Document: 26.05.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 23.04.2015   Fachinformation (deutsch)
• 26.05.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

Wichtiger Warnhinweiszur Dosierung von Methotrexat:

Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen darf nur 1 x wöchentlicheingenommen werden.

Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MTX HEXAL 20 mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 20 mg Methotrexat (als 21,94 mg Methotrexat-Dinatrium).

Das Arzneimittel enthält 4,13 mg/ml Natrium (0,8 mmol/ml Natrium).

1 Fertigspritze mit 0,375 ml Injektionslösung enthält 7,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 10 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,625 ml Injektionslösung enthält 12,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,75 ml Injektionslösung enthält 15 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,875 ml Injektionslösung enthält 17,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit1 ml Injektionslösung enthält 20 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 1,125 ml Injektionslösung enthält 22,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit1,25 ml Injektionslösung enthält 25 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 1,375 ml Injektionslösung enthält 27,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit1,5 ml Injektionslösung enthält 30 mg Methotrexat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung, Fertigspritze

Klare, gelbliche Injektionslösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Aktive rheumatoide Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, bei denen eine Behandlung mit Basistherapeutika (sog. Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs) indiziert ist.

• Polyarthritische Formen von schwerer aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) inadäquat war.

• Bei schweren Formen von Psoriasis vulgaris, vor allem vom Plaque-Typ, die nicht ausreichend mit konventionellen Therapie-Methoden wie Phototherapie, PUVA-Therapie und Retinoiden behandelt werden können, sowie bei schwerer Psoriasis arthropathica.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Methotrexat sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die mit den unterschiedlichen Eigenschaften des Arzneimittels sowie dessen Wirkungsweise vertraut sind.Die Verabreichung sollte routinemäßig von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden.Sollte es die klinische Situation erlauben, kann der behandelnde Arzt in bestimmten Fällen die Verabreichung der Patientin bzw. dem Patienten selbst überlassen.In diesen Fällen muss der Arzt genaue Anweisungen zur Verabreichung geben.

MTX HEXAL wird einmal wöchentlich injiziert!Patienten müssen eindeutig davon in Kenntnis gesetzt werden, dass MTX HEXAL nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf!Es wird empfohlen, einen bestimmten Wochentag als so genannten"Injektionstag" festzulegen.

Aufgrund der mit zunehmendem Alter verminderten Leber- und Nierenfunktion sowie geringerer Folat-Reserven, sollte eine Reduzierung der Dosierung bei älteren Patienten in Erwägung gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt7,5 mg Methotrexat, die wöchentlich subkutan, intramuskulär oder intravenösverabreicht wird. Je nach individueller Krankheitsaktivitätund der Verträglichkeit durch den Patienten kann die Dosierung schrittweise um 2,5 mg pro Woche erhöht werden. Eine wöchentliche Dosierung von 25 mg sollte nicht überschritten werden.

Dosierungen über 20 mg/Woche können jedoch mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit Knochenmarkdepression in Verbindung gebracht werden. Ein Ansprechen auf die Therapie kann nach ca. 4-8 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnissessollte die Dosierung schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 10-15 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/Woche.Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosierung auf bis zu 20 mg/m²Körperoberfläche/Woche erhöht werden.Sollte die Dosierung erhöht werden, ist jedoch eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen angebracht.

Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Daten bezüglich der intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Gabe auf subkutane und intramuskuläre Injektionen beschränkt.

Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, dasauf die Behandlung von Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.

MTX HEXAL wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da hierfür keine ausreichendenDaten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen(siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit schweren Formen von Psoriasis und Psoriasis arthropathica

Es empfiehlt sich eine Testdosisvon 5-10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen.

Die empfohlene Initialdosis beträgt7,5 mg Methotrexat, die wöchentlich entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht wird.

Die Dosis sollte bei Bedarf erhöht werden, sollteaber eine maximale wöchentliche Dosisvon 30 mg Methotrexat nicht übersteigen.

Ein Ansprechen auf die Therapie kann im Allgemeinen nach ca. 2-6 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnissessollte die Dosierung schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion mit Vorsichtangewendet werden. Die Dosissollte wie folgt angepasst werden:

Kreatininclearance (ml/min)

> 50 100 % der Dosis

20-50 50 % der Dosis

< 20 Methotrexat darf nicht verabreicht werden

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit signifikanter, bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht verabreicht werden.Wenn der Bilirubinwert 5 mg/dl (85,5 µmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art und Dauer der Anwendung

Das Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

MTX HEXALkann subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Bei Erwachsenen sollte die intravenöse Verabreichung in Form einer Bolusinjektion erfolgen.

Die Gesamtdauer der Therapie wird vomArztfestgelegt.

Die MTX HEXAL-Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, der schweren Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica stellt eine Langzeittherapie dar.

Rheumatoide Arthritis

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis kann ein Ansprechen auf die Therapie nach 4-8 Wochen erwartet werden.Nach dem Aussetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.

Schwere Formen von Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica

Ein Ansprechen auf die Therapie kann im Allgemeinen nach ca.2-6 Wochen erwartet werden.In Abhängigkeit vom Krankheitsbild und von Änderungen der Laborwerte kann die Therapie fortgesetzt oder abgesetzt werden.

Besonderer Hinweis

Wenn von der oralen Einnahme zur parenteralen Verabreichung gewechselt wird, kann, wegen der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach der oralen Einnahme, eine Verringerung der Dosierung notwendig sein.

Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäß aktueller Therapierichtlinien in Erwägung gezogen werden.

Jeglicher Kontakt von Methotrexat mit der Haut oder der Schleimhaut muss vermieden werden!Bei Kontaminierung müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden

(sieheAbschnitt 6.6)!

Vor der Anwendung muss die Lösung visuell geprüft werden.Nur klare, praktisch partikelfreieLösungen dürfen verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

MTX HEXAL ist kontraindiziert bei:

− Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

− Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).

− Alkoholmissbrauch.

− Niereninsuffizienz (Kreatininclearance geringer als 20 ml/min., siehe Abschnitt 4.2).

− vorbestehendenBlutdyskrasien, wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombopenie oder signifikante Anämie.

− schweren, akutenoder chronischenInfektionen, wie Tuberkulose und HIV, Geschwürenin der Mundhöhle und bekannter aktiver gastrointestinalerGeschwür-Erkrankungen.

− Schwangerschaft, Stillzeit(siehe Abschnitt 4.6).

− gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten müssen eindeutig davon in Kenntnis gesetzt werden, dass MTX HEXAL nur einmal wöchentlich verabreicht werden muss und nicht jeden Tag.

Patienten müssen während einer Methotrexatbehandlung angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen mit geringstmöglicher Verzögerung erkannt und ausgewertet werden können.Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschließt, oder unter deren Aufsicht verabreicht werden.Aufgrund der Möglichkeit von schweren oder sogar fatalen toxischen Reaktionen muss der Patient umfassend über die bestehenden Risiken und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden.Dennoch können Dosierungen über 20 mg/Woche mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit Knochenmarkdepression in Verbindung gebracht werden.

Es wurde berichtet, dassMethotrexat beim Menschenwährend der Therapie und kurze Zeitnach deren Absetzen zu Fertilitätsstörung, Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt.Darüber hinaus verursacht Methotrexat beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen.Die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten deswegen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Vor dem Therapiebeginn mit Methotrexat oder der Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer Erholungsphase:

Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests.Wenn klinisch angezeigt, müssen Tuberkulose und Hepatitis ausgeschlossen werden.

Während der Therapie(mindestens einmal im Monat während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate):

Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosierung in Betracht gezogen werden.

1. Untersuchung des Mundes und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten.Jeglicher schwerwiegende Abfall der Konzentration an weißen Blutkörperchen oder bei der Thrombozytenzählung muss das Absetzen des Arzneimittels und eine angemessene unterstützende Therapie nach sich ziehen.Die Patienten müssen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome, die auf eine Infektion hinweisen, mitzuteilen.Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) verabreicht bekommen, sollten sorgfältig mittels Blutbild und Thrombozytenzählung überwacht werden.

3. Leberfunktionstests:Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Auftreten von Lebertoxizität geschenkt werden.Sollten Abnormalitäten bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien vorhanden sein oder sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen oder diese ausgesetzt werden.Solche Abnormalitäten sollten sich innerhalb von 2 Wochen normalisieren und die Behandlung kann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.Der Nutzen einer Leberbiopsie zur Überwachung der Hepatotoxizität bei rheumatologischen Indikationen ist nicht belegt.

Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten.Es bedarf weiterer Forschungen, um aufzuzeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder das Propeptid des Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können.Die Bewertung sollte von Fall zu Fall erfolgen und zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren unterscheiden, wie z. B. vorherigem exzessiven Alkoholkonsum, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas und anamnestisch signifikanter Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie längerfristiger Behandlung mit Methotrexat oder Kumulativdosen von 1,5 g oder mehr.

Überwachung der Leberenzyme im Serum:Bei Patienten wurde mit einer Häufigkeit von 13-20 % ein zeitlich begrenzter Anstieg der Transaminasen bis zum 2- bis 3fachen der oberen Grenze des Normalwertes beobachtet.Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte ein Herabsetzen der Dosierung oder das Aussetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.

Wegen seiner potentiellen toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist zwingend nötig. Der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder reduziert werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel einnehmen (z. B. Leflunomid). Dies gilt auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Leflunomid).

4. Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden (siehe auch 4.2 und 4.3).

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Serumkonzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.

Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z. B. bei älteren Menschen), sollte die Überwachung in kürzeren Abständen stattfinden. Dies gilt im besonderen Maße, wenn Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z. B. nicht-steroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Dehydratation kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5. Atmungssystem: Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Atemnot, Husten (besonders ein trockener unproduktiver Husten) und Fieber, weswegen Patienten bei jeder folgenden Visite überwacht werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt und dazu angehalten werden, im Falle eines sich entwickelnden persistenten Hustens oder einer persistenten Atemnot sofort Ihren Arzt zu kontaktieren.

Methotrexat darf Patienten mit lungenbezogenen Symptomen nicht mehr verabreicht und gründliche Untersuchungen (einschließlich Röntgenaufnahme des Thorax) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen und die Behandlung mit Methotrexat nicht wieder aufgenommen werden.

Lungenbezogene Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Pneumonitis kann bei allen Dosierungen auftreten.

6. Methotrexat kann, aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem, den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse von immunologischen Tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist auch bei vorhandenen, inaktiven chronischen Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) geboten, da diese aktiviert werden können. Eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen darf nicht erfolgen.

Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können bösartige Lymphome auftreten. In diesem Fall muss die Therapie ausgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome auftreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.

Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.

Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern das Absetzen der Therapie, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.

7. Eine Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Durch Strahlung verursachteDermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten („Recall-Reaction“).Psoriatische Läsionen können sich während UV-Einstrahlungund gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist im Wesentlichen „Natrium-frei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung vonnicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR)einschließlich Salicylsäure eine Verringerung der tubulären Methotrexat-Ausscheidung zur Folge hatte und dementsprechend dessen toxische Auswirkungen verstärkte.In klinischen Studien, bei denen NSAR und Salicylsäure als begleitende Arzneimittel Patienten mit rheumatoider Arthritis verabreicht wurden, konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden.Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistet ist. Regelmäßiger Alkoholkonsum und Gabe von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöhen die Wahrscheinlichkeit von hepatotoxischen Nebenwirkungen von Methotrexat.

Patienten, die potenziellhepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide) während der Therapie mit Methotrexat einnehmen, sollten im Hinblick auf erhöhte Hepatotoxizität engmaschig überwacht werden.Während der Behandlung mit MTX HEXAL sollte der Konsum von Alkohol vermieden werden.

PharmakokinetischeWechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (geringerer Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluorouracil (erhöhte Halbwertszeit von 5-Fluorouracil) müssen beachtet werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquillanzien, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäureverdrängen Methotrexat aus der Bindung an Albumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Probenecid und schwache organische Säurenkönnen ebenfalls die tubuläre Sekretion von Methotrexat reduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was in einer erhöhtenSerumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität resultieren kann.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbareBreitband-Antibiotikakönnen die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die intestinale Flora hemmen oder den bakteriellen Metabolismus unterdrücken.

Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmarkhaben können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin), muss das Risiko von ausgeprägten hämatopoetischen Nebenwirkungen während der Therapie mit Methotrexat in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folsäuremangel verursachen können(z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann in einer erhöhten Toxizität von Methotrexat resultieren.Dementsprechend ist bei Patienten mit einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere Vorsicht angebracht. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder Vitaminpräparaten, die Folsäure oder Derivate davonenthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von MTX HEXAL und Basistherapeutika(z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) sind erhöhte toxische Auswirkungen von Methotrexat in der Regel nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Verabreichungvon Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen:Die gleichzeitige Verabreichungvon Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerterAusscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidungdes Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt und Myalgie sowie Schüttelfrosttraten auf.

Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazinkann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da Sulfasalazin zu einer Hemmung der Folsäure-Synthese führt. Dies kann zu einem Risiko von Nebenwirkungen führen, was aber nur bei einzelnen Patienten innerhalb mehrerer Studien beobachtet werden konnte.

Methotrexat kann die Clearance von Theophyllin verringern.Bei gleichzeitiger Therapie mit Methotrexat sollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.

Der exzessive Genuss von koffein- oder theophyllinhaltigen Getränken(Kaffee, koffeinhaltige Getränke, schwarzer Tee) sollte während der Therapie mit Methotrexat vermieden werden, da die Wirkung von Methotrexat wegen der möglichen Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren verringert werden kann.

Die Kombinationstherapie von Methotrexat und Leflunomidkann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen.Methotrexat führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurinen.Die Dosis bei Kombination dieser beiden Wirkstoffe muss dementsprechend angepasst werden.

Besonders im Falle vonorthopädischen Eingriffen, bei denen das Risiko einer Infektion sehr hoch ist, musseine Kombinationstherapie von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewandt werden.

Eine verzögerte Clearance von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen zytostatischen Wirkstoffenberücksichtigt werden.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Prozesse zur Bewertung der Immunreaktion).Während der Methotrexat-Therapie sollte eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimester(siehe Abschnitt 5.3). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen.Es wurde berichtet, dass esden Tod des Fötus und/oder kongenitale Anomalien verursacht.Daten über eine begrenzteAnzahl (42) von exponierten Schwangeren ergaben eine erhöhteInzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und an den Extremitäten).Bei Absetzen von Methotrexat vor der Empfängnis wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Fertilität

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine bestehende Schwangerschaft vor dem Beginn der Therapie durch das Ergreifen angemessener Maßnahmen, wie z. B. einem Schwangerschaftstest, mit Gewissheit ausgeschlossen werden.Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und geschlechtsreife Patienten (Frauen und Männer)müssenwährend der Behandlungmit MTX HEXAL und mindestens 6 Monate danach einezuverlässige Verhütungsmethodeanwenden (siehe Abschnitt 4.4). Sollte es in diesem Zeitraum dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sollte medizinische Beratung bezüglich des Risikos von schädlichen Wirkungen auf das Kind in Zusammenhang mit der Behandlung erfolgen.

Da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, wird allen Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, angeraten eine genetische Beratungsstelle, wenn möglich noch vor Therapiebeginn zu konsultieren. Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übertritt und Toxizität bei gestillten Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems wieMüdigkeit oder Schwindelanfälle können während der Behandlung auftreten.Methotrexat hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Frequenz der Therapie mit MTX HEXAL ab.. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden.Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9).Die Therapie mit Methotrexat sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden.

Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention:Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), Selten (≥ 1/10000, < 1/1000), Sehr selten ( < 1/10000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Folgende Nebenwirkungenkönnen auftreten:

Nach der intramuskulären Verabreichung von Methotrexat können manchmal lokale Nebenwirkungen (Brennen) oder Schädigungen (Bildung von sterilen Abszessen, Zerstörung des Fettgewebes) an der Injektionsstelle auftreten.

Die subkutane Verabreichung von Methotrexat deutet auf eine gute lokale Verträglichkeit hin.Bis jetzt konnten nur milde Hautreaktionen beobachtet werden, deren Zahl mit der Dauer der Behandlung abnimmt.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen					Sepsis, opportunistische Infektion (kann in manchen Fällen zum Tod führen), durch Zytomegalievirus hervorgerufene Infektionen
Herzerkrankungen				Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Thrombopenie, Anämie	Panzytopenie, Agranulozytose, hämatopoetische Störungen	Megaloblastäre Anämie	Schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, aplastische Anämie. Lymphadenopathie, lymphoproliferative Störung (teilweise reversibel), Eosinophilie und Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems					Immunsuppression Hypogammaglobulinämie
Psychiatrische Erkrankungen					Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Erschöpfung, Benommenheit	Schwindel, Verwirrung, Depression, epileptische Anfälle	Schwer beeinträchtigtes Sehvermögen, Stimmungsschwankungen	Schmerz, muskuläre Asthenie oder Parästhesie der Extremitäten, Störungen des Geschmackssinns (metallischer Geschmack), Meningismus (Lähmung, Erbrechen), akute aseptische Meningitis
Augenerkrankungen				Störungen des Sehvermögens	Konjunktivitis, Retinopathie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)			Einzelne Fälle von Lymphomen, die in einigen Fällen zurückgehen, sobald die Behandlung mit Methotrexat beendet wurde. In 3einer kürzlich durchgeführten Studie war es nicht möglich nachzuweisen, dass die Methotrexat-Therapie die Inzidenz von Lymphomen erhöht.
Gefäßerkrankungen				Hypotonie, thromboembolische Erscheinungen (einschließlich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Beinvenenthrombose, retinale Venenthrombose, Lungenembolie).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Lungenkomplikationen aufgrund von interstitieller Alveolitis/Pneumonitis und daraus resultierende Todesfälle (unabhängig von der Dosierung und der Dauer der Methotrexat-Therapie). Typische Symptome können sein: allgemeines Krankheitsbild, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zu Atemnot im Ruhezustand, Brustschmerzen, Fieber. Sollten sich derartige Komplikationen abzeichnen, muss die Behandlung mit MTX HEXAL sofort abgesetzt und Infektionen (einschließlich Pneumonie) ausgeschlossen werden.	Lungenfibrose	Pharyngitis, Atemlähmung, Asthma bronchiale	Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Kurzatmigkeit, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen. Infektionen einschließlich Pneumonie wurden ebenfalls beobachtet. Pleuraerguss
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24-48 Stunden nach der Verabreichung von MTX HEXAL), Stomatitis, Dyspepsie	Durchfall (besonders während der ersten 24-48 Stunden nach der Verabreichung von MTX HEXAL).	Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen.	Enteritis, Meläna, Gingivitis, Malabsorption	Hämatemesis, toxisches Megakolon
Leber- und Gallenerkran-kungen	Erhöhung von Leberenzymen (ALAT, ASAT, Alkaliphosphatase und Bilirubin).		Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmäßiger Überwachung und normaler Leberenzyme auf),diabetischer Stoffwechsel, Absinken des Albumins.	Akute Hepatitis und Hepatotoxizität	Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration. Des Weiteren wurden Herpes simplex, Hepatitis und Leberinsuffizienz (siehe auch Anmerkung zur Leberbiopsie in Abschnitt 4.4) beobachtet.
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Exanthem, Erythem, Juckreiz	Nesselausschlag, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarverlust, vermehrte rheumatische Knoten, Herpes zoster, schmerzende Wunden von Plaque-Psoriasis, schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell -Syndrom).	Erhöhte Pigmentveränderung der Nägel, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, kutane erythematische Ausbrüche.	Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie. Des Weiteren wurde von Nokardiose, Histoplasmose und Cryptococcus-Mykose und disseminiertem Herpes simplex berichtet. Allergische Vaskulitis, Hidradenitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Arthralgie, Myalgie, Osteoporose	Ermüdungsfrak­tur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Entzündung und Geschwürbildung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie	Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Azotämie	Proteinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Schwere allergische Reaktionen, die zu einem anaphylaktischen Schock führen können;		Fieber, beeinträchtigte Wundheilung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Entzündung und Ulzeration der Vagina		Verlust der Libido, Impotenz, Oligospermie, beeinträchtigte Menstruation, Scheidenausfluss, Unfruchtbarkeit

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Toxizität von Methotrexat hat vor allem Auswirkungen aufdas hämatopoetische und das gastrointestinale System.Zu den Symptomen zählen Leukopenie, Thrombopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Geschwürbildungund gastrointestinale Blutungen. Einige Patienten wiesenkeine Anzeichen einer Überdosierungauf.

Es gibt Berichte über Todesfälle auf Grundvon Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.

Therapeutische Maßnahmen bei einer Überdosierung

Calciumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischenNebenwirkungen von Methotrexat zu neutralisieren.

Im Falleiner unbeabsichtigtenÜberdosierung mussCalciumfolinat(mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher)intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreichtwerden.Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10^-7mol/l. gesunken sind.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydration und Harnalkalisierung notwendigsein, um die Ablagerungvon Methotrexat und/oder seinen Metabolitenin den Nierenkanälchenzu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte Methotrexat-Ausscheidung. Eine effektive Clearance von Methotrexatwurde bei einer akuten intermittierendenHämodialyse festgestellt, bei der ein Flux-Dialysator zum Einsatz kam.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formenjuveniler idiopathischerArthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgariskann die Verabreichung von Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme) reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B₁₂-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B₁₂-Defizit verdecken kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:andere spezifische Antirheumatika.
ATC-Code:M01CX01

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zu einer Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe - bekannt als Antimetabolite- gehört. Es wirkt durchdie kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und hemmt dadurch die DNA-Synthese. Bislang konnte nochnicht festgestellt werden, ob die Effektivitätvon Methotrexat im Umgang mitPsoriasis, schwerer Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis entweder auf einen entzündungshemmenden oder auf einen immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist, und in welchem Maße ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration an entzündeten Stellen zu diesem Effekt beiträgt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der oralen Verabreichung wird Methotrexat vom gastrointestinalen Trakt resorbiert.Bei einer Therapie mit niedrigerDosis (7,5 mg/m²- 80 mg/m²Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von ca.70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25-100 %) möglich sind.Plasma-Peak-Konzentrationen werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht.Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.

Methotrexat ist zu ungefähr50 % an Serumproteine gebunden.Hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten finden sich vor allem in der Leber, in den Nieren und in der Milz, die wochen- oder monatelang retiniert werden können, bevor sie in das Körpergewebe verteilt werden.Wenn Methotrexat in kleinen Dosierungen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über; bei hohen Dosierungen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 µg/ml im Liquor gemessen.Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit liegt bei 6-7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3-17 Stunden) auf.Bei Patienten mit Transzellulärräumen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit um bis zum Vierfachen der normalen Zeitspanne verlängert werden.Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats werden in der Leber metabolisiert.Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem renal durch die glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus.Ungefähr 5-20 % des Methotrexats und 1-5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden.Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.

Im Falle von Niereninsuffizienz verzögert sich die Ausscheidung beträchtlich.Eine Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

BeiRatten und Affen durchdringt Methotrexat die Plazentaschranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Wirkungen in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität auf.

Mutagenes und karzinogenesPotenzial

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes Potenzial von Methotrexat.Methotrexat verursacht Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl "in vitro"als auch "in vivo".Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Reproduktions-Toxikologie

Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) beobachtet.Bei Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die den an Menschen beobachteten vergleichbar waren.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid zur pH-Wert Anpassung

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Das Arzneimittel muss sofort nach dem Öffnen verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern

Im Umkartonaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

MTX HEXAL ist in Fertigspritzen mit einem Nennvolumen von 1,25 ml oder 2,25 ml aus farblosem Glas (Typ I gemäß Ph.Eur), einer Elastomerkappe und einem Elastomerkolbenstopfen erhältlich.

Jede Packungenthält 1, 4, 5, 6, 10, 12 oder 30 Fertigspritzen mit 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml oder 1,5 ml Injektionslösung, Injektionsnadeln zum einmaligen Gebrauch und Alkoholtupfer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Art der Handhabung und die Entsorgung muss entsprechend anderer zytotoxischer Zubereitungen erfolgen, in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen. Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, sollte nicht mit MTX HEXAL umgehen und/oder es verabreichen.

Zur einmaligen Anwendung.Jegliche nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

78336.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.09.2009 / -

10. STANDDER INFORMATION

Mai 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig