Document: 25.01.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 25.01.2010   Fachinformation (deutsch)
• 02.02.2009   Fachinformation (deutsch)

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Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat: Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen darf nur 1 x wöchentlich angewendet werden. Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

1. Bezeichnung des Arzneimittels

MTX 25 mg HEXAL injekt

Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung ent­hält 27,41 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 25 mg Methotrexat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

Aussehen: gelbe, klare Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Injektion von MTX 25 mg HEXAL erfolgt einmal wöchentlich. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin aus­drücklich hinzuweisen! Es empfiehlt sich, einen be­stimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Injektion ausdrücklich festzulegen.

Aufgrund der im Alter verminderten Leber- und Nieren­funktionsleistungen und niedriger Folatreserven sollen in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewendet werden.

Dosierung bei rheumatoider Arthritis:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlichals subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Applikation (siehe Abschnitt Art und Dauer der Anwendung).

Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträglichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg gesteigert werden. Alternativ kann auch mit einer höheren Dosis begonnen werden. Die mittlere wöchentliche Dosis beträgt 15 – 20 mg Methotrexat. Eine Wochendosisvon 20 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte - soweit möglich - die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Dosierung bei Kindern (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis:

Die empfohlene Dosierung beträgt 10-15 mg/m² Körperoberfläche/Woche. Eine höhere Dosis von 20-30 mg/m² Körperoberfläche/Woche ist in Ausnahmefällen bei therapierefraktären Fällen möglich, wobei eine höhere Frequenz von Kontrolluntersuchungen angezeigt ist.

Aufgrund des begrenzten Datenmaterials zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Gabe auf die subkutane und intramuskuläre Injektion beschränkt.

Dosierung bei schweren Formen der Psoriasis vulgaris und der Psoriasis arthropathica:

Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht): Es wird eine einmalige Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der Toxizität empfohlen. Die Anwendung kann als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion erfolgen (siehe Abschnitt „Art und Dauer der Anwendung“).

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5 - 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte, soweit möglich, die Dosierung schrittweise bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei verminderter Nierenfunktionsleistung sollte die Methotrexat-Dosis wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance > 80 ml / min angegebene

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml / min 75 % der angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml / min 63 % der angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml / min Verwendung einer

Alternativtherapie

Art und Dauer der Anwendung

MTX 25 mg HEXAL kann subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert werden; bei Kindern (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendlichen nur subkutan oder intramuskulär. Eine i.v.-Gabe bei Erwachsenen sollte als Bolusinjektion erfolgen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die MTX 25 mg HEXAL-Behandlung schwerer Formen der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, Psoriasis vulgaris und der Psoriasis arthropathica stellen eine längerfristige Behandlung dar.

Rheumatoide Arthritis:

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei rheumatoider Arthritis ist etwa nach 4 – 8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wiederauftreten der Symptome kommen.

Schwere Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica:

Ein Ansprechen der Therapie tritt im Allgemeinen nach 2 – 6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entsprechend des klinischen Bildes und den Laborparameterveränderungen weitergeführt oder abgesetzt.

4.3 Gegenanzeigen

MTX 25 mg HEXAL darf nicht angewendet werden bei:

• Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

• Leberschäden (alkoholbedingte Lebererkrankung oder andere chronische Lebererkrankungen)

• vorbestehenden Erkrankungen des blutbildenden Systems

• erhöhtem Alkoholkonsum

• Immundefizienz

• schweren oder bestehenden Infektionen

• Ulzera (Geschwüre) des Magen-Darm-Traktes

• Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besonders bei älteren Patienten wurden nach der versehentlich täglichen Anwendungder Wochendosis Todesfälle gemeldet.

Wegen seiner potenziell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat-Therapie keine zu­sätzlich leberschädigenden Arzneimitteleinzunehmen und auf Alkoholzu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie z. B. einer — auch grenzwertig — eingeschränkten Nierenfunktion, wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten (Verstärkung der Toxizität möglich).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte aufgrund einer bei diesen Patienten verzögerten Methotrexat-Elimination die Methotrexat-Therapie nur mit erhöhter Vorsicht und niedriger Dosierung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Da Methotrexat vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Niereninsuffizienzmit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können, wie Störungen der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen. Im Zusammenhang mit der Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistikaist über schwere Nebenwirkungen einschließlich Todesfällen berichtet worden.

Auch Zustände (Erbrechen, Diarrhöe, Stomatitis), die zu Dehydratationführen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.

In solchen Fällen sollte die Anwendung mit Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen(sog. "third space"), wie Aszites oder Pleuraergüsse, ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminations-Halbwertszeit und unerwarteter Toxizität führt. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen.

Besondere Vorsicht ist geboten bei bestehendem insulinpflichtigem Diabetes mellitussowie bei einer Einschränkung der Lungenfunktion.

Während einer Therapie mit MTX 25 mg HEXAL sollen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden. Es gibt Berichte über disseminierte Kuhpocken-Infektionen nach der Pockenschutzimpfung von Patienten unter Methotrexat-Therapie.

Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Testverfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen.

Weiterhin ist bei Vorliegen einer inaktiven, chronischen Infektion (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung geboten.

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektioneneinschließlich einer Pneumocystis carinii –Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können.

Pulmonale Komplikationen, Alveolitis oder Pneumonitismit Symptomen, die Veränderungen im Röntgenbild vorausgehen können, wie allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Ruhedyspnoe, Husten, Brustschmerzen, Fieber, Hypoxämie und Infiltration im Thorax-Röntgenbild können Anzeichen für eine eventuell gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichem Ausgang sein. Durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und traten schon bei geringen Dosen von 7,5mg/Woche auf.

Bereits beim Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit MTX 25 mg HEXAL sofort abzubrechen und die Abgrenzung gegenüber Infektionen (einschließlich Pneumonie) erforderlich.

Es traten schwere, gelegentlich tödlich verlaufende allergische Hautreaktionenwie Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) auf.

Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlungunter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. "Recall"-Reaktionen).

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher zunächst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Die intravenöse Anwendung von Methotrexat kann zu akuter Enzephalitis (Entzündungdes Gehirns) und akuter Enzephalopathie (krankhafte Hirnveränderung) mit Todesfolge führen.

Anwendung bei älteren Menschen

Besonders bei ältern Menschen wurden nach einer versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis Todesfälle gemeldet. Ferner sollen insbesondere ältere Patienten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden. Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderte Leber- und Nierenfunktionsleistung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:

Die Behandlung mit MTX 25 mg HEXAL sollte bei Kindern und Jugendlichen nur von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über ausreichende Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der betreffenden Erkrankung verfügen.

Anwendung bei Frauen und Männern

Methotrexat kann erbgutschädigendwirken. Frauen dürfen daher während und mindestens 6 Monate nach der Therapie mit Methotrexat nicht schwanger werden (siehe 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Männer müssen während der Behandlung mit Methotrexat und mindestens 6 Monate nach dem Ende der Behandlung vermeiden, ein Kind zu zeugen. Da eine Behandlung mit Methotrexat zu Unfruchtbarkeit führen kann, kann es für männliche Patienten ratsam sein vor Behandlungsbeginn die Möglichkeit einer Spermakonservierung in Betracht zu ziehen.

Ein möglicher Einfluss auf die Fertilität sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten (siehe 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“), die mit Methotrexat behandelt werden, besprochen werden.

Hinweise

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken(einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit zu unterrichten, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungenunmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inklusive regelmäßiger Labortests) zu informieren.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaß­nahmen:

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, einschließlich adäquater Hydratation, Urin-Alkalisation sowie Messungen des Methotrexatspiegels im Serum und der Nierenfunktionsleistung, damit Vergiftungserscheinungen schnell wahrgenommen werden können.

Vor Therapiebeginn:

• Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombo­zyten,

• Leberenzyme (ALT [GPT], AST [GOT], AP), Bilirubin

• Serumalbumin

• Nierenretentionsparameter (ggf. mit Kreatinin-Clearance).

• Hepatitis-Serologie (A, B, C).

• ggf. Tuberkulose-Ausschluss,

• ggf. Thorax-Röntgen.

Während der Therapie:[in den ersten beiden Wochen wöchentlich, dann 2-wöchent­lich für den nächsten Monat. Danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabi­lität des Patienten, ca. monatlich. Bei Dosierungsänderung oder aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel (z. B. durch Dehydratation), gesteigerter Toxizität von Methotrexat kann auch eine häufigere Untersuchung erforderlich sein]:

1. Inspektionen der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.

3. Kontrolle der leberbezogenen Enzyme im Serum: Vor­übergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2- bis 3fache der Norm werden in einer Häufigkeit von 13 – 20 % der Patienten angegeben. Die Enzyme haben im Allgemeinen 4 bis 5 Tage nach Methotrexat-Gabe ihren Höchstwert erreicht und sind nach 1 – 2 Wochen wieder normalisiert. Anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein. Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h., auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzy­me sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen werden. Für schwere Formen der Psoriasis vulgaris siehe auch Punkt 6. „Leberbiopsie“.

Bei Erhöhung des Serum-Kreatinins sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen.

Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. im höheren Alter) sollte die Überwachung häufiger (engmaschig) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika) oder potenziell zu Blutbildungsstörungen führen können.

5. Befragung des Patienten bezüglich etwaiger Lungenfunktions­stö­rungen, ggf. Lungenfunktionsprüfung.

Bei der längerfristigen Behandlung schwerer Formen der Psoriasis vulgarismit MTX 25 mg HEXAL sollten aufgrund des hepatotoxischen Potenzials Leberbiopsien durchgeführt werden.

Es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtem Risiko für Leberschäden zu unterscheiden.

a) Patienten ohne Risikofaktoren:

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1.0 - 1.5 g ist nach gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich.

b) Patienten mit Risikofaktoren:

Dazu gehören primär:

• Anamnestischer Alkoholabusus

• Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

• Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronischer Hepatitis B oder C

• Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung

und sekundär (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

• Diabetes mellitus

• Adipositas

• Anamnestisch Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer The­rapie mit MTX 25 mg HEXAL empfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2 - 4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0 - 1,5 g werden empfohlen.

Bei schweren Formen der rheumatoiden Arthritis und Psoriasis arthropathicastellen das Patientenalter bei Erstanwendung und die Therapiedauer Risikofaktoren für Hepatotoxizität dar. Andauernde Anomalien im Leberfunktionstest können Vorboten für eine Fibrose oder Zirrhose bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sein.

Nur bei Patienten mit vermuteter vorbestehender Lebererkrankung sollte vor Therapiebeginn eine Leberbiopsie durchgeführt werden.

Die Durchführung einer Leberbiopsie während der Therapie wird bei Patienten mit Anomalien im Leberfunktionstest, die während der Behandlung mit Methotrexat oder nach dessen Absetzen andauern, empfohlen.

Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

• Ältere Patienten

• Patienten mit einer akuten Erkrankung

• Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z. B. kardiale Instabilität, Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

• Patienten mit geringer Lebenserwartung

Häufigere Kontrolluntersuchungenkönnen erforderlich werden

• während der Initialphase der Behandlung

• bei Dosiserhöhung

• während Episoden eines größeren Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzlicher oder erhöhter Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente, wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika)

MTX 25 mg HEXAL sollte nur von Ärzten verordnet werden, die über aus­reichende Erfahrung in der Behandlung der betref­fenden Krankheit mit Methotrexat verfügen.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

MTX 25 mg HEXAL enthält Natrium, aber weniger als 1mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) einschließlich Salicylsäurezu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität. In klinischen Studien, bei denen nichtsteroidale Antiphlogistika und Salicylsäure als Begleitmedikation bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wurden, kam es jedoch nicht zu vermehrten Nebenwirkungen. Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit derartigen Medikamenten kann unter strenger ärztlicher Überwachung während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden.

Die Wahrscheinlichkeit einer hepatotoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme hepatotoxischer Arzneimittel erhöht.

Daher sollten Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potenziell hepatotoxische Arzneimittel (z. B.Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens von erhöhter Hepatotoxizität überwacht werden. Alkoholkonsum sollte während der Behandlung mit MTX 25 mg HEXAL vermieden werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäureverdrängen Methotrexat vom Serumalbumin und steigern so die biologische Verfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Probenecid und schwache organische Säurenkönnen die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und damit ebenfalls eine indirekte Dosiserhöhung bewirken.

PenicillineundSulfonamidekönnen die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serum­konzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandantibiotikakönnen die intestinale Resorption von Methotrexat herabsetzen oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und die Metabolisierung von Methotrexat durch Bakterien hemmen.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen(z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chlor­amphenicol, Pyrimethamin) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung zu beachten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Tri­methoprim-Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Folinsäure-haltigen Arzneimitteln sowie Vitaminzubereitungen, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von MTX 25 mg HEXAL und Basistherapeutika(z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat im Allgemeinen nicht zu rechnen.

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazinwegen der Hemmung der Folsäure-Synthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel beobachtet werden.

Übermäßiger Genuss koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Kaltgetränke, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden, da es über eine mögliche Interaktion zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an Adenosin-Rezeptoren zu einer Reduzierung der Wirksamkeit von Methotrexat kommen kann.

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomidkann das Risiko für Panzytopenie erhöhen.

Methotrexat führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Mercaptopurinen. Die Kombination von beiden kann deshalb eine Dosisanpassung erfordern.

Während einer Therapie mit MTX 25 mg HEXAL sollen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Methotrexat ist während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).

In tierexperimentellen Studien hat Methotrexat Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimester (siehe Abschnitt 5.3).

Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen. Es wurde berichtet Fehlgeburten und/oder kongenitale Anomalien zu verursachen. Daten über eine begrenzte Anzahl (42) von exponierten Schwangeren ergaben eine erhöhte Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und an den Extremitäten). Bei Absetzen von Methotrexat vor der Empfängnis wurde über normale Schwangerschaften berichet.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss deshalb vor Beginn der Therapie mit geeigneten Maßnahmen, z. B. Schwangerschaftstests, eine bestehende Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden.

Da Frauen während und mindestens 6 Monate nach einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden dürfen, muss während dieses Zeitraums eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktiziert werden. Tritt während dieses Zeitraums trotzdem eine Schwangerschaft ein, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, wird Frauen und Männern (siehe 4.4) mit Kinderwunsch empfohlen, möglichst bereits vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle zu konsultieren.

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, ist eine Behandlung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3). Daher ist vor einer Behandlung mit Methotrexat abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von MTX 25 mg HEXAL zentralnervöse Neben­wir­kungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein (siehe Abschnitt 4.8). Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung von MTX 25 mg HEXAL ab. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten dieser Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsam für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Herpes zoster.

Selten: Sepsis.

Sehr selten: Herpes simplex -Hepatitis.

Nicht bekannt: opportunistische Infektionen, die teilweise tödlich verlaufen, tödlich verlaufende Sepsis, Nokardiose, Histoplasma- und Cryptococcus-Mykosen, disseminierter Herpes simplex, durch Cytomegalievirus hervorgerufene

Infektionen einschließlich Pneumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich: Maligne Lymphome, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie Thrombopenie, Anämie

Gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, Störungen der Hämatopoese

Selten: megaloblastäre Anämie.

Sehr selten: schwere Verläufe von Knochenmarksdepression, aplastische Anämie

Nicht bekannt: Lymphadenopathie, lymphoproliferative Erkrankungen, z.T. reversible, Eosinophilie und Neutropenie.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Die Anwendung von Methotrexat sollte sofort unterbrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Zahl von Blutzellen kommt.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Schwere allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Nicht bekannt: allergische Vaskulitis, Fieber (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller

oder mykotischer Septikämie!), Immunsuppression (Infektionsbegünstigung).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Diabetische Stoffwechsellage.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut (vor allem innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von MTX 25 mg HEXAL)

Häufig: Durchfall (vor allem innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)

Gelegentlich: Gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Pankreatitis

Selten: Enteritis, Melaena, Gingivitis

Sehr selten: Hämatemesis

Bei Auftreten von Diarrhoen oder Ulzerationen im Mund- und Rachenbereich kann wegen der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation oder hämorrhagischen Enteritis eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich werden.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Gelegentlich: Zystitis mit Ulzerationen (evtl. mit Hämaturie), Dysurie.

Selten: Azotämie

Nicht bekannt: Proteinurie.

Unter einer Therapie mit Methotrexat kann sich eine Verschlechterung der Nierenleistung mit einem Anstieg bestimmter Laborwerte (Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum) entwickeln. Ein akutes Nierenversagen ist in Einzelfällen möglich.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT[GOT] , alkalische Phosphatase und Bilirubin)

Gelegentlich: Leberverfettung, chronische Leberfibrose und Leberzirrhose (in diesen Fällen häufig trotz regelmäßig überwachter, normaler Werte der leberbezogenen Enzyme); Abfall des Serumalbumins

Selten: akute Hepatitis und Hepatotoxizität

Sehr selten: Reaktivierung einer chronischen Hepatitis, akute Lebernekrose

Nicht bekannt: Herpes-simplex-Hepatitis sowie Leberinsuffizienz (siehe auch Hinweise zur Leberbiopsie im Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Alveoli­tis/Pneumonitis und hierdurch bedingte Todesfälle (unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat)

Gelegentlich: Lungenfibrose

Selten: Pharyngitis, Atemstillstand

Sehr selten: Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Luftnot, Asthma bronchiale und chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Nicht bekannt: Pleuraerguss.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exantheme, Erytheme, Juckreiz

Gelegentlich: Urtikaria, Photosensibilität, verstärkte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, Nodulosis, schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque; als schwere toxische Erscheinungen: herpetiforme Hauteruptionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Selten: verstärkte Pigmentierung der Nägel, Akne, Petechien, Ekchymosen, Erythema multiforme, erythematöse Hautausschläge

Sehr selten: akute Paronychie, Furunkulose, Teleangiektasie

Nicht bekannt: Wundheilungsstörungen.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis.

Selten: Thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, Retina-Venenthrombose, Lungenembolie).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen.

Selten: Stimmungsschwankungen, vorübergehende Wahrnehmungsstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit

Gelegentlich: Hemiparese, Schwindel, Verwirrtheit

Selten: Parese, Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Leukenzephalopathie (bei oraler Anwendung)

Sehr selten: Schmerzen, Muskelschwäche, Parästhesien in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Meningismus (Lähmungen, Erbrechen), akute aseptische Meningitis

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schleiersehen), schwerwiegende Sehstörungen von unbekannter Ätiologie.

Sehr selten: Konjunktivitis.

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie.

Sehr selten: Perikarditis, Perikardtamponade, Perikarderguss.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Gelegentlich: Fetale Missbildungen.

Selten: Abort.

Sehr selten: Fetaler Tod.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginale Entzündungen und Ulzerationen.

Selten: Oligospermie sowie Menstruationsstörungen, die sich jedoch nach Ende der Behandlung zurückbilden.

Sehr selten: Gestörte Ovogenese, Spermatogenese, Libidoverlust, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Scheidenausfluss

Erkrankungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie und Osteoporose

Selten: Belastungsfraktur

Nebenwirkungen, die bei der in der Regel höher dosierten Anwendung von Methotrexat in der Onkologie beobachtet wurden, schließen ein:

Gelegentlich: Schwere Nephropathie, Nierenversagen.

Sehr selten: Ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen, vorübergehende Erblindung/Sehverlust.

Bei intramuskulärer Anwendung kann es an der Injektionsstelle gelegentlich zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Gewebeschäden (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe) kommen.

Die subkutane Applikation von Methotrexat weist eine gute lokale Verträglichkeit auf. Es wurden bisher nur mild ausgeprägte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im

Verlauf der Behandlung abnahm.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Methotrexat-Überdosierung im Allgemeinen nach oraler Anwendung, aber auch nach intravenöser oder intramus-kulärer Anwendung auftraten. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehreren Einzelgaben unterteilt). Die einer oralen Überdosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z. B. Leukopenie, Thrombopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Als spezifisches Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Metho­trexat steht Calciumfolinat zur Verfügung. So können bei einem Abfall der Leukozyten unter niedriger Methotrexat-Dosierung sobald als möglich z. B. 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. injiziert werden, anschließend mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3- bis 6stündigen Abständen.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führen zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Psoriasis vulgaris kann die Gabe von Fol- oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (Magen-Darm-Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme) verringern, s. Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.

Vor der Einnahme von Folsäurepräparaten empfiehlt sich eine Kontrolle der Vitamin B12-Spiegel, da durch die Folatgabe insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahre ein Vitamin B12-Mangelzustandmaskiert werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Spezifische Antirheumatika

ATC-Code: M01CX01

Methotrexat gehört als Folsäureanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert die DNS- und RNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der rheumatoiden Arthritis auf einem antiphlogistischen oder immunsuppressiven Effekt beruht.

Bei der Psoriasis vulgaris ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Prozesses.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Methotrexat aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei niedrig dosierter Gabe (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m²und 80 mg/m²Körper­ober­fläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwankungen möglich (25 - 100%). Maximale Serum­konzentrationen werden nach 1 - 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit der subkutanen, intravenösen und der intramuskulären Applikation ist vergleichbar.

Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50 %. Bei der Verteilung erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die zum Teil wochen- bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung nur in minimalen Mengen in den Liquor über, bei hoher Dosierung (300 mg/kg Körpergewicht) wurden im Liquor Konzentrationen zwischen 4 und 7 µg/ml gemessen. Methotrexat passiert bei Ratten und Affen die Plazentaschranke.

Die terminale Halbwertzeit beträgt im Mittel 6 - 7 Stunden, sie weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3 - 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertzeit bis um das 4-fache verlängert sein.

Ca. 10 % der verabreichten Methotrexat-Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.

Ca. 5 - 20 % Methotrexat und 1 - 5 % 7-Hydroxymethotrexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Die Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft deutlich verzögert. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD ₅₀beträgt:
Orale Gabe: Ratte: 317 mg/kg Körpergewicht;
Hund: 120 mg/kg Körpergewicht;
Maus: 65 - 70 mg/kg Körpergewicht.

Intravenöse Gabe:
Maus: 65 – 70 mg/kg Körpergewicht,
Hund: 15 – 60 mg/kg Körpergewicht;

Intraperitoneale Gabe:
Maus: 36 – 90 mg/kg Körpergewicht;
Ratte: 80 – 100 mg/kg Körpergewicht;
Subkutane Gabe: Ratte: 58 mg/kg Körpergewicht;

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.

Reproduktionstoxikologie

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Fehlbildungen auf.

Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gaben von 22,5 mg/Tag wurde ein Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich werden, ist abzustillen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung aufgedruckten Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 ºC lagern.

Die Injektionslösung ist zur Einmalverabreichung bestimmt. Restliche Lösung verwerfen (siehe 6.6)!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 1 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen mit je 1 ml Injektionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhaben Sie Methotrexat nicht, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen.

Die Lösung sollte klar ist und ohne Partikel sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen (Entsorgungsvorschriften für Zytostatika beachten!).

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestr. 25

83607 Holzkirchen

Telefon: 08024/908-0

Telefax: 08024/908-1290

E-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer(n)

12887.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

14.08.1990 / 02.03.2009

10. Stand der Information

Januar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig