FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84750.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Montelukast Aurobindo 4 mg Kautabletten

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Kautablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 4 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Kautablette enthält 1,2 mg Aspartam (E 951).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Kautablette

Rosafarbene, gesprenkelte, ovale, bikonvexe, unbeschichtete Tabletten mit der Prägung „X“ auf der einen Seite und „52“ auf der anderen Seite. Die Größe beträgt 11,0 mm x 8,0 mm.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Aurobindo 4 mg Kautabletten sind angezeigt als Zusatztherapie zur Asthmabehandlung bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem bis mittelgradigem persistierendem Asthma, das mit inhalativen Kortikosteroiden nur unzureichend kontrolliert werden kann und bei denen „bei Bedarf“ angewendete, kurz wirkende β-Sympathomimetika eine nicht ausreichende klinische Asthmakontrolle bewirken.

Montelukast Aurobindo 4 mg Kautabletten können auch eine Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem persistierendem Asthma sein, die in letzter Zeit keine schweren, mit oralen Kortikosteroiden zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und bei denen sich zeigte, dass sie nicht imstande sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Außerdem sind Montelukast Aurobindo 4 mg Kautabletten bei Kindern ab 2 Jahren zur Prophylaxe von Asthmaanfällen angezeigt, bei denen die vorherrschende Komponente eine belastungsinduzierte Bronchokonstriktion ist.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist dem Kind nur unter Aufsicht eines Erwachsenen zu verabreichen. Die Dosierung für Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren beträgt eine 4 mg. Kautablette täglich am Abend. Montelukast Aurobindo sollte 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Kinder unter 2 Jahren werden Montelukast Aurobindo 4 mg Kautabletten nicht empfohlen.

Allgemeine Empfehlungen

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Parameter der Asthmakontrolle setzt innerhalb eines Tages ein. Die Patienten sind anzuweisen, die Einnahme von Montelukast Aurobindo auch dann fortzusetzen, wenn das Asthma unter Kontrolle ist, sowie in Phasen einer Verschlechterung des Asthmas.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Daten vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Aurobindo als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei leichtem persistierendem Asthma:

Montelukast wird bei Patienten mit mittelgradigem persistierendem Asthma nicht als Monotherapie empfohlen. Die Anwendung von Montelukast als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Kindern mit leichtem persistierendem Asthma sollte nur für Patienten in Betracht gezogen werden, die in letzter Zeit keine schweren, mit oralen Kortikosteroiden zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und bei denen sich gezeigt hat, dass sie nicht imstande sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Leichtes persistierendes Asthma ist definiert als Asthma mit Symptomen, die häufiger als einmal pro Woche, aber seltener als einmal pro Tag auftreten, mit mehr als zweimal pro Monat, aber seltener als einmal pro Woche auftretenden Symptomen in der Nacht und normaler Lungenfunktion zwischen den Episoden. Lassen sich die Asthmabeschwerden bis zur nächsten Kontrolluntersuchung (normalerweise innerhalb eines Monats) nicht zufriedenstellend beherrschen, sollte die Notwendigkeit einer zusätzlichen oder anderen entzündungshemmenden Therapie auf Basis des für die Asthmatherapie empfohlenen Stufenschemas geprüft werden. Die Patienten sollten hinsichtlich ihrer Asthmakontrolle in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.

Montelukast Aurobindo als Asthma-Prophylaxe bei 2- bis 5-jährigen Patienten mit belastungsinduzierter Bronchokonstriktion als überwiegender Komponente:

Bei 2- bis 5-jährigen Patienten kann eine belastungsinduzierte Bronchokonstriktion die vorherrschende Manifestation des persistierenden Asthmas sein, die eine Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden erfordert. Die Patienten sollten nach 2- bis 4-wöchiger Behandlung mit Montelukast beurteilt werden. Bei nicht zufriedenstellendem Ansprechen auf die Behandlung ist eine zusätzliche oder alternative Therapie zu erwägen.

Behandlung mit Montelukast Aurobindo in Verbindung mit anderen Asthmatherapien:

Wenn die Behandlung mit Montelukast Aurobindo als Zusatzbehandlung zu inhalativen Kortikosteroiden angewendet wird, dürfen die inhalativen Kortikosteroide nicht abrupt durch Montelukast Aurobindo ersetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren sind 10 mg Filmtabletten erhältlich.

Für Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren sind 5 mg Kautabletten erhältlich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen und ihre gewohnte dafür vorgesehene Notfallmedikation stets griffbereit mit sich zu führen. Bei Auftreten eines akuten Asthmaanfalls sollte einkurz wirkender inhalativer β-Agonist angewendet werden. Falls die Patienten mehr Inhalationen des kurz wirkenden, inhalativen β-Agonisten benötigen als üblich, sollten sie sich so bald wie möglich von ihrem Arzt beraten lassen.

Inhalative oder orale Kortikosteroide dürfen nicht abrupt durch Montelukast ersetzt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika einschließlich Montelukast eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syndrom, auftreten, einem Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt wird. Diese Fälle waren in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Zusammenhang stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulitischen Hautausschlags, einer Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder von Neuropathien achten. Patienten, bei denen sich diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und ihre Therapieregime überprüft werden.

Montelukast Aurobindo enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit anderen, routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewendet werden. In Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40% vermindert. Da Montelukast durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist insbesondere bei Kindern Vorsicht geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin verabreicht wird.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein starker CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) haben jedoch gezeigt, dass Montelukast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher ist nicht zu erwarten, dass Montelukast den Metabolismus von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid), merklich verändert.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Siehe Abschnitt 5.3.

Anwendung in der Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten im Hinblick auf Trächtigkeit oder embryonale/fetale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Schwangerschaftsdatenbanken weisen nicht auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (z.B. Gliedmaßendefekte) hin, über die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurde.

Montelukast Aurobindo darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Anwendung in der Stillzeit

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Montelukast in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Montelukast Aurobindo darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Fahrtüchtigkeit des Patienten oder seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Allerdings wurde sehr selten von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

- 10 mg Filmtabletten bei ca. 4.000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren

- 5 mg Kautabletten bei ca. 1.750 Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren, und

- 4 mg Kautabletten bei 851 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren.

In einer klinischen Studie an Patienten mit intermittierendem Asthma wurde Montelukast wie folgt untersucht:

- 4 mg Granulat und 4-mg-Kautabletten bei 1.038 Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren.

Über folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien bei mit Montelukast behandelten Asthmapatienten häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und mit höherer Inzidenz als unter Placebo berichtet:

Systemorganklasse	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (zwei 12‑wöchige Studien; n=795)	Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren (eine 8‑wöchige Studie; n=201) (zwei 56‑wöchige Studien; n=615)	Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren (eine 12‑wöchige Studie; n=461) (eine 48‑wöchige Studie; n=278)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen		Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Durst

Bei längerer Behandlung einer begrenzten Anzahl von Patienten hat sich in klinischen Studien von bis zu 2 Jahren bei Erwachsenen und bis zu 12 Monaten bei Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren das Sicherheitsprofil nicht verändert.

Insgesamt wurden 502 Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren mit Montelukast mindestens 3 Monate, 338 Kinder mindestens 6 Monate und 534 Kinder mindestens 12 Monate lang behandelt. Das Sicherheitsprofil veränderte sich auch bei diesen Patienten nicht mit der längeren Dauer der Behandlung.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Nebenwirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Systemorganklasse und spezifischer Bezeichnung aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben wurden auf Basis der relevanten klinischen Studien ermittelt.

Systemorganklasse	Bezeichnung der Nebenwirkung	Häufigkeits-kategorie*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege†	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Erhöhte Blutungsneigung	Selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie	Gelegentlich
	Eosinophile Infiltration der Leber	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Abnorme Träume einschließlich Albträume, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Reizbarkeit, Angstgefühl, Ruhelosigkeit, Agitiertheit einschließlich aggressiven oder feindseligen Verhaltens, Depression	Gelegentlich
	Tremor	Selten
	Halluzinationen, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten (Suizidalität)	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypästhesie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Gelegentlich
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö‡, Übelkeit‡, Erbrechen‡	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhte Serumtransaminasenwerte (ALT, AST)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer und gemischter Leberschäden)	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag‡	Häufig
	Blutergüsse, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber‡	Häufig
	Asthenie/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich
* Häufigkeitsangabe: Für jeden Nebenwirkungs-Begriff definiert durch die in der Datenbank zu klinischen Studien berichtete Inzidenz: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000).† Diese Nebenwirkung, über die sehr häufig bei Patienten berichtet wurde, die Montelukast erhielten, wurde in klinischen Studien auch sehr häufig bei Patienten angegeben, die Placebo erhielten. ‡ Diese Nebenwirkung, über die häufig bei Patienten berichtet wurde, die Montelukast erhielten, wurde in klinischen Studien auch häufig bei Patienten angegeben, die Placebo erhielten.

FO 4.9 Überdosierung

Spezifische Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen nicht vor. In klinischen Studien zu chronischem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten in Dosen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen und in Kurzzeitstudien in Dosen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang verabreicht, ohne dass klinisch relevante Nebenwirkungen auftraten.

Nach der Markteinführung und in klinischen Studien wurde über akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit Dosen bis zu 1000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen Befunde und Laborparameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Montelukast überein und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast durch Peritoneal- oder Hämodialyse dialysierbar ist.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonisten

ATC-Code: R03DC03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE4) handelt es sich um wirksame, von verschiedenen Zellen einschließlich Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, stark entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen vorhandenen Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) und bewirken dort Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten.

Montelukast ist eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien hemmte Montelukast bereits in Dosen von nur 5 mg die durch inhalatives LTD₄hervorgerufene Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe wurde eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden beobachtet. Die durch einen β-Agonisten hervorgerufene bronchodilatatorische Wirkung und die von Montelukast waren additiv. Die Behandlung mit Montelukast hemmte die Bronchokonstriktion nach Allergenprovokation sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase. Montelukast führte bei Erwachsenen und Kindern im Vergleich zu Placebo zu einer Abnahme der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie wurde unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Abnahme der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) nachgewiesen. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 bis 14 Jahren führte Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer Abnahme der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut bei gleichzeitiger Verbesserung der klinischen Asthmakontrolle.

In Studien an Erwachsenen führten einmal täglich 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des morgendlichen FEV₁ (10,4% vs. 2,7% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und der exspiratorischen Peak-Flow-Rate am Vormittag (PEFR) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) sowie zu einer signifikanten Senkung des Gesamtbedarfs an β-Agonisten (-26,1% vs. -4,6% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert). Die von den Patienten berichtete Verbesserung der Scores der Asthmasymptome bei Tag und Nacht war unter Montelukast signifikant größer als unter Placebo.

Studien an Erwachsenen bewiesen die Fähigkeit von Montelukast, die klinische Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden zu verstärken (% Veränderung des FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert für inhalatives Beclometason plus Montelukast vs. Beclometason: 5,43% vs. 1,04%; Anwendung von β-Agonisten: -8,70% vs. 2,64%). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 μg zweimal täglich mit einem Inhalationsgerät) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war die durchschnittliche therapeutische Wirkung von Beclometason über die gesamte 12-wöchige Studiendauer größer (% Veränderung des FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason: 7,49%vs. 13,3%; Anwendung von β-Agonisten: -28,28% vs. -43,89%). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ein ähnliches klinisches Ansprechen wie die mit Beclometason behandelten Patienten (z.B. erzielten 50% der mit Beclometason behandelten Patienten eine Verbesserung des FEV₁ um ca. 11% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, während von den mit Montelukast behandelten Patienten etwa 42% das gleiche Ansprechen erreichten).

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie an Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 4 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung der Parameter der Asthmakontrolle unabhängig von einer Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln (sog. Controller) zur Dauertherapie (Kortikosteroide oder Natriumcromoglykat inhalativ/mittels Inhalationsgerät) erreicht werden. 60% der Patienten erhielten keinen Controller. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo die Asthmasymptomatik sowohl tagsüber (Husten, Giemen, erschwerte Atmung und Einschränkung der Aktivität) als auch während der Nacht. Außerdem reduzierte Montelukast im Vergleich zu Placebo den Verbrauch an β-Agonisten „bei Bedarf“ und die Notfalltherapie mit Kortikosteroiden bei einer Asthmaverschlechterung. Die mit Montelukast behandelten Patienten hatten mehr Tage ohne Asthmabeschwerden als die Patienten, die Placebo erhielten. Eine therapeutische Wirkung wurde bereits nach Einnahme der ersten Dosis erzielt.

In einer 12 monatigen placebokontrollierten Studie an Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen senkte die einmal tägliche Gabe von 4 mg Montelukast die jährliche Anzahl der asthmatischen Exazerbationsepisoden (EEs) im Vergleich zu Placebo signifikant (p ≤ 0,001) (1,60 EEs vs. 2,34 EEs). (Eine EE war definiert als 3 aufeinanderfolgende Tage mit Symptomen am Tag, die eine Anwendung von ß-Agonisten oder von Kortikosteroiden [oral oder inhalativ] oder eine Krankenhauseinweisung wegen Asthma erforderten). Die prozentuale Senkung der jährlichen EE-Rate betrug 31,9% (95% KI: 16,9; 44,1).

In einer placebokontrollierten Studie an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit intermittierendem, aber nicht persistierendem Asthma wurde eine Behandlung mit Montelukast über einen Zeitraum von 12 Monaten durchgeführt. Dabei wurden entweder einmal täglich 4 mg Montelukast verabreicht oder eine Reihe von 12-tägigen Behandlungszyklen angewendet, die jeweils zu Anfang einer Episode mit intermittierenden Symptomen begonnen wurden.

Zwischen den mit Montelukast Aurobindo 4 mg Kautabletten und den mit Placebo behandelten Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der zu einem Asthmaanfall führenden Asthmaepisoden festgestellt. Diese waren definiert als Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen, wie ungeplantes Aufsuchen einer Arztpraxis, einer Notaufnahme oder eines Krankenhauses oder eine Behandlung mit oralen, intravenösen oder intramuskulären Kortikosteroiden.

In einer 8-wöchigen klinischen Studie an Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren führte die einmal tägliche Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁ 8,71% vs. 4,16% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert; PEFR am Vormittag 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und zu einer Reduzierung des Bedarfs an β-Agonisten „bei Bedarf“ (-11,7% vs. +8,2% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

In einer 12-monatigen Studie an Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren mit leichtem persistierendem Asthma wurde die Wirksamkeit von Montelukast mit der von inhalativem Fluticason zur Asthmakontrolle verglichen. Hinsichtlich der Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation, des primären Endpunkts, war Montelukast dem Fluticason nicht unterlegen. Im Durchschnitt nahm der Prozentsatz der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation während der 12 monatigen Behandlungsdauer in der Montelukast-Gruppe von 61,6% auf 84,0% und in der Fluticason-Gruppe von 60,9% auf 86,7% zu. Der Unterschied zwischen den Gruppen war hinsichtlich der angepassten Mittelwerte des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8%; 95% KI: -4,7; -0,9), lag jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze für eine klinische Nicht-Unterlegenheit.

Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserten während der 12-monatigen Behandlung auch die asthmaspezifischen sekundären Endpunkte:

FEV₁ nahm in der Montelukast-Gruppe von 1,83 l auf 2,09 l und in der Fluticason-Gruppe von 1,85 l auf 2,14 l zu. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die angepassten Mittelwerte der FEV₁-Zunahme betrug -0,02 l (95% KI: -0,06; 0,02). Der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert in % des FEV₁-Sollwerts betrug 0,6% in der Montelukast-Gruppe und 2,7% in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die angepassten Mittelwerte der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in % des FEV₁-Sollwerts war signifikant: -2,2% (95% KI: -3,6; -0,7).

Der Prozentsatz der Tage mit Anwendung von ß-Agonisten sank von 38,0% auf 15,4% in der Montelukast-Gruppe und von 38,5% auf 12,8% in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der angepassten Mittelwerte des Prozentsatzes der Tage mit Anwendung von ß-Agonisten war signifikant: 2,7% (95% KI: 0,9; 4,5).

Der Prozentsatz der Patienten mit Asthmaanfällen (definiert als Phase sich verschlechternden Asthmas, die eine orale Steroidtherapie, einen ungeplanten Arztbesuch, einen Besuch in der Notfallaufnahme oder eine Krankenhauseinweisung erforderte) betrug 32,2% in der Montelukast-Gruppe und 25,6% in der Fluticason-Gruppe; die Odds Ratio von 1,38 (95% KI: 1,04; 1,84) war signifikant.

Der Prozentsatz der Patienten mit systemischer (vorwiegend oraler) Anwendung von Kortikosteroiden während der Studiendauer betrug 17,8% in der Montelukast-Gruppe und 10,5% in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der angepassten Mittelwerte war signifikant: 7,3% (95% KI: 2,9; 11,7).

In einer 12-wöchigen Studie an Erwachsenen wurde eine signifikante Abnahme der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion nachgewiesen (maximaler Abfall des FEV₁ 22,33% unter Montelukast vs. 32,40% unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95% des FEV₁-Ausgangswerts 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte 12-wöchige Studiendauer bestehen. Eine Abnahme der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion wurde auch in einer Kurzzeitstudie an Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren nachgewiesen (maximaler Abfall des FEV₁ 18,27% vs. 26,11%; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95% des FEV₁-Ausgangswerts 17,76 min vs. 27,98 min). Die Wirkung wurde in beiden Studien jeweils am Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls nachgewiesen.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmapatienten, die gleichzeitig inhalative und/oder orale Kortikosteroide erhielten, führte die Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Asthmakontrolle (FEV1 8,55% vs. -1,74% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Reduzierung der Gesamtanwendung von β-Agonisten -27,78% vs. 2,09% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Montelukast wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach Einnahme einer 10-mg-Filmtablette auf nüchternen Magen wird der mittlere maximale Plasmaspiegel (C_max) bei Erwachsenen 3 Stunden (t_max) nach der Einnahme erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 64%. Orale Bioverfügbarkeit und C_max werden von einer Standardmahlzeit nicht beeinflusst. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien nachgewiesen, in denen die 10-mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wurde.

Nach Einnahme einer 5-mg-Kautablette auf nüchternen Magen wird C_max bei Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit liegt bei 73% und nimmt durch eine Standardmahlzeit auf 63% ab.

Nach Gabe der 4-mg-Kautablette an nüchterne Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren wird C_max innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die mittlere C_max ist 66% höher und die mittlere C_min niedriger als bei Erwachsenen nach Einnahme einer 10-mg-Filmtablette.

Verteilung:

Montelukast wird zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8 bis 11 Liter. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast weisen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin.

Darüber hinaus waren die Konzentrationen des radioaktiv markierten Materials 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Biotransformation:

Montelukast wird umfassend metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosen sind Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast im Steady State bei Erwachsenen und Kindern nicht nachweisbar.

In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen weisen auf eine Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoformen 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Auf Basis weiterer In-vitro-Befunde an humanen Lebermikrosomen werden die Cytochrom-P450-Isoformen 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6 von therapeutischen Plasmakonzentrationen von Montelukast nicht gehemmt. Der Beitrag der Metaboliten zu der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination:

Die Plasmaclearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86% der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und <0,2% im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse zusammen mit den Schätzungen der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast deuten darauf hin, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Spezielle Patientengruppen:

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten über die Galle ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich ist. Von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Montelukast vor.

Unter hohen Dosen von Montelukast (20- und 60-Faches der für Erwachsene empfohlenen Dosis) wurde eine Abnahme der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Dieser Effekt wurde bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 10 mg nicht festgestellt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien zur Toxizität wurden geringfügige und vorübergehende biochemische Veränderungen von ALT, Glucose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Anzeichen von Toxizität bei Tieren waren vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts. Diese traten bei Dosen auf, die über dem 17-fachen der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung lagen. Bei Affen traten die Nebenwirkungen bei Dosen ab 150 mg/kg/Tag (>232-faches der systemischen Exposition bei klinischer Dosis) auf.

Bei einer systemischen Exposition, die die humantherapeutische Exposition um mehr als das 24-fache übertraf, beeinträchtigte Montelukast in tierexperimentellen Studien weder die Fertilität noch die reproduktive Leistung. Bei Jungtieren wurde in einer Studie zum Einfluss auf die Fertilität von weiblichen Ratten bei Dosen von 200 mg/kg/Tag (>69-faches der humantherapeutischen Exposition) eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt.

In Studien an Kaninchen wurde bei einer Exposition, die mehr als das 24-fache der humantherapeutischen Exposition betrug, häufiger eine unvollständige Ossifikation beobachtet als bei den Kontrolltieren. Bei Ratten wurden keine Anomalien beobachtet. Es wurde nachgewiesen, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch von Tieren ausgeschieden wird.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in Dosen von bis zu 5000 mg/kg KG (15.000 mg/m² und 30.000 mg/m² KOF bei Mäusen bzw. Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem 25.000-fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (basierend auf einem Körpergewicht eines erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen in Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (mehr als das 200-fache basierend auf der systemischen Exposition) als nicht phototoxisch unter Einwirkung von UVA-, UVB- oder sichtbarem Licht-Spektrum.

Montelukast wirkte weder in In-vitro- und In-vivo-Tests mutagen noch induzierte es bei Nagetieren Tumoren.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose 2% (6 bis 10 mPas)

Croscarmellose-Natrium

Eisen(III)-oxid (E172)

Aspartam (E951)

Kirsch-Aroma, künstlich

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Montelukast Aurobindo Kautabletten sind erhältlich in PVC/Polyamid/Aluminiumfolie/PVC-Blisterpackungen mit 20 und 50 Kautabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Aurobindo Pharma GmbH

Carl-von-Linde-Straße 38

85716 Unterschleißheim

Deutschland

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

84750.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig