter. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast weisen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen des radioaktiv markierten Materials 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Biotransformation

Montelukast wird umfassend metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosen sind Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast im Steady State bei Erwachsenen und Kindern nicht nachweisbar.

In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen weisen auf eine Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoformen 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Auf Basis weiterer In-vitro-Befunde an humanen Lebermikrosomen werden die Cytochrom-P450-Isoformen 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6 von therapeutischen Plasmakonzentrationen von Montelukast nicht gehemmt. Der Beitrag der Metaboliten zu der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination

Die Plasmaclearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86% der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und <0,2% im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse zusammen mit den Schätzungen der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast deuten darauf hin, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten über die Galle ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Montelukast vor.

Unter hohen Dosen von Montelukast (20- und 60-Faches der für Erwachsene empfohlenen Dosis) wurde eine Abnahme der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Dieser Effekt wurde bei der empfohlenen Dosis von 10 mg nicht festgestellt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien zur Toxizität wurden geringfügige und vorübergehende biochemische Veränderungen von ALT, Glucose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Anzeichen der Toxizität bei Tieren waren vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts. Diese traten bei Dosen auf, die über dem 17-Fachen der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung lagen. Bei Affen traten die Nebenwirkungen bei Dosen ab 150 mg/kg/Tag (>232-Faches der systemischen Exposition bei klinischer Dosis) auf.

Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fertilität noch die reproduktive Leistung bei einer systemischen Exposition, die die humantherapeutische Exposition um mehr als das 24‑Fache übertraf.

Bei Jungtieren wurde in einer Studie zum Einfluss auf die Fertilität von weiblichen Ratten bei Dosen von 200 mg/kg/Tag (>69‑Faches der humantherapeutischen Exposition) eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. In Studien an Kaninchen wurde bei einer Exposition, die mehr als das 24‑Fache der humantherapeutischen Exposition betrug, häufiger eine unvollständige Ossifikation beobachtet als bei den Kontrolltieren. Bei Ratten wurden keine Anomalien beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch von Tieren ausgeschieden wird.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosis von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m² und 30.000 mg/m² KOF bei Mäusen bzw. Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem 25.000-Fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (basierend auf einem Körpergewicht eines erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen in Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (mehr als das 200‑Fache basierend auf der systemischen Exposition) als nicht phototoxisch für

UVA-, UVB- oder sichtbare Licht-Spektren.

Montelukast wirkte weder in In-vitro- und In-vivo-Tests mutagen noch induzierte es bei Nagetieren Tumoren.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose (E463)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)

Tablettenüberzug:

Hyprolose (E463)

Hypromellose 6cP (E464)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Carnaubawachs (E903)

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid/Aluminiumfolie/PVC-Aluminiumfolie-Blisterpackungen:

Packungsgrößen: 20, 50 und 100 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Aurobindo Pharma GmbH

Carl-von-Linde-Straße 38

85716 Unterschleißheim

F5 8. Zulassungsnummer

84404.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig