Mtx Medac 10 Mg/Ml Injektionslösung, Fertigspritze
alt informationenZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MTX medac 10 mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält 10 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).
1 Fertigspritze mit 0,75 ml enthält 7,5 mg Methotrexat.
1 Fertigspritze mit 1 ml enthält 10 mg Methotrexat.
1 Fertigspritze mit 1,5 ml enthält 15 mg Methotrexat.
1 Fertigspritze mit 2 ml enthält 20 mg Methotrexat.
1 Fertigspritze mit 2,5 ml enthält 25 mg Methotrexat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in der Fertigspritze. Klare, gelbe Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
MTX medac ist angezeigt für die Behandlung von
• schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten.
• polyarthritischen Formen der schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis bei mangelndem Ansprechen auf nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR).
• schwerer und generalisierter Psoriasis vulgaris, insbesondere vom Plaque-Typ, und Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten, die nicht auf herkömmliche Therapieformen ansprechen.
• leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn, entweder allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden bei erwachsenen Patienten, die auf Thiopurine nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
MTX medac sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrungen mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkweise haben. MTX medac wird einmal wöchentlich injiziert. Der Patient muss explizit auf den Umstand hingewiesen werden, dass MTX medac nur einmal wöchentlich angewendet wird. Es wird empfohlen, einen geeigneten festen Wochentag für die Injektion zu vereinbaren.
Die Elimination von Methotrexat ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Außerdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).
Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis:
Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Applikation. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit für den Patienten kann die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche gesteigert werden. Eine Wochendosis von 25 mg sollte nicht überschritten werden. Jedoch sind Dosierungen über 20 mg/Woche mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden, insbesondere mit Knochenmarksuppression. Mit einem Wirkungseintritt kann nach etwa 4 - 8 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
Kinder und Jugendliche
Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis
Die empfohlene Dosierung beträgt 10 - 15 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die Dosierung auf bis zu 20 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich erhöht werden. Wenn die Dosierung erhöht wird, ist jedoch die Frequenz von Kontrolluntersuchungen zu erhöhen.
Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Daten zur subkutanen und intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis ist die Gabe auf die intramuskuläre Injektion beschränkt.
Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist.
Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica:
Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5 - 10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu applizieren, um idiosynkratische Nebenwirkungen aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Applikation. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg/Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarksuppression. Ein Therapieergebnis kann im Allgemeinen nach etwa 2 - 6 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn:
• Einleitung der Behandlung:
25 mg/Woche entweder subkutan, intravenös oder intramuskulär angewendet.
Ein Ansprechen auf die Behandlung kann nach etwa 8 bis 12 Wochen erwartet werden.
• Erhaltungsbehandlung:
15 mg/Woche entweder subkutan, intravenös oder intramuskulär angewendet.
Aufgrund mangelnder Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen wird MTX medac zur Behandlung von Morbus Crohn bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
MTX medac sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosierung sollte wie folgt angepasst werden:
Kreatinin-Clearance [ml/min] Dosierung
> 50 100 %
20 - 50 50 %
< 20 MTX medac darf nicht angewendet werden.
Siehe Abschnitt 4.3.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder vorheriger Lebererkrankung, vor allem falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollte Methotrexat, falls überhaupt, mit großer Vorsicht angewendet werden. Sollte der Bilirubin-Wert > 5 mg/dl (85,5 pmol/l) liegen, ist Methotrexat kontraindiziert.
Die vollständige Auflistung der Kontraindikationen siehe Abschnitt 4.3.
Anwendung bei älteren Patienten:
Eine Reduzierung der Dosis sollte bei älteren Patienten aufgrund eingeschränkter Leber- und Nierenfunktionen sowie geringerer Folatreserven, die mit steigendem Alter auftreten, in Betracht gezogen werden.
Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites):
Da die Halbwertzeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).
Dauer und Art der Anwendung:
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
MTX medac Injektionslösung kann intramuskulär, intravenös oder subkutan injiziert werden.
Über die Gesamtdauer der Behandlung entscheidet der Arzt.
Anmerkung:
Bei einem Wechsel von oraler Applikation zu parenteraler Anwendung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden, die durch die schwankende Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach oraler Applikation bedingt ist.
Eine Folsäuresupplementierung kann gemäß aktuellen Behandlungsleitlinien erwogen werden.
4.3 Gegenanzeigen
MTX medac darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
• Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• stark eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)
• Alkoholabusus
• stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
• vorbestehende Blutbildveränderungen wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie
• schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose, HIV oder andere Immundefizienzsyndrome
• Ulzera der Mundhöhle und bekannte Ulzera des Magen-Darm-Trakts
• Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
• gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten müssen deutlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie einmal in der Woche angewendet werden muss, nicht jeden Tag.
Patienten, die eine Therapie erhalten, sollten angemessen überwacht werden, damit Anzeichen möglicher toxischer Effekte oder Nebenwirkungen ohne Verzögerung erkannt werden und beurteilt werden können. Daher sollte Methotrexat nur von oder unter der Aufsicht von Ärzten verabreicht werden, deren Erfahrungen und Kenntnisse die Anwendung einer Therapie mit Antimetaboliten einschließt. Aufgrund des Risikos schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen, sollte der Patient umfassend durch den Arzt über die Risiken und die empfohlenen Schutzmaßnahmen informiert werden.
Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).
Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Vorsichtsmaßnahmen
Vor Therapiebeginn oder nach Wiederaufnahme der Therapie nach einer Therapiepause:
Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen, Bilirubin,
Serumalbumin, Röntgen des Brustkorbs und Nierenfunktionstests. Falls klinisch indiziert Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.
Während der Therapie (während der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach mindestens vierteljährlich):
Eine höhere Kontrollfrequenz sollte auch bei Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden.
1. Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.
2. Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten: Hämatopoetische Suppression ausgelöst durch Methotrexat kann abrupt und bei augenscheinlich sicheren Dosen auftreten. Bei jeglichem deutlichem Abfall der Leukozyten oder der Thrombozyten ist die Therapie sofort abzubrechen und eine entsprechende supportive Therapie ist einzuleiten. Patienten sollen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome mitzuteilen, die auf eine Infektion hindeuten. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel einnehmen (z.B. Leflunomid), sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.
3. Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von Leberschäden gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht begonnen oder sollte unterbrochen werden, wenn Abweichungen von der Norm bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien vorhanden sind oder sich während der Therapie entwickeln. Diese Abweichungen sollten sich innerhalb von 2 Wochen, nach denen die Therapie nach Ermessen des Arztes weitergeführt werden kann, normalisieren. Bei rheumatologischen Indikationen gibt es keine Hinweise, die die Durchführung von Leberbiopsien zur Überwachung der Lebertoxizität unterstützen. Bei Psoriasis-Patienten ist die Notwendigkeit der Durchführung einer Leberbiopsie vor und während der Therapie umstritten. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob eine regelmäßige Bestimmung der Leberwerte oder das Propeptid des Kollagen Typ III Lebertoxizität in ausreichender Weise anzeigen kann. Die Entscheidung sollte von Fall zu Fall getroffen werden. Zudem sollte zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren wie vorherigem exzessiven Alkoholgenuss, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Anamnese mit Lebererkrankungen, Familienanamnese mit erblichen Lebererkrankungen, Diabetes mellitus, Übergewicht und zurückliegendem Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie längerfristiger Behandlung mit Methotrexat oder kumulativen Dosen von 1,5 g oder mehr unterschieden werden.
Untersuchung der leberbezogenen Enzyme im Serum: Über einen temporären Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache des oberen Normwerts ist mit einer Häufigkeit von 13 - 20 % berichtet worden. Im Falle eines konstanten Anstiegs der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion oder Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.
Aufgrund des potentiell toxischen Effekts auf die Leber sollten zusätzlich keine hepatotoxischen Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat gegeben werden, außer wenn unbedingt erforderlich, und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme sollte bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, durchgeführt werden. Dasselbe sollte beachtet werden, wenn simultan hämatotoxische Arzneimittel angewendet werden (z. B. Leflunomid).
4. Die Nierenfunktion sollte mit Nierenfunktionsprüfungen und Urinanalyse kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Da Methotrexat überwiegend renal ausgeschieden wird, können im Falle einer renalen Insuffizienz erhöhte Konzentrationen erwartet werden, die schwere Nebenwirkungen auslösen können.
Bei möglicherweise eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren Patienten) sollte die Überwachung engmaschiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nicht-steroidale Antirheumatika) oder potentiell zu Blutbildungsstörungen führen können. Dehydratation kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat steigern.
5. Untersuchung des respiratorischen Systems: Aufmerksam auf Symptome einer beeinträchtigten Lungenfunktion achten und, falls erforderlich, Lungenfunktionstest. Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und das Absetzen von Methotrexat. Pulmonale Symptome (vor allem trockener Reizhusten) oder unspezifische Lungenentzündung, die während der Methotrexat-Therapie auftreten, können auf eine potenziell gefährliche Schädigung hinweisen und machen eine Unterbrechung der Therapie sowie eine sorgfältige Untersuchung erforderlich. Akute oder chronische interstitielle Pneumonie, die oft mit Bluteosinophilie einhergeht, kann auftreten, und es wurden Todesfälle berichtet. Auch wenn das klinische Bild variiert, zeigt der typische Patient mit Methotrexat-induzierter Lungenerkrankung Fieber, Husten mit Atemnot, Hypoxämie und ein Infiltrat auf dem Röntgenbild des Brustkorbs; Infektionen müssen ausgeschlossen werden. Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.
6. Methotrexat kann aufgrund seiner Wirkung auf das Immunsystem das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und das Ergebnis immunologischer Tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist bei Bestehen inaktiver chronischer Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) geboten, da diese eventuell aktiviert werden können. Impfungen mit Lebendimpfstoffen dürfen während der Behandlung mit Methotrexat nicht durchgeführt werden.
Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, so dass Methotrexat abgesetzt werden muss. Sollten sich die Lymphome nicht spontan zurückbilden, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich.
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Folatantagonisten wie Trimethoprim/Sulfametoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursachen kann.
Durch Bestrahlung verursachte/r Dermatitis oder Sonnenbrand können unter der Behandlung mit Methotrexat wieder auftreten (Recall-Reaktion). Psoriatrische Läsionen können sich bei Bestrahlung mit UV-Licht und gleichzeitiger Gabe von Methotrexat verschlimmern.
Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites oder Pleuraerguss („third space“) ist die Elimination von Methotrexat eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Außerdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich. Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Methotrexat-Behandlung drainiert werden. (siehe Abschnitt 5.2).
Diarrhö und Stomatitis ulcerosa können toxische Wirkungen sein und erfordern eine Unterbrechung der Therapie. Andernfalls können hämorrhagische Enteritis oder Tod durch Darmperforation die Folge sein.
Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirkung von Methotrexat vermindern.
Bei der Behandlung von Psoriasis sollte Methotrexat auf schwere therapieresistente beeinträchtigende Psoriasis beschränkt bleiben, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose mittels einer Biopsie und/oder durch einen Dermatologen gestellt wurde.
Enzephalopathie/Leukenzephalopathie kann bei Krebspatienten auftreten, die mit Methotrexat behandelt werden, und kann für die Behandlung anderer Erkrankungen mit Methotrexat nicht ausgeschlossen werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Eine Schwangerschaft sollte ausgeschlossen werden, bevor MTX medac angewendet wird. Methotrexat verursacht Embryotoxizität, Abort und fötale Defekte bei Menschen. Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese während der Anwendungszeit, was zur Beeinträchtigung der Fertilität führen kann. Diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Wirksamer Empfängnisschutz sollte von Männern und Frauen während der Behandlung und noch mindestens 6 Monate danach praktiziert werden. Die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patienten im gebärfähigen Alter besprochen und ihre Partner sollten entsprechend beraten werden (siehe Abschnitt 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Alkohol, hepatotoxische Arzneimittel, hämatotoxische Arzneimittel
Die Wahrscheinlichkeit, dass Methotrexat hepatotoxische Effekte auslöst, wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die gleichzeitige Einnahme weiterer hepatotoxischer Arzneimittel erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die gleichzeitig weitere hepatotoxische Mittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, sollten mit besonderer Vorsicht überwacht werden. Dies sollte auch berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Retinoide, Sulfasalazin) eingenommen werden. Die Inzidenz von Panzytopenie und Hepatotoxizität kann erhöht sein, wenn Leflunomid mit Methotrexat kombiniert wird.
Die kombinierte Behandlung mit Methotrexat und Retinoiden wie Acitretin oder Etretinat erhöht das Hepatotoxizitätsrisiko.
Orale Antibiotika
Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht absorbierbare Breitbandantibiotika können den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der Darmflora oder Hemmung der bakteriellen Metabolisierung beeinflussen.
Antibiotika
Antibiotika wie Penicilline, Glykopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in einzelnen Fällen die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten könnten.
Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung
Methotrexat ist plasmaproteingebunden und kann durch andere proteingebundene Arzneimittel wie Salicylate, Hypoglykämika, Diuretika, Sulfonamide, Diphenylhydantoine, Tetrazykline, Chloramphenicol und p-Aminobenzoesäure sowie saure antiinflammatorische Substanzen verdrängt werden, was bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhter Toxizität führen kann.
Probenecid, schwache organische Säuren, Pyrazol und nicht-steroidale Antirheumatika Probenecid, schwache organische Säuren wie Schleifendiuretika und Pyrazol (Phenylbutazon) können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und es kann angenommen werden, dass höhere
Serumkonzentrationen entstehen und zu hämatologischer Toxizität führen. Das Risiko erhöhter Toxizität besteht auch, wenn niedrig dosiertes Methotrexat mit nicht-steroidalen Antirheumatika oder Salicylaten kombiniert wird.
Arzneimittel mit unerwünschten Wirkungen auf das Knochenmark
Bei Behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung zu beachten.
Arzneimittel die Folatmangel verursachen
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten.
Produkte, die Folsäure oder Folinsäure enthalten
Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirkung von Methotrexat vermindern.
Andere Antirheumatika
Ein Anstieg der Toxizität von Methotrexat ist im Allgemeinen nicht zu erwarten, wenn MTX medac gleichzeitig mit anderen Antirheumatika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) angewendet wird.
Sulfasalazin
Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche Nebenwirkungen in mehreren Untersuchungen nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.
Mercaptopurin
Methotrexat erhöht die Mercaptopurin-Plasmaspiegel. Die Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung erforderlich machen.
Protonenpumpeninhibitoren
Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Interaktionen führen: Gleichzeitige Gabe von Methotrexat und Omeprazol führte zu einer Verzögerung der renalen Elimination von Methotrexat. In Kombination mit Pantoprazol wurde über einen Fall von Hemmung der renalen Elimination des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat mit Myalgie und Schüttelfrost berichtet.
Theophyllin
Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat sollten die Theophyllinspiegel überwacht werden.
Koffein- oder theophyllinhaltige Getränke
Übermäßiger Genuss koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Softdrinks, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
MTX medac ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In Studien an Tieren hat Methotrexat Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde berichtet, dass es den Tod des Fötus und/oder congenitale Anomalien verursacht. Die Exposition einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen (42) resultierte in einer erhöhten Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und die Extremitäten betreffend). Im Falle des Absetzens von Methotrexat vor der Konzeption wurde über normale
Schwangerschaften berichtet. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Falls während der Therapie eine Schwangerschaft eintritt, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Methotrexat-Behandlung verbundene Risiko unerwünschter Wirkungen für das Kind in Anspruch genommen werden. Daher müssen Patienten im geschlechtsreifen Alter (Frauen und Männer) einen wirksamen Empfängnisschutz während der Behandlung mit MTX medac sowie noch mindestens 6 Monate danach praktizieren (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss das Vorliegen einer Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung durch entsprechende Untersuchungen (z. B. Schwangerschaftstest) sicher ausgeschlossen werden.
Stillzeit
Methotrexat geht in derartigen Konzentrationen in die Muttermilch über, dass ein Risiko für den Säugling besteht. Somit sollte vor der Behandlung abgestillt und während der Behandlung nicht gestillt werden.
Fertilität
Da Methotrexat das Erbgut schädigen kann, wird allen Frauen, die schwanger werden wollen, geraten, möglichst vor Beginn der Behandlung eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen. Männer sollten sich vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Während der Behandlung können Symptome des zentralen Nervensystems wie Müdigkeit und Verwirrtheit auftreten. MTX medac hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die wichtigsten Nebenwirkungen sind eine Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems und gastrointestinale Beschwerden.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000,
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten: Es wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie Gelegentlich: Panzytopenie
Sehr selten: Agranulozytose, schwere Verläufe von Knochenmarkdepression
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Manifestation eines Diabetes mellitus.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit
Gelegentlich: Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen
Sehr selten: Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesien in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, Lähmungen
Nicht bekannt: Leukenzephalopathie
Augenerkrankungen Selten: Sehstörungen.
Sehr selten: Retinopathie.
Herzerkrankungen
Selten: Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade.
Gefäßerkrankungen
Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Pneumonie, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, oft verbunden mit Eosinophilie. Symptome, die auf potentiell schwere Lungenschädigungen (interstitielle Pneumonitis) hinweisen sind: Trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit und Fieber.
Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis-carinii-Pneumonitis, Kurzatmigkeit und Asthma bronchiale, Pleuraerguss.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Stomatitis, Dyspepsie, Übelkeit, Appetitlosigkeit
Häufig: Ulzerationen der Mundschleimhaut, Diarrhoe
Gelegentlich: Pharyngitis, Enteritis, Erbrechen
Selten: Ulzerationen des Magen-Darm-Trakts
Sehr selten: Hämatemesis, Hämatorrhö, toxisches Megakolon.
Leber- und Gallenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr häufig: Anstieg der Transaminasen
Gelegentlich: Leberzirrhose, Leberfibrose, Leberverfettung, Verminderung von Serumalbumin.
Selten: Akute Hepatitis.
Sehr selten: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Exantheme, Erytheme, Pruritus
Gelegentlich: Photosensibilität, Haarausfall, Zunahme von Rheumaknoten, Herpes zoster, Vaskulitis,
herpetiforme Hauteruptionen, Urtikaria
Selten: Verstärkte Pigmentierung, Akne, Ekchymose.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie.
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie und Osteoporose
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen im Bereich der Harnblase, Störung der Nierenfunktion, Blasenentleerungsstörungen
Selten: Niereninsuffizienz, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen im Bereich der Vagina
Sehr selten: Libidoverlust, Impotenz, Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis, Fieber,
Konjunktivitis, Infektion, Sepsis, Wundheilungsstörungen, Hypogammaglobulinämie
Sehr selten: Lokale Schädigungen (Bildung von sterilem Abszess, Lipodystrophie) an der Injektionsstelle nach intramuskulärer oder subkutaner Anwendung.
Das Auftreten und der Schweregrad von Nebenwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung ab. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.
Bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe) kommen. . Die subkutane Anwendung von Methotrexat ist lokal gut verträglich. Es wurden nur leichte örtliche Hautreaktionen beobachtet, die im Laufe der Behandlung abnahmen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
Toxische Nebenwirkungen von Methotrexat betreffen hauptsächlich das hämatopoetische System.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Das spezifische Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat ist Calciumfolinat.
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte eine der schädlichen Methotrexat-Dosis identische oder höhere Dosis Calciumfolinat intravenös oder intramuskulär innerhalb von 1 Stunde gegeben werden und es sollte weiter dosiert werden, bis die Methotrexat-Serumspiegel unter 10-7 mol/l liegen.
Im Falle einer massiven Überdosierung kann Hydrierung sowie Alkalisierung des Urins erforderlich sein, um die Präzipitation von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Weder für Hämodialyse noch für Peritonealdialyse konnte der Nachweis erbracht werden, dass die Methotrexat-Elimination verbessert wurde. Eine effektive Methotrexat-Clearance ist für akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysegerät berichtet worden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga, Andere Immunsuppressiva ATC-Code: L01BA01, L04AX03
Antirheumatisches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen, entzündlichen rheumatischen Erkrankungen und polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis.
Wirkmechanismus
Methotrexat ist ein Folsäureanalogon, das als Antimetabolit zur Gruppe der zytotoxischen Substanzen gehört. Es wirkt über die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert somit die DNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung der Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und chronischen Polyarthritis auf einem antiinflammatorischen oder immunsuppressiven Effekt beruht und in welchem Ausmaß extrazelluläre Adenosin-Konzentrationen zu diesen Effekten beitragen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung wird Methotrexat vom Gastrointestinaltrakt resorbiert. Im Falle einer niedrigen Dosierung (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m2 und 80 mg/m2 Körperoberfläche), beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit etwa 70 %, jedoch sind beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen möglich (25 - 100 %). Die maximalen Serumkonzentrationen werden nach 1 -2 Stunden erreicht.
Die Bioverfügbarkeit bei subkutaner, intravenöser und intramuskulärer Injektion ist vergleichbar und beträgt fast 100 %.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt etwa 50 %. Nach der Verteilung in die Körpergewebe sind hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten vor allem in Leber, Niere und Milz nachweisbar, die wochen- bis monatelang retiniert werden können. Bei niedriger Dosierung tritt Methotrexat in minimalen Mengen in den Liquor über. Die terminale Halbwertzeit beträgt im Mittel 6 - 7 Stunden und weist eine erhebliche Schwankungsbreite auf (3 - 17 Stunden). Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertzeit bis um das Vierfache verlängert sein.
Biotransformation
Etwa 10 % der angewendeten Methotrexat-Dosis werden hepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.
Etwa 5 - 20 % Methotrexat und 1 - 5 % 7-Hydroxymethotrexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.
Die Elimination verläuft bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verzögert. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien an Tieren zeigen, dass Methotrexat die Fertilität beeinträchtigt und embryo- und fetotoxisch sowie teratogen ist. Methotrexat wirkt in vivo und in vitro mutagen. Da konventionelle Karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und die Datenlage aus chronischen Toxizitätsstudien an Nagetieren uneinheitlich ist, gilt Methotrexat in Bezug auf seine Karzinogenität für den Menschen als nicht klassifizierbar.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid zur pH-Einstellung Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Die Kompatibilität mit anderen parenteralen Produkten ist nicht untersucht worden. Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln zu mischen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Die Fertigspritzen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Art des Behältnisses:
Fertigspritzen aus farblosem Glas (Typ I) mit 1 ml, 2,25 ml oder 3 ml Fassungsvermögen mit oder ohne Injektionsnadel-Adapter und elastomerem Schnappdeckel, kolbenartigem Stopfen aus Chlorobutyl-Kautschuk (Typ I) und einem auf den Stopfen aufgesetzten Polystyrol-Stab, der den Spritzenkolben bildet.
Packungsgrößen:
1 (5, 10, 12, 30) Fertigspritze(n) mit 0,75 ml Injektionslösung, entsprechend 7,5 mg Methotrexat 1 (5, 10, 12, 30) Fertigspritze(n) mit 1 ml Injektionslösung, entsprechend 10 mg Methotrexat 1 (5, 10, 12, 30) Fertigspritze(n) mit 1,5 ml Injektionslösung, entsprechend 15 mg Methotrexat 1 (5, 10, 12, 30) Fertigspritze(n) mit 2 ml Injektionslösung, entsprechend 20 mg Methotrexat 1 (5, 10, 12, 30) Fertigspritze(n) mit 2,5 ml Injektionslösung, entsprechend 25 mg Methotrexat Alle Packungsgrößen sind mit Skalierung erhältlich, mit und ohne Injektionsnadel(n) oder mit Injektionsnadel(n) und Alkoholtupfer(n).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Art der Handhabung und Entsorgung muss der Handhabung und Entsorgung anderer zytotoxischer Zubereitungen entsprechen, in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen. Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, sollte nicht mit MTX medac umgehen und/oder es verabreichen.
Methotrexat sollte nicht mit der Haut oder Mukosa in Berührung kommen. Im Falle einer Verunreinigung müssen die betroffenen Areale sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.
Nur zur einmaligen Anwendung. Jegliche nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER
55166.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 20.12.2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03.05.2007
10. STAND DER INFORMATION
03/2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
spc (DE) MTX medac 10 mg/ml, solution for injection
National version: 03/2014