Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

MTX HEXAL 2,5 mg Tabletten MTX HEXAL 5 mg Tabletten MTX HEXAL 7,5 mg Tabletten MTX HEXAL 10 mg Tabletten MTX HEXAL 15 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

MTX HEXAL 2,5 mg

1 Tablette enthält 2,74 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 2,5 mg Methotrexat. MTX HEXAL 5 mg

1 Tablette enthält 5,48 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 5 mg Methotrexat. MTX HEXAL 7,5 mg

1 Tablette enthält 8,22 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 7,5 mg Methotrexat. MTX HEXAL 10 mg

1 Tablette enthält 10,96 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 10 mg Methotrexat. MTX HEXAL 15 mg

1 Tablette enthält 16,44 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 15 mg Methotrexat. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

MTX HEXAL 2,5 mg/7,5 mg/10 mg/15 mg

Aussehen: Gelbe, runde Tabletten mitBruchkerbe auf einer Seite.

Die Bruchkerbe dient nicht zum Teilen der Tabletten.

MTX HEXAL 5 mg Tabletten Aussehen: Gelbe, runde Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

•    Schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis)

a)    wenn eine Therapie mit anderen Basistherapeutika oder mit nicht-steroidalen An-tiphlogistika (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAR) nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird

b)    bei primär besonders aggressiv verlaufenden („malignen") Formen der rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis).

•    Polyarthritische Formen der schweren aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) ab dem 3. Lebensjahr bei mangelndem Ansprechen auf NSAR

•    Schwere Formen der Psoriasis vulgaris, insbesondere vom Plaque-Typ, und der Psoriasis arthropathica, die mit einer konventionellen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

•    Dieses Arzneimittel darf nur einmal wöchentlich eingenommen werden. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin ausdrücklich hinzuweisen!

•    Es empfiehlt sich, einen bestimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Einnahme ausdrücklich festzulegen. Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

Aufgrund der im Alter verminderten Leber- und Nierenfunktionsleistungen und niedriger Folatreserven sollen in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewendet werden.

Dosierung bei rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als orale Applikation (siehe Abschnitt „Art der Anwendung"). Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat verteilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden.

Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträglichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg gesteigert werden. Alternativ kann auch mit einer höheren Dosis begonnen werden. Die mittlere wöchentliche Dosis beträgt 15-20 mg Methotrexat. Eine Wochendosis von 20 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte - soweit möglich - die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Dosierung bei Kindern (ab dem 3. Lebensjahr) und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 10-15 mg/m Körperoberfläche/Woche. Eine höhere Dosis von 20-30 mg/m² Körperoberfläche/Woche ist in Ausnahmefällen bei therapierefraktären Fällen möglich, wobei eine höhere Frequenz von Kontrolluntersuchungen angezeigt ist.

Dosierung bei schweren Formen der Psoriasis vulgaris und der Psoriasis arthropathica Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht): Es wird eine einmalige oral eingenommene Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der T oxizität empfohlen (siehe Abschnitt „Art der Anwendung").

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5-7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte, soweit möglich, die Dosierung schrittweise bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei verminderter Nierenfunktionsleistung sollte die Methotrexat-Dosis wie folgt angepasst werden:

Art der Anwendung

MTX HEXAL wird unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit vorzugsweise am Abend und möglichst nicht zu den Mahlzeiten eingenommen.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben verteilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die MTX HEXAL-Behandlung schwerer Formen der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, Psoriasis vulgaris und der Psoriasis arthropathica stellen eine längerfristige Behandlung dar.

Rheumatoide Arthritis

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei rheumatoider Arthritis ist etwa nach 4-8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wiederauftreten der Symptome kommen.

Schwere Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica Ein Ansprechen der Therapie tritt im Allgemeinen nach 2-6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entsprechend des klinischen Bildes und den Laborparameterveränderungen weitergeführt oder abgesetzt.

4.3 Gegenanzeigen

MTX HEXAL darf nicht angewendet werden bei:

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    schweren und/oder bestehenden aktiven Infektionen

•    Stomatitiden, Ulzera des Magen-Darm-Trakts

•    ausgeprägten Leberfunktionseinschränkungen

•    ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <60 ml/min)

•    Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie)

•    Immundefizienz

•    erhöhtem Alkoholkonsum, alkoholbedingter Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen

•    Vorbestehen einer Erkrankung des Blutes

•    Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6)

•    Schwangerschaft (siehe auch Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

•    Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

•    Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfter als einmal wöchentlich einzunehmen.

Die Behandlung sollte von einem in der Rheuma- bzw. Psoriasistherapie erfahrenen Arzt mit ausreichender Erfahrung in der Behandlung mit Methotrexat durchgeführt werden.

Es wurden, besonders bei älteren Patienten, nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis Todesfälle unter der Therapie mit berichtet.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) sollte Methotrexat insbesondere in mittleren und hohen Dosierungen nur bei Patienten eingesetzt werden, die an einem schweren, therapieresistenten und behindernden Krankheitsverlauf leiden, der nicht angemessen auf andere Therapien anspricht. Es wurde über Todesfälle unter der Therapie mit Methotrexat bei der Behandlung von Tumorerkrankungen und Psoriasis berichtet.

Während einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können. Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind die Patienten über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests) zu unterrichten.

Der Patient sollte eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird und das eine versehentliche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu tödlichen Vergiftungen führte.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der MethotrexatSerumspiegel bestimmt werden kann.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen („third space") wie Aszites oder Pleuraergüssen ist die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Methotrexat verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen.

Beim Auftreten von ulzerativer Stomatitis oder Diarrhöen, Hämatemesis, Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl ist die Therapie zu unterbrechen, da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Methotrexat-Therapie vereinzelt eine Leberzirrhose ohne intermittierenden Transaminasenanstieg entwickelte.

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Beim Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks ist auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben. Bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind ggf. Knochenmarkbiopsien durchzuführen.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Paralyse, Koma und schlaganfallartigen Episoden reichten, wurden überwiegend bei Jugendlichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat in Kombination mit Cytarabin erhielten.

Bei gleichzeitiger Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika und Methotrexat ist besondere Vorsicht geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfällen, darunter unerwartet starke Knochenmarksuppression, aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität besonders nach Gabe von hohen Methotrexat-Dosen berichtet worden.

Wegen seiner hepatotoxischen Wirkung ist während einer Methotrexat-Therapie auf Alkoholkonsum und die Einnahme von hepatotoxischen und potenziell hepatotoxischen Mitteln zu verzichten.

Methotrexat kann akute Hepatitis und chronische, möglicherweise tödliche Lebertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig beobachtet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung. Chronische Toxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf (im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1,5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, wobei die Toxizität durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und fortgeschrittenes Alter gesteigert wird. Die nach einer länger dauernden Methotrexat-Behandlung durchgeführten Leberbiopsien zeigen häufig histologische Veränderungen, wobei auch über Fibrosen und Zirrhosen berichtet wurde.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis-B- oder -C-

Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung eine wiederholte Methotrexat- Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue erhielten. Dies gilt auch für Patienten, die Methotrexat p .o. erhielten.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion.

Pulmonale Komplikationen, Pleuraerguss, Alveolitis oder Pneumonitis mit

Symptomen wie trockener Reizhusten, Fieber, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypoxämie und Infiltraten im Thorax-Röntgenbild oder eine während der MethotrexatTherapie auftretende unspezifische Pneumonie können Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichen Ausgang sein. Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde (z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit Methotrexat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung, u. a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren erforderlich. Durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet.

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen einschließlich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufener Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Gabe wurde berichtet.

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden. Es gibt Berichte über disseminierte KuhpockenInfektionen nach der Pockenschutzimpfung von Patienten unter Methotrexat-Therapie.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern. Methotrexat kann wegen seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktion) verfälschen. Während einer Methotrexat-Therapie durchgeführte Impfungen können wirkungslos sein.

Methotrexat sollte bei Patienten mit floriden Infekten mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch gesicherten Immunmangelsyndromen ist Methotrexat kontraindiziert.

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben und daher keine Behandlung mit Zytostatika erforderten. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher erst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht,

eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen unter einer Methotrexat- Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Folgende Kontrolluntersuchunaen und Sicherheitsmaßnahmen werden empfohlen (insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung):

Vor Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild, Leukozyten und Thrombozyten, Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP), Bilirubin, Serumalbumin, Nierenretentionstest (ggf. mit Kreatinin-Clearance), Hepatitis-Serologie (A, B, C), ggf. Tuberkulose-Ausschluss sowie ThoraxRöntgen. Lungenfunktionstests können bei Vermutung einer Lungenerkrankung bzw. bei Vorliegen entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung von Nutzen sein.

Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels sind in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich, insbesondere während und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung (siehe auch Abschnitt 4.9). Hierdurch kann die Toxizität und mögliche Mortalität einer Methotrexat- Behandlung erheblich verringert werden.

Patienten, die an pleuralen Ergüssen, Aszites, Verschluss im Gastrointestinaltrakt, vorangegangener Cisplatin-Therapie, Dehydrierung, erniedrigtem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln, und müssen besonders streng überwacht werden. Einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben. Es ist wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) ist im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m² KOF durchzuführen. Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen erforderlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen Nebenwirkungen.

Eine adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch weitergeführt werden, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss.

Während der Therapie mit Methotrexat muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) erfolgen. Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn einer Kombinationstherapie unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerten liegen (Leukozyten 1000 bis 1500/pl, Thrombozyten 50000 bis 100000/pl).

Leukopenie und Thrombopenie treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten leukopenischen Phase. Bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen sollte die Methotrexat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre Anämien berichtet.

Leber- und Nierenfunktionsprüfungen sowie Urinuntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2- bis 3-Fache werden bei 13-20 % der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet. Dies ist in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Jedoch können anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins ein Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein. Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Methotrexat in jedem Fall abgesetzt werden.

Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d.h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen werden. Für schwerste Formen der Psoriasis siehe unter „Kontrolluntersuchungen - Leberbiopsien“.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen.

Die Therapie mit Methotrexat kann ein akutes Nierenversagen mit Oligurie/Anurie und Anstieg des Kreatinin-Werts zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli bedingt.

Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatinin-Wert im Normbereich durchgeführt werden. Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei Erhöhung des Kreatinin-Werts sollte die Dosis reduziert werden, bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen. Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. in höherem Alter) sollte die Überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, die Nierenschädigungen verursachen (z. B. nicht-steroidale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können.

Urinausscheidung und pH-Wert des Urins sind während der Methotrexat-Infusion zu überwachen. Zur Reduzierung der renalen Toxizität und zur Prophylaxe eines Nierenversagens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins (Urin-pH > 7) unbedingt erforderlich.

Zustände, die zur Dehydratation führen, wie Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. In diesen

Fällen sollte die Anwendung von Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen sollte täglich erfolgen.

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem oder hohem Alter geboten.

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich sein zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z. B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Gabe gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika).

Die o. g. Kontrolluntersuchungen sollten während der Therapie der Psoriasis bzw. Psoriasis-Arthritis in folgenden Zeitintervallen durchgeführt werden:

In den ersten beiden Wochen wöchentlich, dann zweiwöchentlich für den nächsten Monat. Danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten, ca. monatlich.

Leberbiopsien

Darüber hinaus sollten bei der längerfristigen Behandlung schwerster Formen der Psoriasis vulgaris einschließlich der Psoriasis-Arthritis mit MTX HEXAL aufgrund des hepatotoxischen Potenzials Leberbiopsien durchgeführt werden, da die Ergebnisse der Leberfunktionstests bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose häufig normal sind. Diese Schäden sind oft nur durch eine Biopsie erkennbar. Es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtem Risiko für Leberschäden zu unterscheiden.

a)    Patienten ohne Risikofaktoren

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1,0-1,5 g ist nach gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich.

b)    Patienten mit Risikofaktoren Dazu gehören primär:

•    Anamnestischer Alkoholabusus

•    Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

•    Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronischer Hepatitis B oder C

•    Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung

und in zweiter Linie (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

•    Diabetes mellitus

•    Adipositas

•    Anamnestische Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer Therapie mit Methotrexat empfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2-4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0-1,5 g werden empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

•    Ältere Patienten

•    Patienten mit einer akuten Erkrankung

•    Patienten mit Kontraindikation für eine    Leberbiopsie (z. B. kardiale Instabilität,

Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

•    Patienten mit geringer Lebenserwartung

Wenn das Ergebnis einer Leberbiopsie nur geringgradige Veränderungen zeigt (Roenigk Grade I, II oder IIIa), kann die Methotrexat-Therapie fortgesetzt werden, wenn der Patient entsprechend überwacht wird. Methotrexat sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale Leberfunktionstests hat, eine Leberbiopsie verweigert oder bei dem die Leberbiopsie mittelgradige bis schwere Veränderungen zeigt (Roenigk Grade IIIb oder IV).

Im Falle einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose sollte die Medikation abgesetzt werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen. Weniger schwerwiegende Befunde vor Beginn der Therapie wie fettige Veränderungen oder geringgradige Entzündungen der Pfortader sind relativ häufig.

Obwohl diese leichten Veränderungen normalerweise kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht einzuleiten oder abzusetzen, sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewandt werden.

Anwendung bei Kindern

Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern ist besondere Vorsicht geboten. Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten Therapieprotokollen richten.

Anwendung bei älteren Patienten

Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten in höherem Alter geboten. Die Patienten sollten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat im höheren Lebensalter ist noch nicht vollständig untersucht. Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderten Leber- und Nierenfunktionsleistungen angepasst werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL entwickelt worden.

Anwendung bei Männern

MTX HEXAL kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen. Da eine Behandlung mit Methotrexat zu schwerwiegenden und möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich Männer vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten MTX HEXAL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Anästhetika auf Stickoxidbasis potenzieren die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führen zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

L-Asparaginase antagonisiert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methotrexat die Wirkungen von Methotrexat.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozytenkonzentraten und Methotrexat ist eine besondere Überwachung des Patienten erforderlich. Bei Patienten, die nach Methotrexat-Infusionen über 24 Stunden nachfolgend Bluttransfusionen erhalten, kann eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert anhaltender hoher Serumkonzentrationen von Methotrexat auftreten.

Arzneimittel, die einen Folatmangel verursachen und/oder die tubuläre Sekretion herabsetzen, wie z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, haben bei gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in seltenen Fällen zu einer erhöhten Toxizität (Knochenmarksuppression) von Methotrexat geführt. Besondere Vorsicht ist daher auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten, da Folatmangelzustände die Methotrexat-Toxizität erhöhen können. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen (z. B. „Over-Rescue”).

Die Hepatotoxizität kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder der Einnahme leberschädigender Medikamente, z. B. Azathioprin, Leflunomid, Retinoide, Sulfasalazin, erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Medikamente einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden.

Kortikosteroide führten bei Patienten mit Herpes zoster oder postherpetischen Neuralgien und gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat in Einzelfällen zu disseminiertem Herpes zoster.

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann den Plasmaspiegel von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Daher sollten NSAR und niedrig dosiertes Methotrexat nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, sodass sowohl nach hochdosierter als auch nach niedrig dosierter Methotrexat-Gabe erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Die tubuläre Sekretion in der Niere wird durch Ciprofloxacin verringert; die Anwendung von Methotrexat mit diesem Arzneimittel sollte sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels wurde bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie während einer Induktionstherapie beobachtet, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete.

Pyrimethamin oder Cotrimoxazol angewendet in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch diese Substanzen und Methotrexat (Interaktionen zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s. o.).

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) kann zu einer Verzögerung oder Hemmung der renalen Elimination von Methotrexat führen und dadurch erhöhte Methotrexat-Plasmaspiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer Methotrexat-Toxizität verursachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten.

Patienten, die gleichzeitig mit Retinoiden, z. B. Etretinat, und Methotrexat behandelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität untersucht werden.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Bei zeitgleicher Gabe von Methotrexat mit Cytarabin kann das Risiko schwerer neurologischer Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Paralyse, Koma und schlaganfallähnlichen Episoden erhöht sein.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllin in Kombination mit Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Eine regelmäßige Bestimmung des TheophyllinPlasmaspiegels ist daher erforderlich.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können folgende Arzneimittel eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat bewirken: Amidopyrinderivate, para-Aminobenzoesäure, Barbiturate, Doxorubicin, orale Kontrazeptiva, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid, Salicylate, Sulfonamide, Tetrazykline und Tranquilizer. Diese Arzneimittel steigern die biologische Verfügbarkeit von Methotrexat (indirekte Dosiserhöhung) und können dessen Toxizität erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Sekretion und infolgedessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich können folgende Arzneimittel bewirken: para-Aminohippursäure, nicht-steroidale Antiphlogistika, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide und andere schwache organische Säuren. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol,

Phenytoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Zytostatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese durch die Therapie mit Methotrexat zu beachten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die Anwendung von Methotrexat ist während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert, da Hinweise auf ein teratogenes Risiko (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) beim Menschen vorliegen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Therapie mit geeigneten Maßnahmen, z. B. Schwangerschaftstests, eine bestehende Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden.

Da Frauen während und mindestens 3 Monate nach einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden dürfen, sollte eine wirksame Empfängnisverhütung praktiziert werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen und die Behandlung nur begonnen werden, wenn der Nutzen das Risiko für den Fötus aufwiegt.

Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, müssen Männer und Frauen während und nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Bei einem Kinderwunsch wird empfohlen, möglichst bereits vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle aufzusuchen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt werden. Ist eine Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit zwingend notwendig, muss abgestillt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von MTX HEXAL zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung, Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u. g. schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität ggf. die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3-7 Tage nach MethotrexatAnwendung auf, Leuko- und Thrombopenie 4-14 Tage nach Methotrexat-Anwendung. Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie, Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Gabe von Methotrexat), eine erniedrigte Kreatinin-Clearance sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:    Herpes zoster

Gelegentlich:    opportunistische Infektionen,    die tödlich    verlaufen können,    einschließlich

Lungenentzündungen Selten:    Sepsis

Sehr selten:    Nokardiose, Histoplasma-Mykose, Cryptococcus-Mykose,    Herpes

simplex-Hepatitis, disseminierter Herpes simplex, tödlich verlaufende Sepsis, Zytomegalievirus-Infektionen (u.a. Pneumonien)

Nicht bekannt: Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis-C-Infektion

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich:    maligne Lymphome (siehe auch unter Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:    Thrombozytopenie Leukopenie

Häufig:    Anämie bis hin zur Panzytopenie, Myelosuppression bis hin zur

Agranulozytose

Selten:    megaloblastäre Anämie

Sehr selten:    aplastische Anämie, Eosinophilie, Neutropenie, Lymphadenopathie

und lymphoproliferative Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:    allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis,

Fieber, Immunsuppression Sehr selten:    Hypogammaglobulinämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:    Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Depressionen

Stimmungsschwankungen, vorübergehende Wahrnehmungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit, Parästhesie

Gelegentlich: Selten:	Hemiparese, Schwindel, Verwirrtheit Parese, Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Leu-kenzephalopathie
Sehr selten:	ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen, akute aseptische Meningitis, mit Meningismus

Augenerkrankungen

Selten:    Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schleiersehen), schwerwie-

Sehr selten:

gende Sehstörungen von unbekannter Ätiologie periorbitale Ödeme, Blepharitis, Epiphora und Photophobie, Konjunktivitis, vorübergehende Erblindung, Sehverlust

Herzerkrankungen

Selten:    Hypotonie

Sehr selten:    Perikarderguss, Perikardtamponade, Perikarditis

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:    Vaskulitis (als schwere toxische Erscheinung)

Selten:

thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose ,zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, RetinaVenenthrombose, Lungenembolie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:    Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen

Gelegentlich: Selten: Sehr selten:

Pneumonitis, Alveolitis, die zum Tod führen können (siehe auch Abschnitt 4.4) Lungenfibrose, Pleuraerguss Pharyngitis chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma-bronchiale-ähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischem Befund im Lungenfunktionstest, Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:	Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, (vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)
Häufig: Gelegentlich: Selten: Sehr selten: Nicht bekannt:	Diarrhö gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Pankreatitis Enteritis, Gingivitis, Melaena Hämatemesis nichtinfektiöse Peritonitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:    Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der alkalischen

Gelegentlich:	Phosphatase und des Bilirubins Leberverfettung, chronische Leberfibrose und Leberzirrhose, Abfall des Serumalbumins
Selten: Sehr selten:	Hepatotoxizität, akute Hepatitis Reaktivierung einer chronischen Hepatitis, akute Lebernekrose, akuter Leberzerfall, Leberversagen
Nicht bekannt:	Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis-C-Infektion

Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. „Recall”-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankunaen

Gelegentlich:    Arthralgie/Myalgie, Osteoporose

Selten:    Belastungsfraktur

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:    erniedrigte Kreatinin-Clearance

Gelegentlich:    schwere Nephropathie, Nierenversagen, Zystitis mit Ulzerationen,

Blasenentleerungsstörungen, Dysurie, Oligurie, Anurie Selten:    Hyperurikämie, erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Konzentrationen im

Serum

Sehr selten:    Azotämie, Hämaturie, Proteinurie

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Gelegentlich:    fetale Missbildungen

Selten:    Abort

Sehr selten:    fetaler Tod

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:    vaginale Entzündungen und Ulzerationen

Selten:    Menstruationsstörungen

Sehr selten:    gestörte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit,

Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss, Zyklusstörungen, Gynäkomastie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Erfahrungen seit Markteinführung von Methotrexat haben gezeigt, dass eine Überdosierung insbesondere bei oraler, aber auch bei intravenöser, intramuskulärer bzw. intrathekaler Anwendung auftrat.

Es liegen Berichte über Überdosierung auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor - manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Es traten z. B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Zur Prävention und Therapie toxischer Nebenwirkungen steht als spezifisches Antidot Calciumfolinat zur Verfügung.

Prävention

Bei einer Methotrexat-Dosierung ab 100 mg/m² Körperoberfläche muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsdauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Therapie

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrig dosierten MethotrexatTherapie (Einzeldosis < 100 mg/m² KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäure-mangel zurückgeführt werden können:

Sofort 6-12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4-mal) die gleiche Dosis in 3- bis 6-stündigen Abständen.

Zur intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und CalciumfolinatAnwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die Beobachtung der MethotrexatSerumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden. Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat- Serumspiegel!) z. B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führte zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere spezifische Antirheumatika ATC-Code: M01CX01

Methotrexat gehört als Folsäureanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase. Dihydrofolat muss durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolat reduziert werden, bevor dieses als Carrier für C1-Gruppen bei der Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten verwendet werden kann. Daher bewirkt Methotrexat eine Akkumulation zellulärer Folate und hemmt die DNA-Synthese, die DNA-Reparatur und Zellnachbildung. Die Thymidylatsynthese wird durch extrazelluläre Konzentrationen an freiem Methotrexat ab 10"⁸ mol/l und die Purinsynthese ab 10"⁷ mol/l gehemmt.

Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, das Knochenmark, fetale Zellen,

Mund- und Darmmukosa sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diese Wirkung von Methotrexat.

Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut gegenüber normaler Haut stark erhöht. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Prozesses.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Applikation wird Methotrexat aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei niedrig dosierter Gabe (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m² und 80 mg/m² Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwankungen möglich (25-100 %). Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1-2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Methotrexat wird durch Nahrungsaufnahme, insbesondere Milchprodukte, reduziert.

Verteilung

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca.

0,18 l/kg (18 % des Körpergewichtes) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,40,8 l/kg (40-80 % des Körpergewichtes). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 pmol/l wird die passive Diffusion zum hauptsächlichen Transportweg, durch den wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können. Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50 %.

Methotrexat erreicht die höchsten Konzentrationen in der Niere, Gallenblase, Milz, Leber, Haut sowie im Dick- und Dünndarm. Methotrexat tritt langsam in den sog. „third space" (Pleuraergüsse und Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (wodurch es zu einer möglichen Toxizitätssteigerung kommen kann!). Die MethotrexatKonzentration im Liquor beträgt während einer intravenösen Infusion im Steady-State ca. 1/30 der Plasmakonzentration. Bei manifester Meningeosis leucaemica nimmt der Quotient aus Liquor- und Plasmakonzentration um ca. das 10- Fache zu. Nach intrathekaler Injektion altersabhängiger Dosen werden im Liquor Spitzenkonzentrationen von 100 pmol/l erreicht.

Biotransformation

Methotrexat wird intrahepatisch zu 7-Hydroxy-Methotrexat und 2,4-Diamino-10-Methylpteroinsäure sowie intrazellulär zu Methotrexat-Polyglutamaten metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt bei der Anwendung niedriger Methotrexat-Dosen (< 30 mg/m² KOF) ca. 3-10 Stunden. In der Hochdosistherapie beträgt die terminale Halbwertszeit 8-15 Stunden.

Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat zur Behandlung der ALL erhielten (6,330 mg/m² KOF), fand sich eine terminale Halbwertszeit von 0,7-5,8 Stunden.

Elimination

Die Elimination von Methotrexat erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus und ist abhängig von der Dosierung und Anwendungsart. Nach intravenöser Gabe werden 80-90 % der verabreichten Dosis unverändert innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10 % der verabreichten Dosis.

Methotrexat unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, so dass maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Injektion wird Methotrexat nach einer wenige Minuten dauernden Verteilungsphase während einer zweiten 12- bis 24-stündigen Phase mit einer Plasmahalbwertszeit von 2 bis 3 Stunden und während einer dritten Phase mit einer Plasmahalbwertszeit von 12 bis 24 Stunden eliminiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD50 beträgt:

Orale Gabe

Ratte: 317 mg/kg Körpergewicht Hund: 120 mg/kg Körpergewicht

Intravenöse Gabe

Maus: 65-70 mg/kg Körpergewicht

Hund: 15-60 mg/kg Körpergewicht

Intraperitoneale Gabe

Maus: 36-90 mg/kg Körpergewicht

Ratte: 80-100 mg/kg Körpergewicht

(35 mg/kg Körpergewicht bei gerade abgesetzten Ratten)

Subkutane Gabe

Ratte: 58 mg/kg Körpergewicht

Tägliche intraperitoneale Applikation an fünf aufeinander folgenden Tagen, 14 Tage Nachbeobachtungszeit.

Maus:    LD₅₀ 9,7 + 1,5 mg/kg/Tag

Ratte:    LD₅₀ 5,6 + 1,7 mg/kg/Tag

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepato-toxizität.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.

Reproduktionstoxikologie

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Fehlbildungen auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

•    Lactose-Monohydrat

•    Maisstärke

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

MTX HEXAL 2,5 mg

3    Jahre.

MTX HEXAL 5/- 7,5/- 10/- 15 mg

4    Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen mit Aluminium- bzw. PP-Schraubverschluss PVC/Aluminium-Blister

Originalpackungen mit 10, 20, 30, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhaben Sie Methotrexat nicht, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden wollen.

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassungen

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

MTX HEXAL 2,5 mg 12887.00.02

MTX HEXAL 5 mg

59341.00. 00

MTX HEXAL 7,5 mg

49756.00. 00

MTX HEXAL 10 mg

12887.01.02

MTX HEXAL 15 mg

59343.00. 00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

MTX HEXAL 2,5 mg/- 10 mg 14.08.1990/15.12.2008

MTX HEXAL 7,5 mg 10.08.2004/08.08.2013

MTX HEXAL 5 mg/- 15 mg 07.07.2006/-

10. Stand der Information

Januar 2015

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig