Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

MTX HEXAL 7,5 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 8,22 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 7,5 mg Methotrexat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Aussehen: gelb, rund, Bruchkerbe auf einer Seite

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

-    Aktive rheumatoide Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten

-    Polyarthritische Formen von schwerer aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) inadäquat war

-    Schwere, therapieresistent behindernde Psoriasis, die nicht ausreichend mit anderen Therapieformen wie Phototherapie, PUVA-Therapie und Retinoiden behandelt werden kann, sowie bei schwerer Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

•    Dieses Arzneimittel darf nur einmal wöchentlich eingenommen werden. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin ausdrücklich hinzuweisen!

•    Es empfiehlt sich, einen bestimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Einnahme ausdrücklich festzulegen. Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

MTX HEXAL sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit den unterschiedlichen Eigenschaften des Arzneimittels sowie dessen Wirkungsweise haben.

Dosierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich oral verabreicht wird. Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat verteilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden.

Je nach individueller Krankheitsaktivität und der Verträglichkeit durch den Patienten kann die Initialdosis erhöht werden. Eine wöchentliche Dosierung von 25 mg sollte generell nicht überschritten werden.

Dosierungen über 20 mg/Woche können jedoch mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit Knochenmarkdepression in Verbindung gebracht werden. Ein Ansprechen auf die Therapie kann nach ca. 4-8 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis Die empfohlene Dosierung beträgt 10-15 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/Woche. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosierung auf bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche/Woche erhöht werden. Sollte die Dosierung erhöht werden, ist jedoch eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen angebracht.

Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.

MTX HEXAL wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da hierfür keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit schweren Formen von Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica

Es empfiehlt sich, eine orale Testdosis von 5-10 mg eine Woche vor Therapiebeginn einzunehmen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen.

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich oral eingenommen wird.

Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg pro Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarkdepression.

Ein Ansprechen auf die Therapie kann im Allgemeinen nach ca. 2-6 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Die Dosis sollte nach Bedarf erhöht werden. Sie sollte im Allgemeinen aber die empfohlene wöchentliche Höchstdosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosierung klinisch begründet sein. Sie sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da sich dann die Toxizität deutlich erhöht.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion MTX HEXAL sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewandt werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

% der zu verabreichenden Dosis Kreatininclearance (ml/min)

>    50    100 %

20-50    50 %

< 20    MTX HEXAL darf nicht verabreicht werden

Bei Patienten mit signifikanter, bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert

>    5 mg/dl (85,5 pmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten:

Aufgrund der eingeschränkten Funktion von Leber und Nieren sowie wegen der bei höherem Alter auftretenden geringen Folsäurereserven sollte bei älteren Patienten eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites):

Da die Halbwertszeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).

Art der Anwendung

MTX HEXAL wird unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit vorzugsweise am Abend und möglichst nicht zu den Mahlzeiten eingenommen.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben verteilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden.

Die Gesamtdauer der Therapie wird vom Arzt festgelegt.

Die MTX HEXAL-Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, der schweren Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica stellt eine Langzeittherapie dar.

Rheumatoide Arthritis

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis kann ein Ansprechen auf die Therapie nach 4-8 Wochen erwartet werden. Nach dem Aussetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.

Schwere Formen von Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica Ein Ansprechen auf die Therapie kann im Allgemeinen nach ca. 2-6 Wochen erwartet werden. In Abhängigkeit vom Krankheitsbild und von Änderungen der Laborwerte kann die Therapie fortgesetzt oder abgesetzt werden.

Hinweis

Wenn von einer parenteralen Anwendung zur oralen Einnahme gewechselt wird, kann wegen der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat bei oraler Anwendung eine Erhöhung der Dosierung notwendig sein.

Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäß aktueller Therapierichtlinien in Erwägung gezogen werden.

4.3    Gegenanzeigen

MTX HEXAL darf nicht angewendet werden bei:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

-    schwerer Leberinsuffizienz, wenn der Serum-Bilirubin-Wert > 5 mg/dl (85,5 pmol/l) (siehe auch Abschnitt 4.2)

-    Alkoholmissbrauch

-    schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance geringer als 20 ml/min oder Serumkreatininwerte größer als 2 mg/dl, siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4)

-    vorbestehenden Blutdyskrasien, wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie

-    Immunmangelkrankheit

-    schweren, akuten oder chronischen Infektionen, wie Tuberkulose und HIV, Stomatitis, Geschwüren in der Mundhöhle und bekannten aktiven gastrointestinalen Geschwür-Erkrankungen

-    Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6)

-    gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

•    Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

•    Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfters als einmal wöchentlich einzunehmen.

Eine inkorrekte Einnahme von Methotrexat kann zu schweren, möglicherweise tödlichen Nebenwirkungen führen. Fachpersonal und Patienten müssen klare Anweisungen erhalten. Patienten müssen während der Behandlung angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen mit geringstmöglicher Verzögerung erkannt und beurteilt werden können. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschließt, oder unter deren Aufsicht verabreicht werden.

Aufgrund der Möglichkeit von schweren oder sogar fatalen toxischen Reaktionen muss der Patient durch den behandelnden Arzt umfassend über die bestehenden Risiken (einschließlich frühe Anzeichen und Symptome einer Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden.

Sie müssen über die Notwendigkeit informiert werden, sofort den Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten sowie über die notwendige Überwachung der Symptome einer Intoxikation (einschließlich regelmäßiger Laboruntersuchungen).

Dosierungen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit Knochenmarkdepression, in Verbindung gebracht werden.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und kurze Zeit nach deren Absetzen zu Fertilitätsstörung, Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt. Darüber hinaus verursacht Methotrexat beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburt und fetale Fehlbildungen. Die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten deswegen mit männlichen und weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und für wenigstens 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Da eine Behandlung mit Methotrexat zu schwerwiegenden und möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich Männer vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

Medizinisches Fachpersonal oder Angehörige des Patienten sollten jeden Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut vermeiden (siehe auch Abschnitt 6.6). Im Falle einer Kontamination sollten die betroffenen Hautstellen mit reichlich Wasser gespült werden.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor dem Therapiebeginn oder der Wiederaufnahme der Therapie nach einer Erholgungsphase:

Vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Wenn klinisch angezeigt, Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.

Während der Therapie (während der ersten beiden Wochen wöchentlich, danach alle zwei Wochen für den nächsten Monat; anschließend in Abhängigkeit von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat während der nächsten sechs Monate und danach mindestens alle drei Monate):

Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosierung in Betracht gezogen werden. Insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Anzeichen einer Toxizität untersucht werden.

1.    Untersuchung des Mundraums und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2.    Vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Jeglicher schwerwiegende Abfall von Leukozyten oder Thrombozyten muss unverzüglich den Abbruch der Behandlung und eine angemessene unterstützende Therapie nach sich ziehen. Die Patienten müssen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome, die auf eine Infektion hinweisen, mitzuteilen. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) verabreicht bekommen, sollten das Blutbild und die Thrombozytenzahl engmaschig überwacht werden. Bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind Knochenmarkbiopsien durchzuführen.

3. Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von Leberschäden gelegt werden. Sollten Anomalien bezüglich der Leberfunktionstests oder der Leberbiopsie vorliegen oder sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen oder diese ausgesetzt werden. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren; anschließend kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.

Mit einer Häufigkeit von 13-20% wird ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen bis zum Zwei- bis Dreifachen der oberen Grenze des Normalwertes berichtet. Anhaltende Veränderungen der Lebenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.

Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Hepatotoxizität, d.h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen.

Bei rheumatologischen Indikationen ist der Nutzen einer Leberbiopsie zur Überwachung der Hepatotoxizität nicht belegt.

Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um aufzuzeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren unterscheiden, wie z. B. vorherigem exzessiven Alkoholkonsum, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas und anamnestisch signifikante Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie längerfristige Behandlung mit Methotrexat oder Kumulativdosen von1,5 g oder mehr.

Im Falle eines konstanten Anstiegs der leberbezogenen Enzyme sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Betracht gezogen werden.

Wegen seiner potenziellen toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend nötig und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel einnehmen (z. B. Leflunomid). Dies sollte auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Besondere Vorsicht ist grundsätzlich bei Pateinten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus geboten, da sich während der Methotrexat-Therapie in Einzelfällen eine Leberzirrhose ohne intermittierenden Anstieg der Transaminasen entwickelte.

4.    Die Nierenfunktion muss mittels Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden:

Bei einer Erhöhung des Serumkreatinins sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatininwerten über 2 mg/dl sollte keine Behandlung mit Methotrexat erfolgen.

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.

Sollte die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion bestehen (z. B. bei älteren Patienten), ist eine Überwachung in kürzeren Abständen erfoderlich. Dies gilt im besonderen Maße, wenn Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z. B. nicht-steroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie - wenn auch nur grenzwertig eingeschränkter Nierenfunktion - wird die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika nicht empfohlen. Dehydration kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5.    Atmungssystem: Befragung des Patienten im Hinblick auf mögliche Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest. Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Atemnot, Husten (besonders ein trockener unproduktiver Husten), Brustschmerzen und Fieber, weswegen Patienten bei jeder folgenden Visite überwacht werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt werden und dazu angehalten werden, im Falle eines sich entwickelnden persistenten Hustens oder einer persistenten Atemnot sofort Ihren Arzt zu kontaktieren.

Methotrexat darf Patienten mit lungenbezogenen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschließlich Röntenaufnahme des Thorax) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschließen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.

Durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel.

Lungenbezogene Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankungen wie z. B. Pneumonitis können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen berichtet (einschließlich niedrige Dosierungen von 7,5 mg/Woche).

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen einschließlich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Wenn sich ein Patient mit lungenbezogenen Symptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.

Besondere Vorsicht ist auch bei vorhandenen, inaktiven chronischen Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) geboten, da diese aktiviert werden können.

6.    Methotrexat kann, aufgrund seiner Wirkung auf das Immunsystem, den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse von immunologischen Tests beeinflussen. Eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen darf nicht erfolgen.

7.    Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können bösartige Lymphome auftreten. In diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome auftreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.

Bei Patienten mit pathologischer Ansammlung von Flüssigkeit in Körperhöhlen („third space“) wie Aszites oder Pleuraerguss ist die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Methotrexat verlängert.

Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.

Zustände, die zu Dehydrierung führen wie z.B. Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel erhöhen. In diesen Fällen sollte die Anwendung von Methotrexat unterbrochen werden, bis die Symptome verschwunden sind.

Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhten Methotrexatspiegeln innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern das Absetzen der Therapie, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten. Wenn Hämatemesis, schwarze Verfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl auftreten, ist die Therapie zu unterbrechen.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.

Eine Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten („recall-reaction“). Psoriatische Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

Eine Schwangerschaft sollte ausgeschlossen werden, bevor MTX HEXAL angewendet wird. Methotrexat verursacht Embryotoxizität, Abort und fötale Defekte bei Menschen. Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese während der Anwendungszeit, was zur Beeinträchtigung der Fertilität führen kann. Diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Wirksamer Empfängnisschutz sollte von Männern und Frauen während der Behandlung und noch mindestens 6 Monate danach praktiziert werden. Die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter besprochen und ihre Partner sollten entsprechend beraten werden (siehe Abschnitt 4.6).

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz; Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten MTX HEXAL nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich Salicylsäure eine Verringerung der tubulären Methotrexat-Ausscheidung zufolge hatten und dementsprechend dessen toxische Auswirkungen verstärkten. In klinischen Studien, bei denen NSAR und Salicylsäure als begleitende Arzneimittel Patienten mit rheumatoider Arthritis verabreicht wurden, konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der niedrig dosierten Methotrexat-Therapie fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistet ist.

Regelmäßiger Alkoholkonsum und die Gabe von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöht die Wahrscheinlichkeit von hepatotoxischen Nebenwirkungen von Methotrexat.

Patienten, die potenziell hepatotoxische und hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide) während der Therapie mit Methotrexat einnehmen, sollten im Hinblick auf erhöhte Hepatotoxizität engmaschig überwacht werden. Während der Behandlung mit MTX HEXAL sollte der Konsum von Alkohol vermieden werden.

Die Gabe zusätzlicher hämatotoxischer Arzneimittel (z. B. Metamizol) erhöht die Wahrscheinlichkeit schwerer hämatoxischer Effekte von Methotrexat.

Pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (geringerer Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluorouracil (erhöhte Halbwertszeit von 5-Fluorouracil) müssen beachten werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Penytoin, Barbiturate, Tranquillanzien, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus der Bindung an Albumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Probenecid und milde organische Säuren können ebenfalls die tubuläre Sekretion von Methotrexat reduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was in einer erhöhten Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämotologischer und gastrointestinaler Toxizität resultieren kann.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitband-Antibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die intestinale Flora hemmen oder den bakteriellen Metabolismus unterdrücken.

Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin), muss die Möglichkeit ausgeprägter hämatopoetischer Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folsäuremangel verursachen können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann in einer erhöhten Toxizität von Methotrexat resultieren. Bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel ist ebenfalls besondere Vorsicht angebracht. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder Vitaminpräparaten, die Folsäure oder Derivate davon enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von MTX HEXAL und anderen Antirheumatika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) sind erhöhte toxische Auswirkungen von Methotrexat in der Regel nicht zu erwarten.

Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da Sulfasalazin zu einer Hemmung der FolsäureSynthese führt. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen, was aber nur bei einzelnen Patienten innerhalb mehrerer Studien beobachtet werden konnte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen: Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Nieren geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Nieren gehemmt und Myalgie sowie Schüttelfrost traten auf.

Methotrexat kann die Clearance von Theophyllin verringern. Bei gleichzeitiger Therapie mit Methotrexat sollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.

Der exzessive Genuss von koffein- oder theophyllinhaltigen Getränken (Kaffee, koffeinhaltige Softdrinks, schwarzer Tee) sollte während der Therapie mit Methotrexat vermieden werden, da die Wirkung von Methotrexat wegen der möglichen Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren verringert werden kann.

Die Kombinationstherapie von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen. Methotrexat führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurinen. Die Dosis bei Kombination dieser beiden Wirkstoffe muss dementsprechend angepasst werden.

Besonders im Falle von orthopädischen Eingriffen, bei denen das Risiko einer Infektion sehr hoch ist, muss eine Kombinationstherapie von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewandt werden.

Anästhetika auf Stickoxidbasis potenzieren die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führen zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

Colestyramin kann die nicht-renale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Eine verzögerte Clearance von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen zytostatischen Wirkstoffen berücksichtigt werden.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Prozesse zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

MTX HEXAL ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimester (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen teratogen wirkt; es wurde berichtet Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen zu verursachen. Daten über eine begrenzte Anzahl (42) von exponierten Schwangeren ergaben eine erhöhte Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und an den Extremitäten). Bei Absetzen von Methotrexat vor der Empfängnis wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine bestehende Schwangerschaft vor dem Beginn der Therapie durch das Ergreifen angemessener Maßnahmen, wie z. B. einem Schwangerschaftstest, mit Gewissheit ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und geschlechtsreife Patienten (Frauen und Männer) müssen während der Behandlung mit Methotrexat und für mindestens 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Sollte es in diesem Zeitraum dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sollte eine medizinische Beratung bezüglich des Risikos von schädlichen Wirkungen auf das Kind in Zusammenhang mit der Behandlung erfolgen.

Da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, wird allen Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, angeraten, eine genetische Beratungsstelle, wenn möglich bereits vor Therapiebeginn, zu konsultieren. Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch Übertritt und Toxizität bei gestillten Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Fertilität

Methotrexat kann die Spermatogenese und Oogenese während der Anwendungszeit beeinflussen, was zur Beeinträchtigung der Fertilität fÜhren kann. Diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein (siehe Abschnitt 4.4)

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems, wie MÜdigkeit oder Schwindelanfälle, können während der Behandlung auftreten. MTX HEXAL hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Frequenz der Therapie mit MTX HEXAL ab. Da jedoch schwere Nebenwirkungen sogar bei geringen Dosierungen auftreten können, ist es unabdingbar, dass der behandelnde Arzt die Patienten engmaschig überwacht. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Die Therapie mit Methotrexat sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Informationen folgen nach der Tabelle.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Folgende Nebenwirkungen können auftreten:

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen					Sepsis, opportunistische Infektionen (können in manchen Fällen zum

					Tod führen), durch das Zytomega-lie-Virus hervorgerufene Infektionen. Außerdem wurden Nokardiose, Histoplasma- Mykose, Crypto- coccus- Mykose und disseminier- ter Herpes simplex berichtet.
Herzerkran kungen				Perikarditis, Perikarder guss, Perikard tamponade
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukozyto- penie, Thrombozy topenie, Anämie	Panzytopenie, Agranulozy tose, hämatopoeti- sche Störungen	Megalo- blastische Anämie	Schwere Verläufe von Knochen-markdepression, aplastische Anämie, Lymphade- nopathie, lymphopro- liferative Störungen (teilweise reversibel), Eosinophilie und Neutro- penie. Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikation en können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleim -haut, grippe-artige

					Beschwerden, starke Abgeschla-genheit, Nasenbluten und Hautblutungen. Die Anwendung von Methotrexat sollte sofort unterbrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Zahl von Blutzellen kommt.
Erkrankungen des Immunsystems			Allergische Reaktionen, anaphylak tischer Schock		Immunsup pression, Hypogam maglobulin- ämie, allergische Vaskulitis
Stoffwechsel- und Ernährungs störung			Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen			Depression	Stimmungs schwan kungen	Schlaflosig keit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopf schmerzen, Erschöp fung, Benom menheit	Schwindel, Verwirrung, epileptische Anfälle		Schmerz, muskuläre Asthenie oder Paräs-thesie der Extremitäten, Störungen des Geschmackssinnes (metallischer Geschmack), akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmung, Erbrechen),
Augener krankungen				Schwere Störungen des Seh-	Konjunkti vitis, Retinopathie

				vermögens
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Einzelne Fälle von Lymphomen, die in einigen Fällen zurückgehen, sobald die Behandlung mit Methotrexat beendet wurde. In einer kürzlich durchgeführten Studie war es nicht möglich nachzuweisen, dass die MethotrexatTherapie die Inzidenz von Lymphomen erhöht.
Gefäßer krankungen			Vaskulitis (als schweres toxisches Symptom)	Hypotonie, thromboem-bolische Erscheinungen (einschließlich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Bein-venenthrombose, retinale Venenthrombose, Lungenembolie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Lungenkomplikationen aufgrund von interstitieller Alveolitis/ Pneumonitis und daraus resultierende Todesfälle (unabhängig von der Dosierung	Lungenfibrose	Pharyngitis, Atemlähmung, Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischem Befund im Lungen-	Pneumo-cystis-carinii-Pneumonie, und andere Lungeninfektionen, chronisch obstuktive Lungenerkrankungen. Pleuraerguss

		und der Dauer der Methotrexat-Therapie). Typische Symptome können sein: allgemeines Krankheits bild; trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zu Atemnot im Ruhezustand, Brustschmerzen, Fieber. Sollten sich derartige Komplikationen abzeichnen, muss die Behandlung mit MTX HEXAL sofort abgesetzt und Infektionen (einschließlich Pneumonie) ausgeschlossen werden.		funktionstest
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Apetitlosig-keit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24-48 Stunden	Durchfall (besonders während der ersten 24-48 Stunden nach der Verabreichung von MTX HEXAL).	Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen	Enteritis, Meläna Gingivitis, Malab sorption	Hämat- emesis, toxisches Megakolon

	nach der Verabreichung von MTX HEXAL). Stomatitis, Dyspepsie
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], Alkaliphosphatase und Bilirubin)		Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmäßiger Überwachung und normaler Leberenzyme oft auf); Absinken des Albumins	Akute Hepatitis und Hepato- toxizität	Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leber-degeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Herpes simplex, Hepatitis und Leberinsuffizienz (siehe auch Anmerkung zur Leberbiopsie in Abschnitt 4.4) beobachtet.
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Exanthem, Erythem, Juckreiz	Nesselausschlag, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, gestörte Wundheilung, vermehrte rheumatische Knoten, Herpes zoster, schmerzende Wunden von Plaque psoriasis (psoriatische Läsionen können sich während der gleichzeitigen Behandlung mit Metho-	Erhöhte Pig-mentverän-derung der Nägel, Onycholyse, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, kutane erythematische Ausbrüche	Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiekta sie. Hidradenitis

			trexat aufgrund einer UV-Bestrahlung verschlechtern (siehe auch Abschnitt 4.4); schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, StevensJohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom)
Sklelettmus-kulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen			Arthralgie, Myalgie, Osteoporose	Ermüdungs fraktur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Entzündung und Geschwürbildung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie	Nierenver sagen, Oligurie, Anurie, Azotämie	Proteinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Nach intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden kommen (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe)		Fieber. Die subkutane Applikation von Methotrexat weist eine gute lokale Verträglichke it auf. Es wurden bisher nur mild ausgeprägte lokale Hautreaktio nen beobachtet, deren Anzahl im Verlauf der Behandlung abnahm.

Erkrankungen			Entzündung	Oligosper-	Verlust der
der Ge-			und Ulzeration	mie, Mens-	Libido,
schlechts-			der Vagina	truationsstö-	Impotenz,
organe und				rungen	Schei-
der Brust-					denausfluss,
drüse					Unfrucht barkeit, Gynä komastie

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind abhängig von Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung zu schweren Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

4.9    Überdosierung

Es liegen Berichte über Überdosierung auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle von wöchentlicher Einnahme vor -manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

a)    Symptome einer Überdosierung

Toxische Nebenwirkungen von Methotrexat betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und das gastrointestinale System. Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Geschwürbildung und gastrointestinale Blutungen. Einige Patienten wiesen keine Anzeichen einer Überdosierung auf.

Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.

b)    Behandlung einer Überdosierung

Calciumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat zu neutralisieren.

Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Calciumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10"⁷ mol/l gesunken ist.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydration und Harnalkalisierung notwendig sein, um die Ablagerung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierenkanälchen zu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte MethotrexatAusscheidung. Eine effektive Clearance von Methotrexat wurde bei einer akuten intermittierenden Hämodialyse festgestellt, bei der ein Flux-Dialysator zum Einsatz kam.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme) reduzieren (siehe Abschnitt 4.5). Vor der

Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B₁₂-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B₁₂-Defizit verdecken kann.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Spezifische Antirheumatika ATC-Code: M01CX01

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zu einer Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe, bekannt als Antimetaboliten, gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und hemmt dadurch die DNA-Synthese. Bislang konnte noch nicht festgestellt werden, ob die Effektivität von Methotrexat im Umgang mit Psoriasis, schwerer Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis entweder auf einen entzündungshemmenden oder auf einen immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist, und in welchem Maße ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären AdenosinKonzentration an entzündeten Stellen zu diesem Effekt beiträgt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7,5 mg/m² bis 80 mg/m² Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von ca. 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25-100 %) möglich sind. Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit. Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten finden sich vor allem in der Leber, in den Nieren und in der Milz, die wochen- oder monatelang retiniert werden können, bevor sie in das Körpergewebe verteilt werden. Wenn Methotrexat in kleinen Dosierungen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über; bei hohen Dosierungen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 pg/ml im Liquor gemessen. Die durschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6-7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3-17 Stunden) auf. Bei Patienten mit Transzellulärräumen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis zum 4-fachen der normalen Zeitspanne verlängert werden. Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats wird in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat. Die Ausscheidung findet in hauptsächlich unveränderter Form statt, und zwar vor allem renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5-20 % des Methotrexats und 1-5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.

Im Falle von Niereninsuffizienz verzögert sich die Ausscheidung beträchtlich. Eine Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt. Bei Ratten und Affen durchdringt Methotrexat die Plazentaschranke.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Wirkungen in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität auf.

Mutagenes und karzinogenes Potential

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes Potenzial von Methotrexat. Methotrexat induziert Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Reproduktions-T oxikologie

Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) festgestellt. Bei Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die den an Menschen beobachteten vergleichbar waren.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit in Braunglasflaschen beträgt 5 Jahre.

Die Dauer der Haltbarkeit in PVC/Aluminium-Blister beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen mit Aluminium- bzw. PP-Schraubverschluss PVC/Aluminium-Blister

Originalpackungen mit 10, 30, 50 und 100 Tabletten

Klinikpackungen mit 15 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von MTX HEXAL 7,5 mg Tabletten

Eine im Jahr 1998 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (18 - 43 Jahre) ergab nach Einzelgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:

Referenzpräparat

tmax [h]

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Methotrexat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentration-Zeit-Diagramm