Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

montelukast-biomo^®4mgKautabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

JedeKautabletteenthältMontelukast-Natrium,entsprechend4mg Montelukast.

Dievollständige AuflistungdersonstigenBestandteilesiehe Abschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Kautablette

montelukast-biomo4mgKautablettensindetwa11,9x7,2mmgroße,rosafarbene,ovale, bikonvexe Tabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

montelukast-biomo 4 mgistindiziertalsZusatzbehandlungbeiPatienten zwischen 2 und 5 Jahren, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit einem inhalativenKortikoidnichtausreichendbehandelt unddas durchdiebedarfsweiseAnwendungvonkurzwirksamenß-Sympathomimetika nichtausreichend unterKontrollegebrachtwerdenkann.

montelukast-biomo 4 mg kannaucheineBehandlungsalternativezuniedrigdosierteninhalativen KortikosteroidenbeiPatientenzwischen2und5Jahrenmitleichtem persistierendenAsthmasein,dieinletzterZeitkeineschwerwiegenden,mit oralenKortikosteroidenzubehandelnden Asthmaanfällehattenundzeigten, dasssienichtimstandesind,inhalativeKortikosteroide anzuwenden(siehe Abschnitt4.2).

Außerdemkannmontelukast-biomo 4 mgbeiKindernab2JahrenzurVorbeugungvon Belastungsasthmaeingesetztwerden,dessenüberwiegende Komponente die durchkörperlicheBelastungausgelösteBronchokonstriktiondarstellt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

DiesesArzneimittelistdemKindnurunterAufsichteinesErwachsenen zu verabreichen.

DieDosierungfürKindervon2-5Jahrenbeträgteine4mg-Kautablette täglich amAbend.montelukast-biomo 4 mgsollte1Stundevoroder2Stundennachder Nahrungsaufnahmeeingenommen werden.InnerhalbdieserAltersgruppeist keineDosisanpassung erforderlich.montelukast-biomo 4 mgwirdbeiSäuglingenunter2Jahren nichtempfohlen.

AllgemeineHinweise

DieWirkungvonmontelukast-biomo 4 mgaufdieAsthmasymptomatiksetztbereitsnacheinem Tagein.DiePatientensindanzuweisen,dieTherapiemitmontelukast-biomo 4 mgsowohlbei BeschwerdefreiheitalsauchwährendeinerVerschlechterung der Asthmasymptomatikfortzusetzen.

BeiPatientenmitNiereninsuffizienzoderleichterbismäßigerLeberinsuffizienz müssenkeineDosisanpassungenvorgenommenwerden.FürPatientenmit schwererLeberinsuffizienzliegenkeineErfahrungenvor.DieDosierungistfür männlicheundweiblichePatientengleich.

montelukast-biomo 4 mgals Behandlungsalternativezuniedrigdosierteninhalativen Kortikoiden beileichtempersistierenden Asthma:

MontelukastwirdnichtalsMonotherapiebeiPatientenmitmittelgradigem persistierendenAsthmaempfohlen.DieAnwendungvonMontelukastals BehandlungsalternativezuniedrigdosierteninhalativenKortikosteroidenbei Kindernzwischen2und5JahrenmitleichtempersistierendenAsthmasollte nurfürPatienteninBetrachtgezogenwerden,dieinletzterZeitkeine schwerwiegenden,mitoralenKortikosteroidenzubehandelnden Asthmaanfälle hattenundzeigten,dasssienichtimstandesind,inhalativeKortikosteroide anzuwenden(sieheAbschnitt4.1).BeileichtempersistierendenAsthmatreten Asthmasymptome öfteralseinmalproWoche,aberwenigeralseinmalproTag auf,mehralszweimalproMonat,aberwenigeralseinmalproWochekommtes zuBeschwerdeninderNacht,wobeidieLungenfunktionzwischenden Episodennormalist.LassensichdieAsthmabeschwerdenbiszurnächsten Kontrolluntersuchung(normalerweiseinnerhalbeinesMonats)nichtzufrieden stellendbeherrschen,solltedieNotwendigkeiteinerzusätzlichenoderanderen entzündungshemmendenTherapieaufBasisdesfürdieAsthmatherapie empfohlenenStufenschemasgeprüftwerden.DieWirksamkeitder AsthmabehandlungsollteinregelmäßigenAbständenüberprüftwerden.

montelukast-biomo 4 mgalsAsthma-Prophylaxebei2bis5jährigenKindernmit belastungsinduzierterBronchokonstriktionalsüberwiegender Komponente:

Bei2bis5-jährigenPatientenkanneinebelastungsinduzierte BronchokonstriktiondievorherrschendeManifestationvonpersistierendem Asthmasein,dieeineBehandlungmitinhalativenKortikosteroidenerfordert. DerEffektvonMontelukastistnach2bis4 wöchigerBehandlungzubewerten. BeinichtzufriedenstellendemAnsprechenaufdieTherapieisteinezusätzliche oderalternativeTherapiezuerwägen.

montelukast-biomo 4 mgundandereBehandlungsformen beiAsthma

WenndieBehandlungmitmontelukast-biomo 4 mgalsZusatzbehandlungmitinhalativen Kortikosteroidenangewendetwird,sollvoneineminhalativenKortikosteroid nichtabruptersatzweiseaufmontelukast-biomo 4 mgumgestelltwerden(sieheAbschnitt4.4).

Die10mg-Filmtabletten sindfürErwachseneundJugendlicheab15Jahren vorgesehen.

_{Die5mg-KautablettensindfürKinderimAltervon6-14Jahrenvorgesehen.}

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinendersonstigen Bestandteile diesesArzneimittels.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

DiePatientensindanzuweisen,oralesMontelukastniemalszurBehandlung einesakutenAsthmaanfallseinzusetzen.DiePatientensollteneinegeeignete Notfallmedikationstetsmitsichführen.Bei AuftreteneinesAsthmaanfalls sollte einkurzwirksamerinhalativerß-Agonistangewendetwerden.FallsderPatient diesenhäufigeralsüblichanwendenmuss,sollteersobaldwiemöglicheinen Arztaufsuchen.VoneineminhalativenoderoralenKortikoidsollnichtabrupt ersatzweise aufMontelukastumgestelltwerden.

EsliegenkeineDatenvor,diebelegen, dassunterderzusätzlichenTherapie mitMontelukastoraleKortikosteroide reduziertwerdenkönnen.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss­Syndroms in Verbindung stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kannzusammenmitroutinemäßigzurProphylaxeund DauerbehandlungvonAsthmaeingesetzten Therapienangewandt werden.In Arzneimittel-Interaktionsstudienhattedieempfohlenetherapeutische Dosisvon Montelukast keinenklinischrelevantenEinflussaufdiePharmakokinetik folgenderSubstanzen:Theophyllin,Prednison,Prednisolon,orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron35/1),Terfenadin,Digoxinund Warfarin.

DiefürMontelukast errechneteFlächeunterhalbderPlasmakonzentrations­Zeit-Kurve (AUC)warbeigleichzeitiger Verabreichung vonPhenobarbital um ca.40 %vermindert.DaMontelukastdurchCytochromP450(CYP3A4) metabolisiertwird, ist -besondersbeiKindern-Vorsichtangebracht,wenn Montelukast gleichzeitigmitArzneimittelnverabreicht wird,welchedieAktivität vonCYP3A4induzieren.DazugehörenSubstanzenwiePhenytoin, PhenobarbitalundRifampicin.

lnvitro-Studienhabengezeigt,dassMontelukasteinpotenterCYP2C8-Inhibitor ist.DateneinerklinischenInteraktionsstudie mitMontelukastundRosiglitazon (einrepräsentatives Testsubstratfürvorwiegend überCYP2C8metabolisierte Arzneimittel)zeigten,dassMontelukastCYP2C8invivonichthemmt.Daher wirdnichterwartet,dassMontelukastdeutlichdenMetabolismusvon Arzneimittelnhemmt,dieüberdiesesEnzymmetabolisiertwerden(z. B. Paclitaxel,Rosiglitazon,Repaglinid).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung währendderSchwangerschaft

TierexperimentelleStudienlassennichtaufdirekteoderindirekteschädliche AuswirkungenaufSchwangerschaftoderembryonale/fetaleEntwicklung schließen.

Begrenzte DatenausdenverfügbarenDatenbankenüberSchwangerschaften legenkeineKausalbeziehungzwischenderEinnahmevonMontelukastund Missbildungen(z.B.Gliedmaßendefekte),dieimRahmenderweltweiten ErfahrungennachMarkteinführungseltenberichtetwurden,nahe.

montelukast-biomo 4 mgdarfnichtwährendderSchwangerschaftverwendetwerden,essei denn,diesisteindeutigerforderlich.

Anwendung währendderStillzeit

StudienanRattenzeigten,dassMontelukast indieMilchausgeschiedenwird (sieheAbschnitt5.3).Esistnichtbekannt,obMontelukastindiemenschliche Muttermilch übergeht.

montelukast-biomo 4 mgdarfwährendderStillzeitnureingenommenwerden,wennesals eindeutigerforderlicherachtetwird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Esistnichtzuerwarten,dassMontelukastdieFahrtüchtigkeitunddieFähigkeit zumBedienenvonMaschineneinesPatientenbeeinträchtigt. Allerdingswurde sehrseltenvoneinzelnenPatientenüberBenommenheitoderSchwindel berichtet.

4.8 Nebenwirkungen

MontelukastwurdeinklinischenStudienwiefolgt untersucht:

- 4mg Kautablettenbei851pädiatrischenAsthmapatientenzwischen2und5

Jahren

- 5mg Kautablettenbeica.1.750pädiatrischenAsthmapatientenzwischen6 und14Jahren

- 10mg Filmtablettenbeica.4.000ErwachsenenundJugendlichenab15

JahrenmitAsthma

Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Asthmapatienten unter Montelukast häufig (≥1/100, <1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet:

Organsystem	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (zwei 12- wöchige Studien, n=795)	Pädiatrische Patienten 6-14 Jahre (eine 8-wöchige Studie, n=201) (zwei 56- wöchige Studien, n=615)	Pädiatrische Patienten 2-5 Jahre (eine 12- wöchige Studie, n=461) (eine 48- wöchige Studie, n=278)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen		Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Durst

lndenVerlängerungsphasenklinischerPrüfungenmiteiner reduzierten Patientenzahl,Dauer biszu2JahrenfürErwachseneundbiszu 12Monaten fürpädiatrischePatientenzwischen6und14Jahren,kameszu keiner ÄnderungdesSicherheitsprofils.

Insgesamtwurden502Kinderzwischen2und5Jahrenmit Montelukast mindestens3Monatelang,338Kindermindestens6Monateund534Kinder mindestens 12 Monate behandelt. Das Sicherheitsprofil änderte sich auch in dieser Altersgruppe nicht mit der längeren Dauer der Behandlung.

FolgendeNebenwirkungenwurdennachMarkteinführung berichtet

ErkrankungendesBlutes unddesLymphsystems:

erhöhte Blutungsneigung

ErkrankungendesImmunsystems:

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlichAnaphylaxieundeosinophileLeberinfiltrate

PsychiatrischeErkrankungen:

verändertesTräumeneinschließlich Alpträume,Halluzinationen,Schlaflosigkeit,Reizbarkeit,Angst,Ruhelosigkeit, AgitationeinschließlichaggressivenVerhaltensundTremor,Depression, suizidalesDenkenundVerhalten(Suizidalität)insehrseltenenFällen

ErkrankungendesNervensystems:

Schwindel,Benommenheit, Parästhesie/Hypästhesie,Krampfanfälle

Herzerkrankungen:

Palpitationen

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums:

Epistaxis

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts:

Diarrhö,Mundtrockenheit, Dyspepsie,Übelkeit,Erbrechen

Leber-undGallenerkrankungen:

ErhöhungderSerum-Transaminasen(ALT undAST),cholestatischeHepatitis

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes:

Angioödem, Bluterguss, Urtikaria, Juckreiz, Exanthem, Erythema nodosum

Sklelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen:

Arthralgie, MyalgieeinschließlichMuskelkrämpfe

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort:

Schwäche/Müdigkeit,Unwohlsein,Ödeme,Fieber.

SehrseltenwurdebeiAsthmatikernwährendderBehandlungmitMontelukast überdasAuftreteneinesChurg-Strauss-Syndromsberichtet(sieheAbschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Behandlung

Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen nicht vor. Im Rahmen klinischer Prüfungen bei persistierendem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien Patienten in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang verabreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Symptome

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Labor-Parameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonisten.

ATC-Code:R03DC03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame, u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen vorhandenen Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) und bewirken dort u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT1-Rezeptoren bindet. ln klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch LTD₄hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmolytischen Wirkung von ß-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) nachzuweisen. Bei erwachsenen Patienten und bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 14 Jahren war bei gleichzeitiger Verbesserung der Asthmasymptomatik unter der Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut nachzuweisen.

ln klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: forciertes exspiratorisches Volumen (FEV1) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6% Veränderung zum Ausgangswert). Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

ln Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Veränderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: -8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mittels lnhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 7,49% vs. 13,3 % bzw. Bedarf an ß­ Agonisten: -28,28 % vs.-43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV1 von ca. 11 % und mehr.

ln einer zwölfwöchigen placebokontrollierten Studie an Kindern von 2-5 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 4 mg Montelukast eine Verbesserung der asthmaspezifischen Zielparameter im Vergleich zu Placebo, unabhängig von einer Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln (Controller) zur Dauertherapie (Kortikosteroide oder Cromoglicinsäure inhalativ/mittels lnhalationsgerät), erreicht werden. 60 % der Patienten erhielten keinen Controller. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo sowohl die Asthmasymptomatik tagsüber (mit Husten, giemenden Atemgeräuschen, erschwerter Atmung und Einschränkung der Aktivität) als auch während der Nacht. Ebenso reduzierte Montelukast im Vergleich zu Placebo den Verbrauch an ß-Agonisten bei Bedarf und von notfallmäßig verabreichten Kortikosteroiden bei einer Asthmaverschlechterung. Bei Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, wurden mehr Tage ohne Asthmabeschwerden verzeichnet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Ein Behandlungseffekt wurde bereits nach Einnahme der ersten Dosis erzielt.

ln einer zwölfmonatigen, placebokontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen senkte die einmal tägliche Gabe von 4 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo signifikant (p ≤0,001) die jährliche Anzahl der asthmatischen Exazerbationsepisoden (EE) (1,60 EE vs. 2,34 EE) (EE definiert als ≥ 3 aufeinander folgende Tage mit Symptomen am Tag, die eine

Anwendung von ß-Agonisten oder von Kortikosteroiden [oral oder inhalativ] oder eine Krankenhauseinweisung aufgrund von Asthma erforderten). Die prozentuale Senkung der jährlichen Anzahl von EE betrug 31,9 % (95 % Kl: 16,9; 44,1).

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

ln einer zwölfmonatigen Studie bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma wurde die Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason zur Asthmakontrolle verglichen.

Hinsichtlich der Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation, des primären Endpunkts, war Montelukast dem Fluticason nicht unterlegen. Im Durchschnitt wurde der Prozentsatz der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation über die 12-monatige Behandlungsdauer in der Montelukast-Gruppe von 61,6 % auf 84,0 % und in der Fluticason-Gruppe von 60,9 % auf 86,7 % gesteigert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte (LS [Least Square] means) des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8 %; 95 % Kl:-4,7;-0,9), jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze für eine klinische Nicht-Unterlegenheit. Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserten über die 12-monatige Behandlung asthmaspezifische sekundäre Endpunkte:

• FEV1 wurde unter Montelukast von 1,83 I auf 2,09 I und unter Fluticason von 1,85 I auf 2,14 I erhöht. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der FEV1-Erhöhung betrug -0,02 I (95 % Kl: 0,06; 0,02). Der mittlere Anstieg vom Ausgangswert in % des FEV1- Sollwertes betrug 0,6 % unter Montelukast und 2,7 % unter Fluticason. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der Veränderung vom Ausgangswert in % des FEV1-Sollwertes war signifikant: -2,2 % (95 % Kl: -3,6; -0,7).

• Der Prozentsatz der Tage mit Anwendung von ß-Agonisten sank von 38,0

% auf 15,4 % unter Montelukast und von 38,5 % auf 12,8 % unter Fluticason. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte des Prozentsatzes der Tage mit Bedarf an ß-Agonisten war signifikant: 2,7 % (95 % Kl: 0,9; 4,5).

• Der prozentuale Anteil der Patienten mit Asthmaanfällen (Asthmaanfall definiert als eine Phase sich verschlechternden Asthmas, die zu der Notwendigkeit einer oralen Steroidtherapie, einer ungeplanten Arztkonsultation, der Inanspruchnahme eines Notdienstes oder einer Krankenhauseinweisung führt) betrug 32,2 % in der Montelukast-Gruppe und 25,6 % in der Fluticason-Gruppe; die Odds Ratio von 1,38 (95 % Kl: 1,04; 1,84) war signifikant.

• Der Anteil der Patienten mit systemischer (vorwiegend oraler) Anwendung von Kortikosteroiden während der Studiendauer betrug 17,8 % in der Montelukast-Gruppe und 10,5% in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte war signifikant: 7,3 % (95 % Kl: 2,9; 11,7).

ln einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV1: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min).

Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV1: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV1: 8,55 % vs. -1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:Nach oraler Verabreichung wird Montelukast rasch resorbiert. Für die 10 mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und C_maxbleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. ln klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10 mg Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Nach Gabe der 4 mg Kautablette an Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren im nüchternen Zustand wird C_max innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. C_maxliegt im Mittel 66 % höher, C_minim Mittel dagegen niedriger als bei Erwachsenen nach Einnahme einer 10 mg Filmtablette.

Für die 5 mg Kautablette wird C_max bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Verteilung:Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State

durchschnittlich 8-11 I. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Metabolismus:Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. ln Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.

In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen auf eine Beteiligung von Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Nach weiteren Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitro erhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentrationen nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist vernachlässigbar.

Elimination:Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Spezielle Charakteristika bei Patienten:Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen noch keine pharmakokinetischen Daten von Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (20- und 60fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin­ Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Dosis von 10 mg feststellbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

ln tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige Laborwertveränderungen von ALT, Glucose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Diese waren ausnahmslos reversibel. Bei Tieren traten als Nebenwirkungen vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts auf. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 17fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen, beobachtet. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem > 232-fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf. Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsleistung bei einersystemischenExposition,diediejenigeeiner therapeutischenDosisummehralsdas24facheübertraf.

BeidenJungtierenwurdeinderStudiezumEinflussaufdieFruchtbarkeit von weiblichenRatteneineleichteGewichtsabnahmefestgestellt.Dabeibetrugdie Dosis200mg/kg/Tag(>69fachedersystemischenExpositioneiner therapeutischenDosis).lnStudienanKaninchenwurdehäufigereine unvollständigeVerknöcherungbeobachtetalsbeidenunbehandelten Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24fachen der einertherapeutischenDosis.BeiRattenwurdenkeineAbnormalitäten beobachtet.Eswurdegezeigt,dassMontelukastdiePlazentaschrankepassiert undindieMuttermilchbeiTierenübergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast­ Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m²KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m² KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem 25.000fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (bei einem Körpergewicht von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. > 200fach basierend auf der systemischen Exposition).

Montelukast wirkte weder in ln-vitro- und ln-vivo-Tests mutagen noch induzierte es bei Nagetieren Tumoren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol(Ph.Eur.) (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Eisen(lll)-oxid (E172)

Kirscharomao.w.A.(CherryFlavour2463/P)

(1,6-Dichlor-1,6-didesoxy-beta-D-fructofuranosyl)(4-chlor-4-desoxy-alpha-D­galactopyranosid)entsprichtSucralose

Magnesiumstearat(Ph.Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

lnderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

DieKautablettensindinOPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen erhältlich.

Packungsgrößen: 14, 20, 28, 50, 56, 98und 100 Kautabletten

Unverkäufliches Muster mit 14 Kautabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

KeinebesonderenAnforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Str. 3

53773 Hennef

Tel.: 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

77902.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

30.08.2010

10. STAND DER INFORMATION

02/2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig