Document: 25.09.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 25.09.2009   Fachinformation (deutsch)
• 29.07.2015   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat:Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen darf nur 1 x wöchentlich eingenommen werden. Methotrexat zur Therapie von onkologischen Erkrankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden.Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

MTX 15 mg Hexal^®Injekt

Injektionslösung

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung ent­hält 16,44 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 15 mg Methotrexat.

Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1

Injektionslösung

Aussehen: gelbe, klare Lösung

Anwendungsgebiete in der Rheumatologie und Dermatologie:

Anwendungsgebiete in der Onkologie:

Methotrexat in niedriger (Einzeldosis < 100 mg/m² Kör­per­oberfläche [KOF]) und mittelhoher Dosierung (Einzel­dosis 100 - 1000 mg/m^²KOF) ist angezeigt bei folgenden onkologischen Erkrankungen:

MaligneTrophoblasttumoren

- als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose ("low risk")

- in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose ("high risk")

Mammakarzinome

- in Kombination mit anderen zytostatischen Arznei­mitteln zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Thera­pie im fortgeschrittenen Stadium

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich

- zur palliativen Monotherapie im metastasierten Sta­dium oder bei Rezidiven

Non-Hodgkin-Lymphome

- im Erwachsenenalter:

Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von interme­diä­rem oder hohem Malignitätsgrad in Kombina­tion mit an­de­ren zytostatischen Arzneimitteln

- im Kindesalter:

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimit­teln

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet zur Behandlung akuter lymphatischer Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapie­proto­kolle in Kombination mit anderen zytostatischen Arznei­mitteln zur remissionserhaltenden Therapie (bei syste­mi­scher Anwendung) und zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bei intrathekaler Anwendung mit einer Verdünnung auf eine maximale Methotrexat-Konzen­tration von 5 mg/ml.

Bei der intrathekalen Anwendung von Methotrexat zur Pro­phy­laxe und Therapie der Meningeosis leucaemica darf nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschritten werden.

Methotrexat in hoher Dosierung (Einzeldosis > 1000mg/m^²KOF) ist angezeigt bei folgenden onkologischen Erkran­kun­gen:

Osteosarkome

- in Kombination mit anderen zytostatischen Arznei­mitteln zuradjuvanten und neoadjuvanten Therapie

Non-Hodgkin-Lymphome

Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von in­ter­me­diärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombi­nation mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

in Kombination mit anderen zytostatischen Arznei­mitteln

- primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non- Hodgkin-Lymphome vor einer Radiotherapie

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in hoher Dosierung wird angewendet zur Be­hand­lung der akuten lymphatischen Leukämie im Kindes- und Erwachsenenalter jeweils in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unter­schiedlicher Therapieprotokolle insbesondere zur syste­mi­schen Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leu­cae­mica als wirksam erwiesen.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

- Für die Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie

Die Injektion von MTX 15 mg Hexal^®Injekterfolgt einmal wöchentlich. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin aus­drücklich hinzuweisen! Es empfiehlt sich, einen be­stimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Injektion ausdrücklich festzulegen.

Aufgrund der im Alter verminderten Leber- und Nieren­funktionsleistungen und niedriger Folatreserven sollen in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewandt werden.

Dosierung bei rheumatoider Arthritis:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Applikation (s. Abschnitt Art und Dauer der Anwendung).

Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträglichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von 20 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte - soweit möglich -

die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Dosierung bei Kindern (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis:

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 - 15 mg/m² Körperoberfläche/Woche. Eine höhere Dosis von 20 - 30 mg/m² Körperoberfläche/Woche ist in Ausnahmefällen bei therapierefraktären Fällen möglich, wobei eine höhere Frequenz von Kontrolluntersuchungen angezeigt ist.

Aufgrund des begrenzten Datenmaterials zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Gabe auf die subkutane und intramuskuläre Injektion eingeschränkt.

Dosierung bei schwersten Formen der Psoriasis:

Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht): Es wird eine einmalige Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der Toxizität empfohlen.

Die Applikation kann als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion erfolgen (siehe Abschnitt Art und Dauer der Anwendung)

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5 - 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte, soweit möglich, die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei verminderter Nierenfunktionsleistung sollte die Methotrexat-Dosis wie folgt angepasst werden:

Tabelle 1:

Kreatinin-Clearance > 80 ml / min angegebene

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml / min 75 % der angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml / min 63 % der angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml / min Verwendung einer

Alternativ­therapie

Dauer der Anwendung

MTX 15 mg Hexal^®Injektkann subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert werden; bei Kindern (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendlichen nur subkutan oder intramuskulär. Eine i.v.-Gabe bei Erwachsenen sollte als Bolusinjektion erfolgen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die MTX 15 mg Hexal^®Injekt-Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis und der schwersten Formen der Psoriasis stellen eine längerfristige Behandlung dar.

Rheumatoide Arthritis:

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei rheumatoider Arthritis ist etwa nach 4 – 8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wiederauftreten der Symptome kommen.

Schwerste Formen der Psoriasis:

Ein Ansprechen der Therapie tritt im Allgemeinen nach 2 – 6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entsprechend des kli-nischen Bildes und den Laborparameterveränderungen weiter-geführt oder abgesetzt.

Besonderer Hinweis

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen!

- Für die Anwendung in der Onkologie

Methotrexat soll nur von Ärzten mit ausreichender Er­fah­rung in der chemotherapeutischen Tumorbehandlung an­ge­wendet werden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt un­ter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation.

Methotrexat kann intravenös, intramuskulär oder intra­the­kal angewendet werden. Im Rahmen der Therapie mit hohen Dosierungen wird Methotrexat als kontinuierliche i.v. Infusion angewendet (verdünnt mit wässriger Glucose-Lösung oder Natriumchlorid-Lö­sung).

Es wurden Inkompatibilitäten von Methotrexat und Cytarabin, Prednisolon-Natriumphosphat und evtl. Fluorouracil berichtet.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Niedrigdosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis unter 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF)

Mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis zwischen 100 mg/m² bis 1000 mg/m² KOF

Hochdosierte Methotrexat-Therapie:

Einzeldosis über 1000 mg/m² KOF

Calciumfolinat

Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m² KOF als Einzeldosis muss im Anschluss an die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Rescue) folgen.

Dosierung bei Patienten mit Einschränkung der Nieren­funk­tion:

Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion entspre­chend der Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-Serumspiegel zu reduzie­ren. Durch die Anwen­dung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Kreatininclearance mit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können. Die entsprechenden Dosierungsschemata sollten daher bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels gemäß Tabelle 1 (siehe Abschnitt “Für die Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie“ angepasst werden.

Dosierung bei Patienten mit pathologischen Flüssig­keits­­ansammlungen:

Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüs­sig­keitsansammlungen in Körperhöhlen wie Aszites oder Pleu­ra­erguß (sog. “third space”) ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminations-Halbwertszeit und erhöh­ter Toxizität führt. Bei Patienten mit ausge­prägtem “third space” Kompartiment ist es ratsam, die­ses vor einer Methotrexat-Therapie durch Punktion zu entfernen.

Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.

Dosierung bei Patienten in höherem Lebensalter:

Die klinische Pharmakologie von Methotrexat ist bei Pa­tienten in höherem Lebensalter nicht vollständig unter­sucht. Ältere Patienten sollten unter der Behandlung mit Methotrexat besonders engmaschig überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Da aufgrund des höheren Alters die Leber- und Nieren­funktionsleistungen vermindert und die körpereigenen Folat­reserven reduziert sein können, sollten hier rela­tiv niedrige Dosierungen von Methotrexat angewandt wer­den. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) werden teil­weise modifizierte Therapieprotokolle z.B. zur Be­handlung der ALL angewendet.

Dosierung bei Kindern:

Bei der Anwendung von Methotrexat bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht und nach den entsprechenden Thera­pie­protokollen vorzugehen.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaß­nahmen:

Hierzu ist Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung” zu beachten.

Haut- und Schleimhautkontaktemit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination sollen die be­troffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Während einer Methotrexatbehandlung müssen Patienten engmaschig überwacht werden, damit Vergiftungs­erschei­nungen schnell erkannt werden können.

Die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die An­­wen­dung von Methotrexat in den verschiedenen An­wen­dungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden exem­p­larisch gebräuchliche Dosierungen bzw. bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur zu ent­nehmen, die auf Anfrage zur Verfügung gestellt wird.

Niedrig dosierte(Einzeldosis < 100 mg/m² KOF) und

mittelhoch dosierte (Einzeldosis 100 mg/m² KOF - 1000 mg/m² KOF) Methotrexat-Therapie

Maligne Trophoblasttumoren

Patientinnen mit guter Prognose ("low risk”): Mono­therapie:

Methotrexat in einer Dosierung von 0,4 mg/kg Körper­gewicht (KG) i.m. an Tag 1 bis 5; Wiederholung nach 7tägiger Pause; oder

1 mg/kg KG Methotrexat i.m. an Tag 1, 3, 5 und 7; 0,1 mg/kg KG Calciumfolinat i.m. 24 h nach jeder Methotrexat-Gabe; Wiederholung nach 7tägiger Pause.

Patientinnen mit schlechter Prognose ("high risk"):

Als Kombinationstherapie u.a. im Rahmen des EMA/CO-Pro­to­kolls:

Methotrexat i.v. in Einzeldosen von 300 mg/m² KOF

(Etoposid, Methotrexat/Calciumfolinat und Actinomycin D in Kurs A sowie Cyclophosphamid und Vincristin in Kurs B). Kurs A und B werden alternierend alle 7 Tage verabreicht (Kurs A an Tag 1, Kurs B an Tag 8, Kurs A an Tag 15 usw.).

Mammakarzinome:

40 mg/m² KOF Methotrexat i.v. an Tag 1 und 8 in Kombi­na­tion mit Cyclophosphamid p.o. oder i.v. und Fluorouracil i.v. analog dem CMF-Protokoll.

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich:

40 - 60 mg/m² KOF Methotrexat als i.v. Bolusinjektion ein­mal wöchentlich als Monotherapie.

Non-Hodgkin-Lymphome:

Methotrexat wird bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle angewendet. Der histologische Typ, das Krankheitsstadium, und das Lebensalter sind bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie zu berücksichtigen.

Bei lymphoblastischen Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter kann eine spezielle Behandlung nach einem für akute lymphatische Leukämien entwickelten Protokoll angezeigt sein. In diesen speziellen Fällen sind die in den entsprechenden Protokollen angegebenen Empfehlungen zu beachten.

- im Kindesalter:siehe hochdosierte Methotrexattherapie

-im Erwachsenenalter:

von intermediärem und hohem Malignitätsgrad:

Methotrexat wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls (Kombinationstherapie mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin, Me-thotrexat/Calciumfolinat) in Einzeldosen von 120 mg/m² KOF angewendet.

Akute lymphatische Leukämien

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter angewendet (z.B. Protokoll der German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL, “GMALL” bzw. der BFM-Studiengruppe s.u.).

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m² KOF Methotrexat.

Hochdosierte Methotrexat-Therapie (Einzeldosis > 1000 mg/m² KOF)

In den verschiedenen Anwendungsgebieten der hochdosierten Methotrexat-Therapie haben sich jeweils mehrere unterschiedliche Polychemotherapien unter Einschluss von Methotrexat als wirksam erwiesen. Keines dieser Therapieprotokolle kann gegenwärtig als Standardtherapie bezeichnet werden. Da die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung variieren, können nur beispielhaft gebräuchliche Therapieschemata angegeben werden. Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur bzw. den speziellen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Zu Sicherheits- und Kontrollmaßnahmen bei hochdosierter Methotrexattherapie sind die “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung” (Abschnitt 4.4) zu beachten.

Der Methotrexat-Serumspiegel ist während und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung regelmäßig zu kontrollieren. Die Zeitpunkte für Kontrollen und die Grenzwerte für toxische Methotrexat-Serumspiegel, die Maßnahmen wie u.a. die Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis und/oder die Erhöhung der intravenösen Flüssigkeitszufuhr erfordern, sind den einzelnen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung ist eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) durchzuführen. (Siehe hierzu auch 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Osteosarkome

Methotrexat wird bei Osteosarkomen im Rahmen unterschiedlicher Kombinations-therapien in Einzeldosen im Bereich von 6 bis 12 g/m² KOF als i.v.-Infusion angewendet. Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, u.a. dem aktuellen Protokoll der Co-operative Osteosarcoma Studies COSS zu entnehmen.

Non-Hodgkin-Lymphome:

im Kindesalter:

Dosierungsbereich: Einzeldosen von 300 mg/m² KOF bis 5 g/m² KOF als i.v.-Infusion.

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, z.B. den aktuellen Protokollen der NHL-BFM-Studiengruppe (Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe) für die jeweiligen histologischen Typen zu entnehmen.

Primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome:

Zur Therapie primär im ZNS lokalisierter Lymphome kann kein einheitliches Therapie- und Dosierungsschema angegeben werden. In Studien haben sich Dosierungen von mindestens 1500 mg/m²bis 4000 mg/m²KOF Methotrexat i.v. als Einzeldosis über mehrere Zyklen als Monotherapie oder in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder intrathekal verabreichtem Methotrexat oder mit anderen chemotherapeutisch wirksamen Arzneimitteln als wirksam erwiesen. Einzelheiten sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Zur Therapie primär im Zentralnervensystem lokalisierter Non-Hogkin-Lymphome bei Patienten mit Immunsuppression, z.B. infolge einer HIV-Infektion, wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Akute lymphatische Leukämien:

Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle der ALL insbesondere zur systemischen Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen.

Bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie sind die Zugehörigkeit zu den unterschiedlichen Risikogruppen und immunologischen Subgruppen sowie das Lebensalter zu berücksichtigen. Bei der ALL vom B-Zell Typ werden besondere Therapieprotokolle angewendet.

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen für die Behandlung der ALL im Kindesalter, z. B. dem aktuellen Protokoll ALL-BFM (der Berlin-Frankfurt-Münster Studiengruppe) zu entnehmen.

b) Intrathekale Anwendung:

Intrathekal dürfen nur Verdünnungen Methotrexat­haltiger Arzneimittel angewendet werden, die eine Methotrexat-Konzentration von höchstens 5 mg/ml nicht überschreiten.

Zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. zur Therapie der primär zerebralen ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von Methotrexat als wirksam erwiesen. Einzelheiten, z.B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Bei intrathekaler Anwendung ist Methotrexat nach dem Alter zu dosieren, da das Liquorvolumen enger mit dem - altersabhängigen - Volumen des Gehirns als mit der Körperoberfläche oder dem Gewicht korreliert.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Therapieprotokollen und der individuellen Therapiesituation.

Nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels sollte die Konzentration von maximal 5mg/ml Methotrexat für die intrathekale Anwendung nicht überschritten werden. Eine entsprechende Verdünnung sollte mit Wasser für Injektionszwecke vorgenommen werden.

Zur intrathekalen Injektion hochkonzentrierter Methotrexat-Lösungen (z. B. Verdünnung auf 25 mg/ml) liegen bisher nur wenig Erfahrungen vor.

4.3. Gegenanzeigen

Methotrexat darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

– Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance kleiner 60 ml/min)

– ausgeprägten Leberfunktionseinschrän­kungen

• erhöhtem Alkoholkonsum

• Immundefizienz

– schweren und/oder bestehenden aktiven Infektionen

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Zusätzlich für die Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Haut- und Schleimhautkontaktemit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination sollen die be­troffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Wegen seiner hepatotoxischen Wirkung ist während einer Methotrexat-Therapie auf Alkoholkonsum und die Einnahme von hepatotoxischen und potentiell hepatotoxischen Mitteln zu verzichten.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitusist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Methotrexat-Therapie vereinzelt eine Leberzirrhose ohne intermittierenden Transaminasenanstieg entwickelte.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten miteingeschränkter Lungenfunktion.

Pulmonale Komplikationen, Alveolitis oder Pneumonitis mit Symptomenwie trockener Reizhusten, Fieber, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypoxämie und Infiltraten im Thoraxröntgenbild oder eine während der Methotrexat-Therapie auftretende unspezifische Pneumonie können Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichem Ausgang sein. Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde ( z.B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht-verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit Methotrexat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung, u.a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren erforderlich. Durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet.

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektioneneinschließlich einer Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis carinii Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen("third space") wie Aszites oder Pleuraergüssen ist die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Methotrexat verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen.

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffendas Risiko einer Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden. Es gibt Berichte über disseminierte Kuhpocken-Infektionen nach der Pockenschutzimpfung von Patienten unter Methotrexat-Therapie.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.

Methotrexat kann wegen seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktion) verfälschen. Während einer Methotrexat-Therapie durchgeführte Impfungen können wirkungslos sein.

Zustände, die zur Dehydratationführen wie Erbrechen, Diarrhöe, Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat auf Grund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. In diesen Fällen sollte die Anwendung von Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Eine Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält 0,35 mmol (8 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer-/kochsalzarmer Diät).

Anwendung bei Männern

MTX 15 mg Hexal^®Injekt kann erbgutschädigendwirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen. Da eine Behandlung mit Methotrexat zu schwerwiegenden und möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich Männer vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierungberaten lassen.

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie

Bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie z. B. einer — auch grenzwertig — eingeschränkten Nierenfunktion, wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika abge-raten (Verstärkung der Toxizität möglich).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte aufgrund einer bei diesen Patienten verzögerten Methotrexat-Elimination die Methotrexat-Therapie nur mit erhöhter Vorsicht und niedriger Dosierung durchgeführt werden (s. Abschnitt 4.2)

Weiterhin ist bei Vorliegen einer inaktiven, chronischen Infektion (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung geboten.

Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. "Recall"-Reaktionen).

Anwendung bei älteren Menschen

Ferner sollen insbesondere ältere Patienten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden (s. Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:

MTX 15 mg Hexal^®Injektsollte bei Kindern und Jugendlichen nur von Fach-ärzten eingeleitet und überwacht werden, die über ausreichende Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der betreffenden rheumatischen Erkrankung verfügen.

Hinweise

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit zu unterrichten, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die nachfolgend notwendige Über-wachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests) zu informieren. Ein möglicher Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, besprochen werden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaß­nahmen

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell wahrgenommen werden können.

Vor Therapiebeginn

• Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombo­zyten,

• Leberenzyme (ALT [GPT], AST [GOT], AP), Bilirubin,

• Serumalbumin und

• Nierenretentionsparameter (ggf. mit Kreatinin-Clearance).

• Hepatitis-Serologie (A, B, C).

• ggf. Tuberkulose-Ausschluss

• ggf. Thorax-Röntgen.

Während der Therapie

In den ersten beiden Wochen wöchentlich, dann zweiwöchentlich für den nächsten Monat; danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten, ca. monatlich. Bei Dosierungsänderung oder aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel (z. B. durch Dehydrata-tion, gesteigerter Toxizität von Methotrexat kann auch eine häufigere Untersuchung erforderlich sein:

3. Kontrolle der leberbezogenen Enzyme im Serum: Vor­übergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2- bis 3fache der Norm werden in einer Häufigkeit von 13 – 20 % der Patienten angegeben. Anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein. Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h., auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vor-liegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzy­me sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen werden. Für schwerste Formen der Psoriasis s. a. Pkt. 6. Leberbiopsie.

4. Kontrolle der Nierenfunktion/Kreatinin-Werte im Serum:

Bei Erhöhung des Serum-Kreatinins sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen.

Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. im höheren Alter) sollte die Überwachung häufiger

(engmaschig) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen,

Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika) oder potenziell zu Blutbildungsstörungen führen können.

5. Befragung des Patienten bezüglich etwaiger Lungenfunk-tions­stö­rungen, ggf. Lungenfunktionsprüfung.

Es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtem Risiko für Leberschäden zu unterscheiden.

a) Patienten ohne Risikofaktoren:

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1.0 - 1.5 g ist nach gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich.

b) Patienten mit Risikofaktoren:

Dazu gehören primär:

• Anamnestischer Alkoholabusus

• Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

• Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronischer Hepatitis B oder C

• Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung

und sekundär (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

• Diabetes mellitus

• Adipositas

• Anamnestisch Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer Therapie mit MTX 15 mg Hexal^®Injektempfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2 - 4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0 - 1,5 g werden empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

• Ältere Patienten

• Patienten mit einer akuten Erkrankung

• Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z. B. kardiale Instabilität, Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

• Patienten mit geringer Lebenserwartung

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich werden

• während der Initialphase der Behandlung

• bei Dosiserhöhung

• während Episoden eines größeren Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydratation, einge-schränkte Nierenfunktion, zusätzlicher oder erhöhter Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente, wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika)

MTX 15 mg Hexal^®Injektsollte nur von Ärzten verordnet werden, die über ausreichende Erfahrung in der Behandlung der betref­fenden Krankheit mit Methotrexat verfügen.

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung in der Onkologie

Die Behandlung sollte von einem in der Tumortherapie erfahrenen Arzt mit ausreichender Erfahrung in der Behandlung mit Methotrexat durchgeführt werden.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) bei der Behandlung von Patienten mit Tumorerkrankungen, sollte Methotrexat insbesondere in mittleren und hohen Dosierungen nur bei Patienten mit lebensbedrohlichen Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Es wurde über Todesfälle unter der Therapie mit Methotrexat bei der Behandlung von Tumorerkrankungen berichtet.

Während einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests) zu unterrichten.

Der Einsatz von Hochdosisregimen zur Therapie neoplastischer Erkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationen ist investigativ; ein therapeutischer Vorteil hierfür ist nicht erwiesen.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Beim Auftreten von ulzerativer Stomatitisoder Diarrhöen, Hämatemesis, Schwarzfärbung des Stuhls oderBlut im Stuhl ist die Therapie zu unterbrechen, da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können.

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrominduzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Beim Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizitätsowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarksist auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben.

Bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind ggf. Knochenmarksbiopsien durchzuführen.

Bei Strahlentherapiewährend der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistikaund Methotrexat ist besondere Vorsicht geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfällen, darunter unerwartet starke Knochenmarksuppression, aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität besonders nach Gabe von hohen Methotrexat-Dosen berichtet worden.

Methotrexat kann akute Hepatitisund chronische, möglicherweise tödliche, Lebertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig beobachtet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung.

Bei Patienten mit vorausgegangener Schädelbestrahlungwurde nach intravenöser Gabe von Methotrexat über Leukenzephalopathieberichtet.

Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten.

Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Methotrexat die Häufigkeit des Auftretens einer Leukenzephalopathie erhöht. (Siehe auch unter 4.8 “Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung”).

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrombeobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Symptomen (einschließlich vorübergehender Erblindung) und anomalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

Bei Patienten im Kindesalter mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m² KOF) eine schwere Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems)auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionenwie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Gabe wurde berichtet.

Methotrexat sollte bei Patienten mit floriden Infektenmit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch gesicherten Immunmangelsyndromenist Methotrexat kontraindiziert.

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das Auftreten von malignen Lymphomenberichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben und daher keine Behandlung mit Zytostatika erforderten. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher erst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Folgende Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmenwerden empfohlen (insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung):

Vor Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: komplettes Blutbild mit Differentialblutbild, Leukozyten und Thrombozyten, Leberenzyme (ALAT GPT, ASAT GOT, AP), Bilirubin, Serumalbumin, Nierenretentionstest (ggf. mit Kreatinin-Clearance), Hepatitis-Serologie (A,B,C), ggf. Tuberkulose-Ausschluss sowie Thorax-Röntgen. Lungenfunktionstests können bei Vermutung einer Lungenerkrankung bzw. bei Vorliegen entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung von Nutzen sein.

Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegelssind in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich, insbesondere während und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung (siehe auch Abschnitt 4.9 “Überdosierung”.) Hierdurch kann die Toxizität und mögliche Mortalität einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden.

Patienten, die unter pleuralen Ergüssen, Aszites, Verschluss im Gastrointestinaltrakt, vorangegangener Cisplatin-Therapie, Dehydrierung, erhöhtem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln und müssen besonders streng überwacht werden. Einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben. Es ist wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue)ist im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m² KOF durchzuführen. Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen erforderlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen Nebenwirkungen.

Eine adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch weitergeführt werden, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss.

Während der Therapie mit Methotrexat muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) erfolgen.

Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn einer Kombinationstherapie unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerten liegen (Leukozyten 1000 bis 1500/µl, Thrombozyten 50000 bis 100000/µl).

Leukopenie und Thrombopenietreten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten leukopenischen Phase. Bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen sollte die Methotrexat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre Anämienberichtet.

Leber- und Nierenfunktionsprüfungensowie Urinuntersuchungensollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Vorübergehende Anstiege der Transaminasenauf das 2-3fache werden bei 13-20% der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet. Dies ist in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Jedoch können anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins ein Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein. Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Methotrexat in jedem Fall abgesetzt werden.

Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d.h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen werden.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyteninsbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen.

Die Therapie mit Methotrexat kann ein akutes Nierenversagenmit Oligurie/Anurie und Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli bedingt.

Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktionvor (z.B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich durchgeführt werden. Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei Erhöhung des Kreatinin-Wertes sollte die Dosis reduziert werden, bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen. Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z.B. in höherem Alter) sollte die Überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, die Nierenschädigungen verursachen (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können.

Urinausscheidung und pH-Wert des Urinssind während der Methotrexat-Infusion zu überwachen. Zur Reduzierung der renalen Toxizität und zur Prophylaxe eines Nierenversagens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und dieAlkalisierung des Urins(Urin-pH 7) unbedingt erforderlich.

Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachensauf Schleimhautveränderungen sollte täglich erfolgen.

Eine besonders strenge Überwachungdes Patientenist bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem oder hohem Alter geboten.

Häufigere Kontrolluntersuchungenkönnen erforderlich sein zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Gabe gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z.B. nichtsteroidale Antirheumatika).

Anwendung bei Kindern

Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern ist besondere Vorsicht geboten. Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten Therapieprotokollen richten.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m² KOF) eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Anwendung bei älteren Patienten

Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten in höherem Alter geboten. Die Patienten sollten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat im höheren Lebensalter ist noch nicht vollständig untersucht. Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderte Leber- und Nierenfunktionsleistungen angepasst werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z.B. zur Behandlung der ALL entwickelt worden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Hepatotoxizitätkann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder der Einnahme leberschädigender Medikamente, z.B. Azathioprin, Leflunomid, Retinoide (z. B. Etretinat), Sulfasalazin, erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Medikamente einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können folgende Arzneimittel eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat bewirken: Amidopyrinderivate, para-Aminobenzoesäure, Barbiturate, Doxorubicin, orale Kontrazeptiva, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide, Tetrazykline und Tranquilizer. Diese Arzneimittel steigern die biologische Verfügbarkeit von Methotrexat (indirekte Dosiserhöhung) und können dessen Toxizität erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Sekretionund infolge dessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich können folgende Arzneimittel bewirken: para-Aminohippursäure, nicht-steroidale Antiphlogistika, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide und andere schwache organische Säuren. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Penicillineund Sulfonamidekönnen die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass sowohl nach hochdosierter als auch nach niedrigdosierter Methotrexat-Gabe erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen(z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Phenytoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Zytostatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese durch die Therapie mit Methotrexat zu beachten.

Arzneimittel, die einen Folatmangel verursachenund/oder die tubuläre Sekretion herabsetzen, wie z.B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol haben bei gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in seltenen Fällen zu einer erhöhten Toxizität (Knochenmarksuppression) von Methotrexat geführt. Besondere Vorsicht ist daher auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten, da Folat-Mangelzustände die Methotrexat-Toxizität erhöhen können. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen (z.B. “Over-Rescue”). Hochdosiertes Calciumfolinatkann die Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem Methotrexat reduzieren.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurinund Methotrexat kann den Plasmaspiegel von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Kortikosteroideführten bei Patienten mit Herpes zoster oder postherpetischen Neuralgien und gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat in Einzelfällen zu disseminiertem Herpes zoster.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllinin Kombination mit Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Eine regelmäßige Bestimmung des Theophyllin-Plasmaspiegels ist daher erforderlich.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAs) sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapieverabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von einigen NSAs und Methotrexat Hochdosistherapie führte zu erhöhten und länger anhaltenden Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität kam.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Daher sollten NSAs und niedrig dosiertes Methotrexatnur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Während einer Therapie mit Methotrexat sollen keine Imp­fungen mit Lebendimpfstoffendurchgeführt werden.

Zusätzliche Wechselwirkungen für die Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie

Bei gleichzeitiger Gabe von MTX 15 mg Hexal^®Injekt

und Basistherapeutika(z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat im Allgemeinen nicht zu rechnen.

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazinwegen der Hemmung der Folsäure-Synthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Übermäßiger Genuss Koffein- oder Theophyllin-haltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Kaltgetränke, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden, da es über eine mögliche Interaktion zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an Adenosin-Rezeptoren zu einer Reduzierung der Wirksamkeit von Methotrexat kommen kann.

Probenecid und schwache organische Säuren können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und damit ebenfalls eine indirekte Dosiserhöhung bewirken.

Zusätzliche Wechselwirkungen für die Anwendung in der Onkologie

Anästhetikaauf Stickoxidbasis potenzieren die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führen zu schwerer nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

L-Asparaginaseantagonisiert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methotrexat die Wirkungen von Methotrexat.

Colestyraminkann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozytenkonzentratenund Methotrexat ist eine besondere Überwachung des Patienten erforderlich. Bei Patienten, die nach Methotrexatinfusionen über 24 Stunden nachfolgend Bluttransfusionen erhalten, kann eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert anhaltender hoher Serumkonzentrationen von Methotrexat auftreten.

Eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels wurde bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie während einer Induktionstherapie beobachtet, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete.

Pyrimethaminoder Cotrimoxazol angewendet in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch dies Substanzen und Methotrexat (Interaktionen zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.).

Die Gabe von Procarbazinwährend einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern(Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) kann zu einer Verzögerung oder Hemmung der renalen Elimination von Methotrexat und damit zu einer indirekten Dosiserhöhung führen.

Bei Strahlentherapiewährend der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Eine Verstärkung der Nephrotoxizitätkann bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z. B. Cisplatin) auftreten.

4.6. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Methotrexat in der Rheumatologie und Dermatologie ist während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da Hinweise auf ein teratogenes Risiko beim Menschen (kraniofaciale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) und bei vier Tierspecies vorliegen (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund sollte Methotrexat auch in der Onkologie während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss deshalb vor Beginn der Therapie mit geeigneten Maßnahmen, z. B. Schwangerschaftstests, eine bestehende Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden.

Frauen dürfen während und mindestens 3 Monate nach einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden und müssen daher eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren. Tritt während dieses Zeitraums trotzdem eine Schwangerschaft ein, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, wird allen Frauen, die einen Kinderwunsch haben, empfohlen, möglichst bereits vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle aufzusuchen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, ist eine Behandlung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Daher ist vor einer Behandlung mit Methotrexat abzustillen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Neben­wirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Werkzeugen oder Ma­schinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung, Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u.g. schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität ggf. die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9 Absatz “Therapiemaßnahmen bei Überdosierung”). Bei Wiederaufnahme einer Methotrexattherapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3 - 7 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf, Leuko- und Thrombopenie 4-14 Tage nach Methotrexat-Anwendung.

Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie, Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Gabe von Methotrexat), eine erniedrigte Kreatinin-Clearance sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:

Sehr häufig:	10%
Häufig:	1% und <10%
Gelegentlich:	0,1% und < 1%
Selten:	0,01% und <0,1%
Sehr selten:	< 0,01% einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Bei Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Über das Auftreten von Nokardiose, Histoplasma- und Cryptococcus-Mykose und disseminiertem Herpes-simplex wurde berichtet.

Ferner wurde das Auftreten von Infektionen einschließlich Pneumonie sowie opportunistische Infektionen, die teilweise tödlich verlaufen beobachtet.

Bei Anwendung in der Onkologie:

Häufig:Herpes zoster

Gelegentlich:Opportunistische Infektionen, die tödlich verlaufen können, einschließlich Lungenentzündungen

Selten:Sepsis

Sehr selten:Nokardiose, Histoplasma-Mykose, Cryptococcus-Mykose, Herpes simplex-Hepatitis, disseminierter Herpes simplex, tödlich verlaufende Sepsis, Cytomegalievirus-Infektionen (u. a. Pneumonien).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

In der Rheumatologie und Dermatologie:

Gelegentlich:Auftreten von Lymphomen, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexatbehandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher zunächst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei Anwendung in der Onkologie:

Gelegentlich:Maligne Lymphome (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten: Tumorlysesyndrom

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Bei Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Häufig: Leukozytopenie Thrombozytopenie, Anämie

Gelegentlich:Panzytopenie, Agranulozytose, Störungen der Hämatopoese

Selten: megaloblastäre Anämie.

Sehr selten: schwere Verläufe von Knochenmarksdepression, aplastische Anämie

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulcerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Die Anwendung von Methotrexat sollte sofort unterbrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Zahl von Blutzellen kommt.

Bei Anwendung in der Onkologie:

Sehr häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie

Häufig:Anämie bis hin zur Panzytopenie, Myelosuppression bis hin zur Agranulozytose

Selten:Megaloblastäre Anämie

Sehr selten:Aplastische Anämie, Eosinophilie, Neutropenie, Lymphadenopathie und lymphoproliferative Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems

Bei Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Gelegentlich:Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock

Ferner wurden beobachtet:allergische Vaskulitis, Fieber; Immunsuppression (Infektionsbegünstigung), Sepsis, Hypogammaglobulinämie

Bei Anwendung in der Onkologie:

Gelegentlich:Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis, Fieber, Immunsuppression

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen

Selten: Stimmungsschwankungen

Zusätzlich bei Anwendung in der Onkologie:

Selten: vorübergehende Wahrnehmungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit

Gelegentlich: Krampfanfälle, Schwindel, Verwirrtheit

Sehr selten: Muskelschwäche, Schmerzen und Parästhesien in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen, akute aseptische Meningitis mit Meningismus

Zusätzlich bei Anwendung in der Onkologie:

Gelegentlich:Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (bei parenteraler Anwendung), Hemiparese

Selten:Parese, Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Myelopathie (nach lumbaler Applikation)

Sehr selten: Ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen

In Einzelfällen wurde nach intrathekaler Anwendung eine Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis beobachtet.

Augenerkrankungen

Selten: schwerwiegende Sehstörungen von unbekannter Ätiologie

Sehr selten:Konjunktivitis

Zusätzlich bei Anwendung in der Onkologie:

Selten: Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schleiersehen)

Sehr selten:Periorbitale Ödeme, Blepharitis, Epiphora und Photophobie, vorübergehende Erblindung, Sehverlust

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie

Sehr selten:Perikarderguss, Perikardtamponade, Perikarditis

Gefässerkrankungen

Gelegentlich:Vaskulitis (als schwere toxische Erscheinung)

Selten: Thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose, Retina-Venenthrombose und Lungenembolie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Pneumonitis, Alveolitis, die zum Tod führen können. (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich:Lungenfibrose

Selten:Pharyngitis

Sehr selten: Chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischem Befund im Lungenfunktionstest, Pneumocystis-carinii-Pneumonie.

Typische Symptome können sein: allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Ruhedyspnoe, Brustschmerzen, Fieber. Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit MTX 15 mg Hexal^®Injektsofort abzubrechen.

Zusätzlich bei Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Selten:Atemstillstand

Ferner wurde Pleuraerguss beobachtet.

Zusätzlich bei Anwendung in der Onkologie:

Gelegentlich:Pleuraerguss

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)

Häufig: Diarrhoe

Gelegentlich:Gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen

Selten:Enteritis, Gingivitis, Melaena

Sehr selten: Hämatemesis

Bei Auftreten von Diarrhoen oder Ulzerationen im Mund- und Rachenbereich kann wegen der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation oder hämorrhagischen Enteritis eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich werden.

Zusätzlich bei Anwendung in der Onkologie:

Gelegentlich:Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins

Gelegentlich:Leberverfettung, chronische Leberfibrose und Leberzirrhose (in diesen Fällen häufig trotz regelmäßig überwachter, normaler Werte der leberbezogenen Enzyme), Abfall des Serumalbumins

Selten: Hepatotoxizität, akute Hepatitis

Sehr selten: Reaktivierung einer chronischen Hepatitis, akute Lebernekrose, akuter Leberzerfall, Leberversagen

Zusätzlich bei Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Ferner wurden Herpes-simplex-Hepatitis sowie Leberinsuffizienz beobachtet (Siehe auch Hinweise zur Leberbiopsie im Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:Exantheme, Erytheme, Juckreiz

Gelegentlich: Alopezie, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), herpetiforme Hauteruptionen, Photosensibilität, Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut, Wundheilungs­störungen

Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, Nodulosis, verstärkte Pigmentierung der Nägel, Onycholyse, Zunahme von Rheumaknoten

Sehr selten: Furunkulosis, Teleangiektasie, akute Paronychie

Psoriatische Läsionen können durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. “Recall”-

Zusätzlich bei Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Gelegentlich:Zunahme von Rheumaknoten, schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque, Zoster

Selten:Petechien

Zusätzlich bei Anwendung in der Onkologie:

Selten:schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque, Hautulzerationen

Erkrankungen der Skelettmuskulatur des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich:Arthralgie/Myalgie, Osteoporose

Selten:Belastungsfraktur

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Gelegentlich: Zystitis mit Ulzerationen, Dysurie

Selten:Azotämie

Ferner wurde das Aufteten von Proteinurie beobachtet.

Da Methotrexat vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Niereninsuffizienz mit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können, wie Störungen der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen.

Unter einer Therapie mit MTX 15 mg Hexal^®Injekt

kann sich eine Verschlechterung der Nierenleistung mit einem Anstieg be­stimmter Laborwerte (Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum) entwickeln.

Bei Anwendung in der Onkologie:

Sehr häufig: Erniedrigte Kreatinin-Clearance

Gelegentlich: Schwere Nephropathie, Nierenversagen, Zystitis mit Ulzerationen, Blasenentleerungsstörungen, Dysurie, Oligurie, Anurie

Selten: Hyperurikämie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Serum

Sehr selten: Azotämie, Hämaturie, Proteinurie

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Bei Anwendung in der Onkologie:

Gelegentlich: Fetale Missbildungen

Selten:Abort

Sehr selten:Fetaler Tod

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginale Ulzerationen und Entzündungen

Selten: Menstruationsstörungen, vorübergehende Oligospermie (in der Rheumatologie und Dermatologie)

Sehr selten: Gestörte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie (in der Onkologie), Scheidenausfluss, Zyklusstörungen, Gynäkomastie

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat:

Die nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann sich unterschiedlich manifestieren:

Akute chemische Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut), die sich z.B. durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifheit und Fieber äußert;

Subakute Myelopathie, die z.B. durch Paraparese/Paraplegie (unter Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiert ist;

Chronische Leukenzephalopathie, die sich z.B. durch Konfusion, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfanfälle und Koma äußert. Diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen. Es gibt Hinweise darauf, dass der kombinierte Einsatz von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen mögliche Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Lähmung, Enzephalopathie) engmaschig überprüft werden.

Nebenwirkungen bei intramuskulärer/subkutaner Anwendung von Methotrexat:

Nach intramuskulärer Anwendungvon Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen(brennendes Gefühl) oder Schäden kommen (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe).

Die subkutane Applikation von Methotrexat weist eine gute lokale Verträglichkeit auf. Es wurden bisher nur mild ausgeprägte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im Verlauf der Behandlung abnahm.

4.9. Überdosierung

Die Erfahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Methotrexat-Überdosierung im Allgemeinen nach oraler Anwendung, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung auftraten. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehreren Einzelgaben unterteilt). Die einer oralen Überdosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.(siehe Abschnitt 4.8).

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome auf verbunden mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfällen oder Krämpfen und akuter toxischer Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome beobachtet. In anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang, wobei im Zusammenhang damit auch über zerebrale Hernienbildung in Verbindung mit erhöhtem intrakraniellen Druck und über akute toxische Enzephalopathie berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
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Für die Anwendung in der Rheumatologie und Dermatologie:

Als spezifisches Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat steht Calciumfolinat zur Verfügung. So können bei einem Abfall der Leukozyten unter niedriger Methotrexat-Dosierung sobald als möglich z. B. 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. injiziert werden, anschließend mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3- bis 6stündigen Abständen.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führen zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination.

Für die Anwendung in der Onkologie:

Zur Prävention und Therapie toxischer Nebenwirkungen steht als spezifisches Antidot Calciumfolinat zur Verfügung.

Bei einer Methotrexatdosierung ab 100 mg/m²Körperoberfläche muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsdauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat-Therapie (Einzeldosis < 100 mg/m²KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäure­mangel zurückgeführt werden können:

Sofort 6 - 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3 - 6stündigen Abständen.

Zur intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Calciumfolinat-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-Serumspiegel!) z.B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führten zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Akzidentelle intrathekale Überdosierung kann intensive systemische Gegenmaßnahmen erforderlich machen:

Hohe systemische- nicht intrathekale!- Calciumfolinatgaben, alkalische Diurese, schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und ventriculolumbare Perfusion.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat gehört als Folsäureanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase. Dihydrofolat muss durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolat reduziert werden, bevor dieses als Carrier für C1-Gruppen bei der Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten verwendet werden kann. Daher bewirkt Methotrexat eine Akkumulation zellulärer Folate und hemmt die DNA-Synthese, die DNA-Reparatur und Zellnachbildung. Die Thymidylatsynthese wird durch extrazelluläre Konzentrationen an freiem Methotrexat ab 10^-8mol/l und die Purinsynthese ab 10^-7mol/l gehemmt.

Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, das Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diese Wirkung von Methotrexat.

Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der chronischen Polyarthritis auf einem antiphlogistischen oder immunsuppressiven Effekt beruht.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Bioverfügbarkeit

100 % bei intravenöser und intramuskulärer Gabe

Verteilung

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18 % des Körpergewichtes) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4-0,8 l/kg (40 % - 80 % des Körpergewichtes). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l wird die passive Diffusion zum hauptsächlichen Transportweg, durch den wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können. Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50 %.

Methotrexat erreicht die höchsten Konzentrationen in der Niere, Gallenblase, Milz, Leber, Haut, sowie im Dick- und Dünndarm. Methotrexat tritt langsam in den sog. "third space" (Pleuraergüsse und Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (wodurch es zu einer möglichen Toxizitätssteigerung kommen kann!). Die Methotrexat-Konzentration im Liquor beträgt während einer intravenösen Infusion im Steady-State ca. 1/30 der Plasmakonzentration. Bei manifester Meningeosis leucaemica nimmt der Quotient aus Liquor- und Plasmakonzentration um ca. das 10fache zu. Nach intrathekaler Injektion altersabhängiger Dosen werden im Liquor Spitzenkonzentrationen von 100 µmol/l erreicht.

Metabolismus

Methotrexat wird intrahepatisch zu 7-Hydroxy-Methotrexat und 2,4-Diamino-10-Methylpteroinsäure sowie intrazellulär zu Methotrexatpolyglutamaten metabolisiert.

Die terminale Halbwertszeit beträgt bei der Anwendung niedriger Methotrexat-Dosen

( 30 mg/m²KOF) ca. 3-10 Stunden. In der Hochdosistherapie beträgt die terminale Halbwertszeit 8-15 Stunden.

Bei pädriatrischen Patienten, die Methotrexat zur Behandlung der ALL erhielten (6,3 - 30 mg/m² KOF) fand sich eine terminale Halbwertszeit von 0,7 - 5,8 Stunden.

Elimination

Die Elimination von Methotrexat erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus und ist abhängig von der Dosierung und Anwendungsart. Nach intravenöser Gabe werden 80 – 90 % der verabreichten Dosis unverändert innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10 % der verabreichten Dosis. Methotrexat unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, so dass maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Injektion wird Methotrexat nach einer wenige Minuten dauernden Verteilungsphase während einer zweiten 12- bis 24-stündigen Phase mit einer Plasmahalbwertszeit von 2 bis 3 Stunden und während einer dritten Phase mit einer Plasmahalbwertszeit von 12 bis 24 Stunden eliminiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Die LD₅₀beträgt:
Orale Gabe: Ratte: 317 mg/kg Körpergewicht
Hund: 120 mg/kg Körpergewicht
Maus: 65 - 70 mg/kg Körpergewicht

Intravenöse Gabe:
Maus: 65 – 70 mg/kg Körpergewicht
Hund: 15 – 60 mg/kg Körpergewicht

Intraperitoneale Gabe:
Maus: 36 – 90 mg/kg Körpergewicht
Ratte: 80 – 100 mg/kg Körpergewicht
Subcutane Gabe: Ratte: 58 mg/kg Körpergewicht

Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumor­erzeugendes Potential von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromo­somenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.

Reproduktionstoxikologie
Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Fehlbildungen auf.

Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen teratogene Wirkungen (kraniofasziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) gezeigt. Aus den bisher bekannten exponierten 42 Schwangerschaften ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1: 14. Bei Beendigung der Methotrexat-Therapie vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden.

Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gaben von 22,5 mg/ Tag wurde ein Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich werden, ist abzustillen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Es wurden Inkompatibilitäten von Methotrexat und Cytarabin, Prednisolon-Natriumphosphat und evtl. Fluorouracil berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung aufgedruckten Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lösung wurde über einen Zeitraum von 72 Stunden bei 2-8 °C (mit Lichtschutz) sowie bei Raumtemperatur (ohne Lichtschutz) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach Herstellung der Infusionslösung verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Dies sollte im Allgemeinen nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8 °C erfolgen, es sei denn die Verdünnung der Lösung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4. Besondere Lagerungshinweise

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen mit je 2 ml Injektionslösung

6.6. Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

MTX 15 mg HEXAL Injekt kann unter aseptischen Bedingungen mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung 0,9 % oder Glucose-Lösung 5 % auf eine Endkonzentration von 0,5 mg Methotrexat/ml verdünnt werden.

Zur Einmalentnahme. Nach Anbruch Reste verwerfen. Entsorgungsvorschriften für Zytostatika beachten!

7. Pharmazeutischer Unternehmer

HEXAL AG

Industriestr. 25

83607 Holzkirchen

Telefon: 08024/908-0

Telefax: 08024/908-1290

e-mail: medwiss@hexal.de

8. Zulassungsnummer

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

10. Stand der Information

September 2009

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig