^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75781.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Invent Farma 5 mg Kautabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Kautablette enthält 5 mg Montelukast (als Montelukast-Natrium).

Sonstiger Bestandteil: 3,0 mg Aspartam (E 951) pro Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Kautablette.

Die Tablette ist rosa, rund und bikonvex, mit einem Durchmesser von

9,2 - 10,0 mm. Auf einer Seite ist die Zahl „5“ eingeprägt.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Invent Farma 5 mg ist indiziert als Zusatzbehandlung bei Patienten zwischen 6 und 14 Jahren, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit einem inhalativen Kortikoid nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen Beta-Agonisten nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Montelukast Invent Farma 5 mg kann auch eine Alternativtherapie zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Patienten im Alter von 6 bis 14 Jahren mit leichtem persistierendem Asthma sein, die in jüngster Zeit keine schweren Asthmaanfälle hatten, die mit oralen Kortikosteroiden behandelt werden mussten, und die gezeigt haben, dass sie inhalative Kortikosteroide nicht anwenden können (siehe Abschnitt 4.2).

Montelukast Invent Farma 5 mg ist zudem bei Kindern ab 6 Jahren zur Prophylaxe von Asthma indiziert, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist einem Kind nur unter Aufsicht eines Erwachsenen zu verabreichen. Die Dosierung für Kinder von 6-14 Jahren beträgt eine

5 mg-Kautablette täglich am Abend. Montelukast Invent Farma sollte 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Allgemeine Empfehlungen:

Die therapeutische Wirkung von Montelukast Invent Farma auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag ein. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast Invent Farma sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwergradiger Leberfunktionsstörung vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Invent Farma als Alternativtherapie zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei leichtem persistierendem Asthma:

Montelukast wird nicht als Monotherapie bei Patienten mit mittelgradigem persistierendem Asthma empfohlen. Die Anwendung von Montelukast als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Kindern mit leichtem persistierendem Asthma sollte nur für Patienten in Betracht gezogen werden, die in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Kortikosteroiden zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und gezeigt haben, dass sie nicht imstande sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Bei leichtem persistierendem Asthma treten Asthmasymptome öfter als einmal pro Woche, aber weniger als einmal pro Tag auf, mehr als zweimal pro Monat, aber weniger als einmal pro Woche kommt es zu Beschwerden in der Nacht, wobei die Lungenfunktion zwischen den Episoden normal ist.

Lassen sich die Asthmabeschwerden bis zur nächsten Kontrolluntersuchung (gewöhnlich innerhalb eines Monats) nicht zufriedenstellend beherrschen, sollte die Notwendigkeit einer zusätzlichen oder anderen entzündungshemmenden Therapie auf Basis des für die Asthmatherapie empfohlenen Stufenschemas geprüft werden. Die Wirksamkeit der Asthmatherapie sollte regelmäßig beurteilt werden.

Behandlung mit Montelukast Invent Farma und andere Asthmatherapien:

Wird Montelukast Invent Farma als Zusatztherapie zu inhalativen Kortikosteroiden angewendet, so sollten diese nicht abrupt durch Montelukast Invent Farma ersetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Für Patienten ab 15 Jahren sind 10 mg-Filmtabletten erhältlich.

Für Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren sind 4 mg-Kautabletten erhältlich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung akuter Asthmaanfälle anzuwenden und zu diesem Zweck stets ihre Notfallmedikation mit sich zu führen. Bei Auftreten eines akuten Anfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer Beta-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen öfter als gewöhnlich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Eine abrupte Umstellung von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden auf Montelukast ist zu vermeiden.

Es liegen keine Daten vor, wonach unter additiver Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann unter Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, gelegentlich mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie beim Churg-Strauss-Syndrom, auftreten, einem Krankheitsbild, das oftmals mit einer systemischen Kortikosteroidtherapie behandelt wird. Diese Fälle waren gewöhnlich, jedoch nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten mit dem Auftreten des Churg-Strauss-Syndroms assoziiert sein könnten, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Es ist sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, einer Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik sowie auf kardiale Komplikationen und/oder Neuropathien zu achten. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollte eine Neubeurteilung und eine Überprüfung der Therapieschemata vorgenommen werden.

Montelukast Invent Farma enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Sie sollten berücksichtigen, dass eine 5 mg-Kautablette eine 1,68 mg entsprechende Menge Phenylalanin pro Dosis enthält.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann mit anderen Therapien angewendet werden, die routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene klinische Montelukast-Dosis keine klinisch signifikanten Effekte auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) für Montelukast wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbitol um etwa 40 % verringert. Da Montelukast durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist – besonders bei Kindern – Vorsicht geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie etwa Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin verabreicht wird.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein starker CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für Arzneimittel, die primär durch CYP2C8 metabolisiert werden) haben jedoch gezeigt, dass Montelukast CYP2C8in vivo nicht inhibiert. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast den Metabolismus von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, deutlich verändert (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft:

Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken zu Schwangerschaften legen keine Kausalbeziehung zwischen Montelukast Invent Farma und Missbildungen

(z. B. der Gliedmaße) nahe, die im Rahmen von weltweiten Erfahrungen nach der Markteinführung in seltenen Fällen berichtet wurden.

Montelukast Invent Farma darf in der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Anwendung während der Stillzeit:

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast in die menschliche Milch übertritt.

Montelukast Invent Farma darf von stillenden Müttern nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. In sehr seltenen Fällen wurden jedoch Schläfrigkeit oder Schwindelgefühle berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt geprüft:

• 10 mg-Filmtabletten an etwa 4.000 Patienten ab 15 Jahren

• 5 mg-Kautabletten an etwa 1.750 Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren

Die folgenden arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten unter Montelukast häufig (≥1/100 bis <1/10) und mit größerer Inzidenz als unter Placebo beobachtet:

Organsystem	Patienten ab 15 Jahren (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren (eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=615)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen

Bei einer verlängerten Therapie im Rahmen von klinischen Studien mit einer begrenzten Anzahl von Patienten (bis zu zwei Jahre für Erwachsene und bis zu

12 Monate für Kinder im Alter von 6 bis 14 Jahren) kam es zu keiner Veränderung des Sicherheitsprofils.

Insgesamt 502 Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren wurden mindestens 3 Monate lang, 338 über mindestens 6 Monate und 534 über mindestens 12 Monate mit Montelukast behandelt. Das Sicherheitsprofil änderte sich bei diesen Patienten bei längerer Behandlung ebenfalls nicht.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: erhöhte Blutungsneigung.

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und eosinophile Leberinfiltrate.

Psychiatrische Erkrankungen:verändertes Träumen einschließlich Alpträume, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Angststörungen, Ruhelosigkeit, Agitation einschließlich aggressiven Verhaltens, Tremor, Depressionen, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität) in sehr seltenen Fällen.

Erkrankungen des Nervensystems: Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Parästhesie/Hypästhesie, Anfälle.

Herzerkrankungen: Palpitationen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Diarrhö, trockener Mund, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen:erhöhte Serum-Transaminasen (ALT, AST), cholestatische Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:Angioödeme, Blutergüsse, Urtikaria, Pruritus, Ausschlag, Erythema nodosum.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:Asthenie/Ermüdung, Unwohlsein, Ödeme, Pyrexie.

Asthmapatienten unter Montelukast-Therapie berichteten in sehr seltenen Fällen ein Churg-Strauss-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Zur Therapie einer Überdosierung von Montelukast liegen keine spezifischen Informationen vor. Montelukast wurde erwachsenen Patienten in Studien zu chronischem Asthma über 22 Wochen in Dosen von bis zu 200 mg/Tag und in Kurzzeitstudien über etwa eine Woche in Dosen von bis zu 900 mg/Tag verabreicht, ohne dass klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Akute Überdosierungen von Montelukast wurden nach der Markteinführung und in klinischen Studien berichtet. Unter anderem wurden bei Erwachsenen und Kindern verabreichte Dosen von bis zu 1.000 mg (etwa 61 mg/kg bei einem 42 Monate alten Kind) berichtet. Die beobachteten klinischen und Labor-Parameter entsprachen dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und Kindern. Bei der Mehrzahl der gemeldeten Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast. Unter anderem wurden Abdominalschmerzen, Somnolenz, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität beobachtet.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegs­erkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonist

ATC-Code:R03D C03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um potente, inflammatorische Eikosanoide, die von verschiedenen Zellen wie beispielsweise Mastzellen und eosinophilen Zellen freigesetzt werden. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) in den Atemwegen des Menschen und bewirken Atemwegseffekte wie Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Rekrutierung von eosinophilen Zellen.

Montelukast ist eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT₁-Rezeptor bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung einer durch inhaliertes LTD₄hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Dieser von einem

Beta-Agonisten verursachte Effekt erfolgte zusätzlich zu dem von Montelukast hervorgerufenen Effekt.Unter Montelukast-Gabe konnte sowohl die Früh- als auch die Spätreaktion nach Antigenprovokation inhibiert werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern kam es unter Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie konnte unter Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) nachgewiesen werden. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 bis 14 Jahren senkte Montelukast im Vergleich zu Placebo die Anzahl der eosinophilen Zellen im peripheren Blut und verbesserte gleichzeitig die klinische Asthmakontrolle.

In Studien an Erwachsenen konnten unter Montelukast 10 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen beim FEV₁am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung gegenüber Baseline) sowie beim morgendlichen exspiratorischen Peak-Flow-Wert (PEFR) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung gegenüber Baseline) und eine erhebliche Reduzierung des Bedarfs an

Beta-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung gegenüber Baseline) erzielt werden.Die Besserung der Asthmasymptom-Scores am Tag und in der Nacht war laut Patientenberichten signifikant deutlicher als unter Placebo.

Studien an Erwachsenen zeigten, dass Montelukast die klinische Wirkung von inhalativem Kortikosteroid verstärken konnte (prozentuale Veränderung gegenüber Baseline für inhalatives Beclometason plus Montelukast vs. Beclometason, für FEV₁: 5, 43 % vs. 1,04 %; Beta-Agonisten-Bedarf:-8,70 % vs. 2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg, zweimal täglich mit einem Spacer eingenommen) konnte unter Montelukast ein schnelleres initiales Ansprechen erzielt werden, allerdings bot Beclometason über die 12-wöchige Studiendauer eine höhere durchschnittliche Behandlungswirkung (prozentuale Veränderung gegenüber Baseline für Montelukast vs. Beclometason, für FEV₁: 7,49 % vs.

13,3 %; Beta-Agonisten-Bedarf:-28,28 % vs. -43,89 %). Im Vergleich zu Beclometason wurde jedoch unter Montelukast bei einem hohen Anteil der Patienten ein ähnliches klinisches Ansprechen erzielt (z. B. kam es bei 50 % der mit Beclometason behandelten Patienten zu einer Verbesserung des FEV₁von etwa 11 % oder höher gegenüber Baseline, während etwa 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten dasselbe Ansprechen erzielten).

Im Rahmen einer 8-wöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen

6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montekulast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion

(FEV₁: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung gegenüber Baseline, morgendlicher PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung gegenüber Baseline) und eine Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung gegenüber Baseline) erzielt werden.

In einer 12-monatigen Studie, die die Wirkung von Montelukast und inhalativem Fluticason auf die Asthmakontrolle bei Kindern im Alter von 6 bis 14 Jahren mit leichtem persistierendem Asthma verglich, war Montelukast in Bezug auf die prozentuale Anhebung der Tage ohne Anwendung von Asthmanotfallmedikation (RFD), dem primären Endpunkt, Fluticason nicht unterlegen. Über die 12-monatige Behandlungsdauer stieg der Anteil von RFD im Durchschnitt in der Montelukast-Gruppe von 61,6 auf 84,0 Prozent und in der Fluticason-Gruppe

von 60,9 auf 86,7 Prozent an. Der Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte (LS [Least Square] means) des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation war statistisch signifikant (-2,8 %;

95 % KI: -4,7; -0,9), lag jedoch innerhalb der vordefinierten Grenzen für klinische

Nicht-Unterlegenheit.

Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserten zudem für die Asthmakontrolle relevante sekundäre Endpunkte, die über die 12-monatige Behandlungsdauer beurteilt wurden:

FEV₁ stieg in der Montelukast-Gruppe von 1,83 l auf 2,09 l und in der Fluticason-Gruppe von 1,85 l auf 2,14 l an. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bei den adjustierten Mittelwerten der FEV₁-Erhöhung betrug -0,02 l (95 % KI: 0,06; 0,02). Der mittlere Anstieg gegenüber Baseline des

FEV₁-Sollwertes betrug 0,6 % unter Montelukast und 2,7 % unter Fluticason. Der Unterschied bei den adjustierten Mittelwerten der Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert in % der vorhergesagten FEV₁war signifikant: -2,2 %

(95 % KI: -3,6; -0,7).

Der Anteil der Tage, an denen die Anwendung von Beta-Agonisten erforderlich war, sank in der Montelukast-Gruppe von 38,0 auf 15,4 und in der Fluticason-Gruppe von 38,5 auf 12,8 %. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte des Prozentsatzes der Tage mit Bedarf an Beta-Agonisten war signifikant:2,7 % (95 % KI: 0,9; 4,5).

Der Anteil der Patienten mit einem Asthmaanfall (wobei ein Asthmaanfall als eine Periode der Verschlechterung des Asthmas definiert ist, die eine Behandlung mit oralen Steroiden, einen ungeplanten Besuch beim Arzt, einen Besuch der Notfallambulanz oder eine Krankenhauseinweisung erforderlich machte) lag in der Montelukast-Gruppe bei 32,2 % und in der Fluticason-Gruppe bei 25,6 %, wobei die Odds Ratio (95 % KI) signifikant war: Sie lag bei 1,38 (1,04; 1,84).

Der Anteil der Patienten mit systemischer (vorwiegend oraler) Anwendung von Kortikosteroiden während des Studienzeitraums betrug 17,8 % in der Montelukast-Gruppe und 10,5 % in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte war signifikant: 7,3 %

(95 % KI: 2,9; 11,7).

In einer 12-wöchigen Studie an Erwachsenen wurde eine signifikante Verringerung der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (EIB) gezeigt (maximale FEV₁-Reduzierung: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des Baseline-FEV₁-Werts: 44,22 min.

vs. 60,64 min.). Diese Wirkung blieb über den gesamten Studienzeitraum von

12 Wochen konstant. Die EIB-Reduktion konnte auch in einer Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens

95 % des FEV₁vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Wirkung wurde in beiden Studien zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls beurteilt.

Bei aspirinsensitiven Asthmapatienten, die gleichzeitig inhalative und/oder orale Kortikosteroide erhielten, resultierte die Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo in einer signifikanten Verbesserung der Asthmakontrolle (FEV₁: Veränderung gegenüber Baseline von 8,55 % vs. -1,74 %; Reduzierung des Bedarfs an Beta-Agonisten: Veränderung gegenüber Baseline von -27,78 %

vs. 2,09 %).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Montelukast wird nach Einnahme schnell resorbiert. Bei der

10 mg-Filmtablette wird die mittlere Spitzenplasmakonzentration (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Verabreichung erreicht. Die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit beträgt 64 %. Eine Standardmahlzeit wirkt sich nicht auf die orale Bioverfügbarkeit und C_maxaus. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien belegt, in denen die 10 mg-Filmtablette ungeachtet des Zeitpunkts der Nahrungsaufnahme verabreicht wurde.

Bei der 5 mg-Kautablette wurde C_maxbei nüchternen Erwachsenen 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit ist 73 % und wird von einer Standardmahlzeit auf 63 % gesenkt.

Verteilung:

Montelukast bindet zu mehr als 99 % an Plasmaproteine. Das Steady-State-Verteilungsvolumen von Montelukast liegt im Mittel bei 8 - 11 Litern. Studien an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast deuten auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen von radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Metabolisierung:

Montelukast wird in erheblichem Umfang metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosen können die Plasmakonzentrationen von Metaboliten von Montelukast im Steady-State bei Erwachsenen und Kindern nicht nachgewiesen werden.

In-vitro-Studien an Mikrosomen der menschlichen Leber deuten darauf hin, dass die Cytochrome P450 3A4, 2A6 und 2C9 am Montelukast-Metabolismus beteiligt sind. Weitere In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber lassen darauf schließen, dass therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast die Cytochrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6 nicht inhibieren.

Elimination:

Die Plasma-Clearance von Montelukast liegt bei gesunden Erwachsenen im Durchschnitt bei 45 ml/min. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in über 5 Tage gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wieder gefunden. Dies deutet zusammen mit der geschätzten oralen Bioverfügbarkeit darauf hin, dass Montekulast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Charakteristika bei Patienten:

Bei älteren Patienten oder Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung erforderlich ist. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Montelukast bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) vor.

Bei hohen Montelukast-Dosen (das 20- bzw. 60-Fache der empfohlenen Dosis für Erwachsene) wurde eine Verringerung der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Dieser Effekt wurde bei der empfohlenen Dosis von 10 mg einmal täglich nicht beobachtet.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige biochemische Veränderungen der ALT-, Glucose-, Phosphor- und Triglyceridspiegel im Serum beobachtet, die jedoch vorübergehender Natur waren. Die Anzeichen einer Toxizität waren vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weicher Stuhl und Störungen des Ionengleichgewichts. Diese traten bei Dosen auf, die über dem 17-fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen. Bei Affen traten die Nebenwirkungen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (mehr als das 232-fache der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung) auf. In Tierstudien hatte Montelukast bei einer systemischen Exposition, die die klinische systemische Exposition um mehr als das 24-fache überstieg, keinen Effekt auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung. In der Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei 200 mg/kg/Tag (mehr als das 69-fache der klinischen systemischen Exposition) eine geringfügige Gewichtsabnahme bei den Jungtieren beobachtet. In Studien an Kaninchen wurde bei einer systemischen Exposition von mehr als dem 24-fachen der klinischen systemischen Exposition im Vergleich zur Kontrollgruppe häufiger eine unvollständige Knochenbildung beobachtet. Bei Ratten wurden keine Missbildungen beobachtet. Es wurde belegt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die tierische Muttermilch übertritt.

Nach einer einzigen oralen Verabreichung von Montelukast-Natrium an Mäuse und Ratten in Dosen von bis zu 5.000 mg/kg (15.000 mg/m²für Mäuse und

30.000 mg/m²für Ratten), der getesteten Höchstdosis, traten keine Todesfälle auf. Diese Dosis entspricht dem 25.000-fachen der empfohlenen Tagesdosis für erwachsene Menschen (basierend auf einem Gewicht des erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen für UVA-, UVB- oder sichtbare Lichtspektren bei Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. > 200-fache der systemischen Exposition) als nicht phototoxisch.

Montelukast wirkte weder bei in-vitro- noch bei in-vivo-Tests mutagen und induzierte bei Nagetieren keine Tumoren.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Erdbeeraroma (mit Propylenglycol [E1520])

Aspartam (E951)

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalblisterpackung aufbewahren.

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in PA-Al-PVC/Al-Blisterpackungen in Packungen zu 20, 50 und

100 Tabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Invent Farma, S.L.

Avda. Barcelona, 69

08970 Sant Joan Despí

Spanien

F5 8. Zulassungsnummer

75781.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig