^{Fachinformation} (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Morphin HEXAL® 10 mg Retardtabletten

Morphin HEXAL® 30 mg Retardtabletten

Morphin HEXAL® 60 mg Retardtabletten

Morphin HEXAL® 100 mg Retardtabletten

Wirkstoff: Morphinsulfat (Ph.Eur.)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Morphin HEXAL® 10 mg

1 Retardtablette enthält 10 mg Morphinsulfat (Ph.Eur.), entsprechend 7,5 mg Morphin.

Morphin HEXAL® 30 mg

1 Retardtablette enthält 30 mg Morphinsulfat (Ph.Eur.), entsprechend 22,6 mg Morphin.

Morphin HEXAL® 60 mg

1 Retardtablette enthält 60 mg Morphinsulfat (Ph.Eur.), entsprechend 45,2 mg Morphin.

Morphin HEXAL® 100 mg

1 Retardtablette enthält 100 mg Morphinsulfat (Ph.Eur.), entsprechend 75,3 mg Morphin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Morphin HEXAL® 10 mg

Morphin HEXAL® 10 mg sind gräulich-rosafarbene, runde Retardtabletten mit einseitiger Prägung „10“

Morphin HEXAL® 30 mg

Morphin HEXAL® 30 mg sind gräulich-blaue, runde Retardtabletten mit einseitiger Prägung „30“

Morphin HEXAL® 60 mg

Morphin HEXAL® 60 mg sind rosafarbene, runde Retardtabletten mit einseitiger Prägung „60“

Morphin HEXAL® 100 mg

Morphin HEXAL® 100 mg sind cremefarbene, runde Retardtabletten mit einseitiger Prägung „100“

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Starke und stärkste Schmerzen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Initial wird die Behandlung mit nicht retardiertem Morphin (Tablette oder Lösung) begonnen, um diejenige Dosis zu ermitteln, mit der eine angemessene Schmerzkontrolle erzielt wird. Danach wird der Patient auf die entsprechende Tagesdosis Morphin HEXAL® umgestellt. Weiter bestehende Schmerzen (Durchbruchschmerzen) sind mit einer unretardierten Darreichungsform von Morphin (Tablette oder Lösung) zu behandeln.

Retardiertes Morphin wird in der Regel in einem 12-Stunden-Intervall eingenommen. Dabei hängt die Dosierung von der Schwere der Schmerzen sowie vom Alter des Patienten und dessen bisherigem Analgetika-Bedarf ab.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Morphin HEXAL® 10 mg

Bis zu 3 Retardtabletten 2-mal täglich (entsprechend bis zu 45 mg Morphin/Tag)

Morphin HEXAL® 30 mg

1 Retardtablette 2-mal täglich (entsprechend 45,2 mg Morphin/Tag)

Morphin HEXAL® 60 mg

1 Retardtablette 2-mal täglich (entsprechend 90,4 mg Morphin/Tag)

Morphin HEXAL® 100 mg

1 Retardtablette 2-mal täglich (entsprechend 150,6 mg Morphin/Tag)

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie bei Verdacht auf verzögerte Magen-Darm-Passage soll Morphin HEXAL® besonders vorsichtig dosiert werden.

Ältere Patienten

Patienten im höheren Lebensalter (im Regelfall ab 75 Jahre) und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzustand können empfindlicher auf Morphin
reagieren. Daher ist darauf zu achten, dass die Dosiseinstellung vorsichtiger erfolgt und/oder längere Dosisintervalle zu wählen sind. Gegebenenfalls ist auf geringere Wirkstoffstärken auszuweichen.

Kinder

Für Kinder unter 12 Jahren ist Morphin HEXAL® 100 mg im Allgemeinen nicht geeignet, da der Wirkstoffgehalt zu hoch ist. Darüber hinaus liegen zur Anwendung von Dosisstärken mit weniger als 100 mg Morphin (Morphin HEXAL® 10 mg/- 30 mg/- 60 mg/- 100 mg) bei Kindern unter 12 Jahren keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor.

Besondere Hinweise zur Dosiseinstellung

Zur ersten Dosiseinstellung sollten schnell freisetzende Morphin-Zubereitungen genutzt werden. Für eine Neueinstellung der Dosis kommen gegebenenfalls Darreichungsformen mit geringerem Wirkstoffgehalt zur Anwendung, eventuell auch zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Retardtabletten.

Patienten, die von einer parenteralen Morphin-Therapie auf Morphin Retardtabletten umgestellt werden, müssen unter Berücksichtigung der individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit vorsichtig behandelt werden, d. h. der Tagesbedarf darf nicht überschätzt werden.

Patienten mit schweren Schmerzen sollten im Regelfall mit 10-30 mg Morphinsulfat alle 12 Stunden beginnen, wobei Patienten mit geringem Körpergewicht (KG) (unter 70 kg KG) eine niedrige Initialdosis benötigen.

Bei sich verstärkender Schmerzsymptomatik ist eine höhere Morphin-Dosis erforderlich. Individuell optimal eingestellt ist die Dosierung dann, wenn ohne Nebenwirkungen, bzw. wenn diese zu vertreten sind, für die Dauer von 12 Stunden Schmerzlinderung erzielt wird.

Grundsätzlich sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben werden und gleichzeitig die im Einzelfall kleinste schmerzlindernd wirksame Dosis angestrebt werden.

Bei der Behandlung chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Bei Patienten, die einer anderen zusätzlichen Schmerztherapie (z. B. Operation, Plexusblockade) unterzogen werden, ist nach der Maßnahme die Dosis neu einzustellen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten sind unzerkaut, unzerkleinert und ungeteilt mit ausreichend Flüssigkeit - unabhängig von den Mahlzeiten - einzunehmen, wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt.

Über die Dauer der Behandlung entscheidet der Arzt in Abhängigkeit von den Schmerzen.

Morphin HEXAL® sollte auf keinen Fall länger als unbedingt notwendig eingenommen werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine länger dauernde Schmerzbehandlung mit Morphin HEXAL® erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmäßige Überprüfung erfolgen (gegebenenfalls durch Anwendungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erfordernis weiter besteht. Gegebenenfalls ist auf geeignetere Darreichungsformen auszuweichen. Bei chronischen Schmerzzuständen ist einem festen Dosierungsschema der Vorzug zu geben.

Da das Risiko des Auftretens von Entzugserscheinungen bei plötzlichem Behandlungsabbruch größer ist, sollte die Dosierung nach Absetzen der Behandlung schrittweise verringert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Morphin HEXAL® darf nicht eingenommen werden bei

- Überempfindlichkeit gegen Morphin oder einen der sonstigen Bestandteile

- Ileus

- akutem Abdomen.

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 30 mg

- Überempfindlichkeit gegen Ponceau 4R

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 60 mg

- Überempfindlichkeit gegen Gelborange S oder Ponceau 4R

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung und gegebenenfalls Dosisreduktion ist erforderlich bei

- Abhängigkeit von Opioiden

- Bewusstseinsstörungen

- Krankheitszuständen, bei denen eine Störung des Atemzentrums und der
Atemfunktion vorliegt oder vermieden werden muss

- Cor pulmonale

- Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, wenn nicht eine Beatmung durchgeführt wird

- Hypotension bei Hypovolämie

- Prostatahyperplasie mit Restharnbildung (Gefahr der Blasenruptur durch Harnverhalten)

- Harnwegsverengungen oder Koliken der Harnwege

- Gallenwegserkrankungen

- obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen

- Phäochromozytom

- Pankreatitis

- Hypothyreose

- epileptischen Anfallsleiden oder erhöhter Neigung zu Krampfanfällen.

Um die Retardierung der Tabletten nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retardtabletten als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerrieben werden. Die Anwendung zerteilter, zerkauter oder zerriebener Tabletten führt zu einer schnellen Wirkstofffreisetzung und zur Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Morphin (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).

Morphin HEXAL® ist nur für den oralen Gebrauch bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung von Morphin HEXAL® kann wegen der Bestandteile zu schwerwiegenden, potentiell letalen unerwünschten Ereignissen führen.

Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung einer Opioid-Überdosierung.

Bei längerfristiger Anwendung von Morphin HEXAL® kann es zur Entwicklung einer Toleranz mit der Erfordernis höherer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effekts kommen. Die chronische Anwendung von Morphin HEXAL® kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden.

Morphin besitzt ähnlich wie andere starke Opioide ein Missbrauchspotential und kann daher von Personen mit latenten oder manifesten Suchterkrankungen bewusst missbraucht werden. Daher ist Morphin HEXAL® bei anamnestischem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch nur mit besonderer Vorsicht zu verordnen.

Bei bestimmungsgemäßer Anwendung bei chronischen Schmerzpatienten ist das Risiko psychischer Abhängigkeit deutlich reduziert bzw. differenziert zu bewerten. Daten zur Einschätzung der tatsächlichen Inzidenz von psychischer Abhängigkeit bei chronischen Schmerzpatienten fehlen jedoch.

Morphin HEXAL® wird präoperativ und innerhalb von 24 Stunden postoperativ wegen des gegenüber Nichtoperierten in der postoperativen Phase höheren Risikos eines Ileus oder einer Atemdepression nicht empfohlen.

Aufgrund der analgetischen Wirkung von Morphin können schwerwiegende intraabdominelle Komplikationen, wie z. B. eine Darmperforation, maskiert werden.

Bei bestehender Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) sollten die Plasmakortisolkonzentration kontrolliert und gegebenenfalls Kortikoide substituiert werden.

Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte dieser Wirkstoff Männern und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist (siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Die Anwendung von Morphin HEXAL® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Morphin HEXAL® zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 10 mg/- 30 mg/- 60 mg

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Morphin HEXAL® 10 mg/- 30 mg/- 60 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und anderen zentraldämpfend wirkenden Arzneimitteln, wie Tranquilizer, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Barbiturate, Antidepressiva, Antihistaminika/Antiemetika und andere
Opioide, oder Alkohol kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen von Morphin bei üblicher Dosierung führen. Dies betrifft insbesondere die Möglichkeit einer Atemdepression, Sedierung, Hypotonie oder auch eines Komas.

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können anticholinerge Nebenwirkungen von Opioiden verstärken (z. B. Obstipation, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasserlassen).

Durch Cimetidin und andere den Leberstoffwechsel belastende Arzneimittel können durch Hemmung des Abbaus erhöhte Plasmakonzentrationen von Morphin auftreten.

Durch Morphin kann die Wirkung von Muskelrelaxanzien verstärkt werden.

Bei Vorbehandlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemmstoffe) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung sind lebensbedrohende Wechselwirkungen auf Zentralnervensystem (ZNS), Atmungs- und Kreislauffunktion mit Pethidin beobachtet worden. Dies ist auch mit Morphin nicht auszuschließen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kann es zu einer Abschwächung der Morphinwirkung kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde berichtet. Morphin passiert die Plazentaschranke. Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Morphin darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.

Bei Neugeborenen wurden Entzugserscheinungen nach längerer Morphin-Anwendung während der Schwangerschaft beschrieben.

Entbindung

Morphin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen. Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Opioidanalgetika erhalten, sollten auf Anzeichen einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms überwacht und gegebenenfalls mit einem spezifischen Opioidantagonisten behandelt werden.

Stillzeit

Morphin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht dort höhere Konzen-
trationen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Konzentrationen erreicht werden können, ist vom Stillen abzuraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Morphin kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt oder nicht mehr gegeben ist. Dies ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten.

Die Beurteilung der jeweils individuellen Situation ist durch den behandelnden Arzt vorzunehmen. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nervensystem

Morphin führt dosisabhängig zu einer Atemdämpfung und Sedierung in unterschiedlichem Ausmaß von leichter Müdigkeit bis zur Benommenheit.

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Sehr selten: Tremor, unwillkürliches Muskelzucken, epileptische Krampfanfälle

Insbesondere in hoher Dosierung Hyperalgesie oder Allodynie, die nicht auf eine weitere Dosiserhöhung von Morphin anspricht (gegebenenfalls Dosisreduktion oder Opioidrotation erforderlich!).

Psychische Störungen

Morphin zeigt vielfältig psychische Nebenwirkungen, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Behandlungsdauer) in Erscheinung treten.

Sehr häufig: Stimmungsveränderungen, meist Euphorie, aber auch Dysphorie

Häufig: Veränderungen der Aktiviertheit (meist Dämpfung, aber auch Steigerung oder Erregungszustände), Schlaflosigkeit und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Denkstörungen, Wahrnehmungsstörungen/Halluzinationen, Verwirrtheit)

Sehr selten: Abhängigkeit (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“), Verminderung der Libido oder Potenzschwäche

Augen

Sehr selten: verschwommenes Sehen, Doppeltsehen und Augenzittern

Pupillenverengung ist ein typischer Begleiteffekt.

Gastrointestinaltrakt

Dosisabhängig können Übelkeit und Mundtrockenheit auftreten.

Bei Dauerbehandlung ist Verstopfung ein typischer Begleiteffekt.

Häufig: Erbrechen (besonders zu Beginn der Behandlung), Appetitlosigkeit, Dyspepsie und Geschmacksveränderungen

Selten: Erhöhung der Pankreasenzyme bzw. Pankreatitis

Sehr selten: Darmverschluss, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gallenkoliken

Sehr selten: Erhöhung leberspezifischer Enzyme

Nieren und Harnwege

Häufig: Störungen bei der Blasenentleerung

Selten: Nierenkoliken

Bewegungsapparat

Sehr selten: Muskelkrämpfe, Muskelstarre

Atemwege

Selten: Bronchospasmen

Sehr selten: Dyspnoe

Bei intensivmedizinisch behandelten Patienten sind nicht-kardiogen bedingte Lungenödeme beobachtet worden.

Haut, allergische Reaktionen

Häufig: Schwitzen, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Pruritus

Sehr selten: andere Hautausschläge wie Exantheme und periphere Ödeme (bilden sich nach Absetzen zurück)

Es kann zu anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen kommen.

Herz-Kreislauf-System

Gelegentlich: sowohl klinisch bedeutsamer Abfall als auch Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz

Es können Gesichtsrötungen, Herzklopfen, allgemeine Schwäche bis hin zum Ohnmachtsanfall und Herzversagen auftreten.

Allgemeine Erkrankungen

Es kann zu einer Toleranzentwicklung kommen.

Selten: Entzugserscheinungen

Sehr selten: Asthenie, Unwohlsein, Schüttelfrost, Amenorrhoe; Zahnveränderungen, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang zur Morphin-Therapie nicht hergestellt werden konnte

Endokrine Störungen

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH; Leitsymptom: Hyponatriämie)

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 30 mg

Ponceau 4R kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 60 mg

Gelborange S und Ponceau 4R können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Da die Empfindlichkeit auf Morphin individuell stark schwankt, können Intoxikationserscheinungen beim Erwachsenen ab Einzeldosen auftreten, die einer subkutanen und intravenösen Gabe von ca. 30 mg entsprechen. Bei Karzinompatienten werden diese Werte oft überschritten, ohne gravierende Nebenwirkungen hervorzurufen.

Die Opiatvergiftung äußert sich durch die Trias Miosis, Atemdepression und Koma: Die Pupillen sind zunächst stecknadelkopfgroß. Bei starker Hypoxie dilatieren sie jedoch. Die Atmung ist stark reduziert (bis auf 2-4 Atemzüge pro Minute). Der Patient wird zyanotisch.

Überdosierung mit Morphin führt zu Benommenheit und Stupor bis hin zum Koma. Der Blutdruck bleibt zunächst normal, fällt jedoch bei fortschreitender Intoxikation rapide ab. Anhaltender Blutdruckabfall kann in einen Schockzustand übergehen. Tachykardie, Bradykardie und Rhabdomyolyse können auftreten. Die Körpertemperatur fällt ab. Die Skelettmuskulatur wird relaxiert, gelegentlich können, insbesondere bei Kindern, generalisierte Krämpfe auftreten. Der Tod tritt meist durch Ateminsuffizienz oder durch Komplikationen, wie z. B. pulmonales Ödem, ein.

Therapie von Intoxikationen

Bei bewusstlosen Patienten mit Atemstillstand sind Beatmung, Intubation und die intravenöse Gabe eines Opiatantagonisten (z. B. 0,4 mg Naloxon i.v.) angezeigt. Bei anhaltender Ateminsuffizienz muss die Einzeldosis 1-3-mal in 3-minütigen Abständen wiederholt werden, bis die Atemfrequenz normalisiert ist und der Patient auf Schmerzreize reagiert.

Strenge Überwachung (mindestens 24 Stunden) ist notwendig, da die Wirkung des Opiatantagonisten kürzer ist als die des Morphins, so dass mit einem erneuten Auftreten der Ateminsuffizienz gerechnet werden muss.

Die Dosis des Opiatantagonisten beträgt bei Kindern pro Einzeldosis 0,01 mg pro kg KG.

Ferner können Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und zur Volumentherapie erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide

ATC-Code: N02A A01

Morphin ist ein Phenanthren-Alkaloid aus Schlafmohn (Papaver somniferum) mit opiatagonistischen Eigenschaften. Es zeigt eine ausgeprägte Affinität zu My-Rezeptoren.

Zentrale Wirkungen

Morphin wirkt analgetisch, antitussiv, sedierend, tranquillisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt) und geringgradig blutdruck- und herzfrequenzsenkend.

Periphere Wirkungen

Obstipation, Kontraktion der Sphinkteren im Bereich der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschließmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung sowie bei Asthmatikern Bronchospasmus, Beeinflussung der hypophysär-hypothalamischen Achse und damit Beeinflussung der Hormonwirkung von Kortikoiden, Sexualhormonen, Prolaktin und antidiuretischem Hormon. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.

Der Wirkungseintritt nach oraler Applikation erfolgt nach 30-90 Minuten. Die Wirkdauer beträgt ca. 4-6 Stunden und ist bei retardierter Wirkstofffreisetzung erheblich verlängert.

Der Wirkungseintritt nach intramuskulärer oder subkutaner Applikation erfolgt nach 15-30 Minuten, nach intravenöser Gabe in wenigen Minuten. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von diesen Applikationsarten ca. 4-6 Stunden. Nach epiduraler und intrathekaler Gabe sind lokal begrenzte analgetische Wirkungen bereits nach wenigen Minuten nachweisbar. Die Wirkdauer beträgt bei epiduraler Anwendung ca. 12 Stunden und geht bei intrathekaler Gabe noch darüber hinaus.

In-vitro- und Tierstudien zeigen unterschiedliche Effekte natürlicher Opioide, wie Morphin, auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Morphin wird nach oraler Applikation relativ rasch, vorwiegend aus dem oberen Dünndarm und geringfügig auch aus dem Magen, resorbiert. Die geringe absolute Bioverfügbarkeit (20-40 %) ist auf einen ausgeprägten First-pass-Effekt zurückzuführen.

C_max wird nach oraler Einnahme von einer 60 mg Retardtablette (bei Probanden) nach durchschnittlich 2,3 1,1 Stunden erreicht. Morphin wird zu ca. 20-35 % an Plasmaproteine, bevorzugt an die Albuminfraktion, gebunden.

Das Verteilungsvolumen von Morphin wird mit 1,0-4,7 l/kg nach i.v.-Einmalgabe von 4-10 mg angegeben. Hohe Gewebekonzentrationen findet man in der Leber, Niere, im Gastrointestinaltrakt und im Muskel. Morphin überwindet die Blut-Hirn-Schranke.

Morphin wird vorwiegend in der Leber, aber auch im Darmepithel metabolisiert. Der wesentliche Schritt ist die Glucuronidierung der phenolischen Hydroxylgruppe mittels der hepatischen UDP-Glucuronyltransferase und N-Demethylierung.

Hauptmetaboliten sind vor allem Morphin-3-glucuronid und in geringerer Menge Morphin-6-glucuronid. Außerdem entstehen unter anderem Sulfatkonjugate sowie oxidative Stoffwechselprodukte wie Normorphin, Morphin-N-oxid und ein in
2-Stellung hydroxyliertes Morphin. Die Halbwertszeit der Glucuronide ist erheblich länger als die des freien Morphins. Das Morphin-6-glucuronid ist biologisch wirksam. Es ist möglich, dass eine verlängerte Wirkung bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf diesen Metaboliten zurückzuführen ist.

Im Harn werden nach oraler oder parenteraler Applikation ca. 80 % des verabreichten Morphins wiedergefunden (10 % unverändertes Morphin, 4 % Normorphin und 65 % als Glucuronide, davon Morphin-3-glucuronid: Morphin-6-glucuronid im Verhältnis 10:1). Die Eliminationshalbwertszeit von Morphin unterliegt großen interindividuellen Schwankungen. Sie liegt nach parenteraler Gabe durchschnittlich zwischen 1,7 und 4,5 Stunden, gelegentlich wurden auch Werte um 9 Stunden gefunden. Etwa 10 % der Morphin-Glucuronide werden über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei fortgesetzter Anwendung von Morphin nimmt die Empfindlichkeit des ZNS gegenüber Morphin ab. Diese Gewöhnung kann so ausgeprägt sein, dass Dosen vertragen werden, die bei erstmaliger Anwendung infolge Atemdepression toxisch wirken. Aufgrund der euphorischen Wirkungskomponente des Morphins besteht Suchtgefahr (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die darauf hindeuten, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Daher ist Morphin als mutagen wirksame Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden.

Morphin sollte nur unter sicherem Konzeptionsschutz eingenommen werden.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Morphin liegen nicht vor.

Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (ZNS-Missbildungen, Wachstumsretardierung, Testisatrophie, Veränderungen bei Neurotransmittersystemen und Verhaltensweisen, Abhängigkeit). Daneben hatte Morphin bei verschiedenen Tierspezies Auswirkungen auf das männliche Sexualverhalten und die weibliche Fertilität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose

Macrogol 400

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure (Ph.Eur.)

Farbstoff Titandioxid (E 171)

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 10 mg

Lactose-Monohydrat

Farbstoffe Eisen(II,III)-oxide und -hydroxide, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 30 mg

Lactose-Monohydrat

Farbstoffe Indigocarmin (E 132), Ponceau 4R (E 124)

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 60 mg

Lactose-Monohydrat

Farbstoffe Gelborange S (E 110), Ponceau 4R (E 124)

Zusätzlich für Morphin HEXAL® 100 mg

Farbstoff Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blister

Packungen mit

20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Morphin HEXAL® 10 mg

40120.00.00

Morphin HEXAL® 30 mg

40120.01.00

Morphin HEXAL® 60 mg

40120.02.00

Morphin HEXAL® 100 mg

40120.03.00

9. Datum der erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen

22.10.1998 / 17.01.2005

10. Stand der Information

November 2008

11. verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Betäubungsmittel

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Morphin HEXAL® 10 mg Retardtabletten

Teil I (im nüchternen Zustand):

Eine im Jahr 1992/1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie bei Einmalgabe im nüchternen Zustand an 24 männlichen Probanden ergab für Morphin HEXAL® 10 mg im Vergleich zum Referenzpräparat:

Morphin

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 10,2 12,1

maximale Plasmakonzentration (4,2-20,4) (4,3-23,2)

t_max [h] 2,0 1,5

Zeitpunkt der maximalen (1,0-3,0) (1,0-3,0)

Plasmakonzentration (Mediane)

AUC_(0-t) [ng/ml*h] 58,4 60,3

Fläche unter der (22,9-93,4) (25,5-110,0)

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Range)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Morphin im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Morphin-3-glucuronid

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 408,0 460,0

maximale Plasmakonzentration (263,0-569,0) (344,0-571,0)

t_max [h] 2,5 2,25

Zeitpunkt der maximalen (1,5-3,0) (1,5-3,0)

Plasmakonzentration (Mediane)

AUC_(0-t) [ng/ml*h] 3286,0 3451,0

Fläche unter der (2306,0-4171,0) (2040,0-4299,0)

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Range)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Morphin-3-glucuronid im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Morphin-6-glucuronid

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 75,6 82,2

maximale Plasmakonzentration (34,9-116,0) (54,2-121,0)

t_max [h] 2,5 2,25

Zeitpunkt der maximalen (2,0-3,0) (1,5-3,0)

Plasmakonzentration (Mediane)

AUC_(0-t) [ng/ml*h] 524,0 540,0

Fläche unter der (339,0-664,0) (329,0-696,0)

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Range)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Morphin-6-glucuronid im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Teil II (nach standardisierter fettreicher Mahlzeit):

Eine im Jahr 1992/1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie bei Einmalgabe nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit an 24 männlichen Probanden ergab für Morphin HEXAL® 10 mg im Vergleich zum Referenzpräparat:

Morphin

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 10,4 11,6

maximale Plasmakonzentration (6,4-20,5) (6,8-18,6)

t_max [h] 2,0 2,0

Zeitpunkt der maximalen (0,5-5,0) (0,5-6,0)

Plasmakonzentration (Mediane)

AUC_(0-t) [ng/ml*h] 68,3 69,7

Fläche unter der (45,4-123,0) (28,3-114,0)Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Range)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Morphin im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Morphin-3-glucuronid

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 356,0 407,0

maximale Plasmakonzentration (231,0-578,0) (265,0-641,0)

konzentration

t_max [h] 4,0 3,0

Zeitpunkt der maximalen (1,5-5,0) (2,0-5,0)

Plasmakonzentration (Mediane)

AUC_(0-t) [ng/ml*h] 3289,0 3410,0

Fläche unter der (2016,0-5151,0) (2364,0-5256,0)

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Range)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Morphin-3-glucuronid im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Morphin-6-glucuronid

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 61,8 69,7

maximale Plasmakonzentration (38,3-95,5) (50,8-96,4)

t_max [h] 4,0 4,0

Zeitpunkt der maximalen (1,5-5,0) (2,0-6,0)

Plasmakonzentration (Mediane)

AUC_(0-t) [ng/ml*h] 491,4 512,4

Fläche unter der (344,5-672,8) (392,4-650,3)

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Range)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Morphin-6-glucuronid im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Morphin HEXAL® 30 mg Retardtabletten

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie bei Mehrfachapplikation an 18 männlichen Probanden ergab für Morphin HEXAL® 30 mg im Vergleich zum Referenzpräparat:

Morphin

Testpräparat Referenzpräparat

C^ssmax [ng/ml] 11,9 ± 4,0 13,4 ± 5,6

maximale steady-state-

Plasmakonzentration

t^ssmax [h] 2,9 ± 1,9 3,6 ± 1,7

Zeitpunkt der maximalen

steady-state-Plasmakonzentration

AUC^ss(0-t) [ng/ml*h] 81,8 ± 22,6 88,9 ± 25,5

Fläche unter der steady-state-

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichungen

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Morphin im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Morphin-3-glucuronid

Testpräparat Referenzpräparat

C^ssmax [ng/ml] 461,0 ± 70,1 491,0 ± 141,0

maximale steady-state-

Plasmakonzentration