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• 04.09.2009   Fachinformation (deutsch)
• 05.11.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat:

Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen darf nur 1 x wöchentlich eingenommen / angewendet werden.

Methotrexat zur Therapie von onkologischen Erkrankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden.

Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

MTX Sandoz^®7,5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

1 Tablette enthält 8,22 mg Methotrexat-Dinatrium entsprechend 7,5 mg Methotrexat.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Gelbe, runde Tablette mit einer Kerbe auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet bei akuten lymphatischen Leukämien (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur remissionserhaltenden Therapie

a) wenn eine Therapie mit anderen Basistherapeutika oder mit NSAIDs nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

MTX Sandoz 7,5 mg sollte nur von Ärzten verordnet werden, die über ausreichende Erfahrung in der Behandlung der betref­fenden Krankheit mit Methotrexat verfügen.

Tumor-Therapie

Die Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat in den verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark. Im folgenden werden nur gebräuchliche Richtwerte angegeben.

Empfohlene Einzeldosis (meist in Kombinations­behandlung):

2,5 mg bis 30 mg Methotrexat/m²Körperoberfläche

einmal wöchentlich oder am 1. und 8. Tag alle 3 – 4 Wochen.

Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur

zu entnehmen, die auf Anfrage zur Verfügung gestellt wird.

Rheumatoide Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Die Einnahme von MTX Sandoz 7,5 mg erfolgt einmal wöchentlich. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin aus­drücklich hinzuweisen! Es empfiehlt sich, einen be­stimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Einnahme ausdrücklich festzulegen.

Aufgrund der im Alter verminderten Leber- und Nieren­funktionsleistungen und niedriger Folatreserven sollen in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewandt werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich oral.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat ver­teilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Ab­stand von 12 Stunden genommen werden.

Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträg­lichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg ge­steigert werden. Eine Wochendosis von 20 mg Methotre­xat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte - soweit möglich - die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Schwerste Formen der Psoriasis

Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht): Es wird eine einmalige Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der Toxizität empfohlen.

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5 - 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte, soweit möglich, die Dosierung schrittweise re­duziert werden bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Er­haltungsdosis.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei verminderter Nierenfunktionsleistung sollte die Methotrexat-Dosis wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance > 80 ml / min angegebene

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml / min 75 % der angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml / min 63 % der angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml / min Verwendung einer

Alternativtherapie

Art und Dauer der Anwendung

MTX Sandoz 7,5 mg wird unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (Wasser, keine Milchprodukte) möglichst nicht zu den Mahlzeiten eingenommen.

Zusätzlich bei rheumatoider Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Die Einnahme der Dosis erfolgt vorzugsweise am Abend.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben ver­teilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Ab­stand von 12 Stunden genommen werden.

Tumor-Therapie

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation.

Rheumatoide Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Die MTX Sandoz 7,5 mg-Behandlung der chronischen Polyarthritisund der schwersten Formen der Psoriasis stellen eine längerfristige Behandlung dar.

Chronische Polyarthritis

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei chronischer Polyarthritis ist etwa nach 4 – 8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wieder­auftreten der Symptome kommen.

Schwerste Formen der Psoriasis

Ein Ansprechen der Therapie tritt im Allgemeinen nach 2 – 6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entspre­chend dem klinischen Bild und den Laborparameter­veränderungen weitergeführt oder abgesetzt.

4.3. Gegenanzeigen

Wegen seiner potenziell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat-Therapie keine zu­sätzlich leberschädigenden Arzneimittel einzunehmen und auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken.

Auch Zustände (Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis), die zu Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.

In solchen Fällen sollte die Anwendung mit Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei bestehendem insulinpflichtigen Diabetes mellitus sowie bei einer Einschränkung der Lungenfunktion.

Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immu­nologische Testverfahren zur Erfassung der Immun­reaktivität) verfälschen.

Während einer Therapie mit MTX Sandoz 7,5 mg sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

Weiterhin ist bei Vorliegen einer inaktiven, chronischen Infektion (z.B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung geboten.

Ferner sollen insbesondere ältere Patienten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden.

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit schwerwiegen­der Störungen der Spermatogenese durch die Therapie über eine Spermakonser­vierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Therapie mit Methotrexat nicht schwanger werden.

Zusätzlich bei onkologischer Indikation

Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und nichtsteroidalen Antiphlogistika geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfällen, gewöhnlich nach hohen Methotrexat-Dosen, berichtet worden.

Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfungen mindern.

Zusätzlich bei rheumatoider Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie z.B. einer — auch grenzwertig — eingeschränkten Nierenfunktion wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika abgeraten (Verstärkung der Toxizität möglich).

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. ”Recall”-Reaktionen).

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests) zu unterrichten. Ein möglicher Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, besprochen werden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaß­nahmen

Tumor-Therapie:

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die entsprechenden Dosierungsschemata sind daher bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels abzuändern. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Methotrexat ist bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeits­ansammlungen in Körperhöhlen (”third space”) wie Ascites oder Pleuraergüssen verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst zu entfernen.

Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.

Die Therapie mit Methotrexat muss unter ständiger Kontrolle der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) sowie des Blutstatus (einmal wöchentlich) erfolgen. Ebenso sollten in regelmäßigen Abständen Leber- und Nierenfunktionsprüfungen sowie Urinuntersuchungen durchgeführt werden. Insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung wird die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen. Täglich sollte eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen erfolgen.

In Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll sind Kontrollen des Methotrexat­serumspiegels erforderlich (vgl. auch die Abschnitte Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel). Bei längerdauernder Therapie sind ggf. Knochenmarkbiopsien durchzuführen. Vorbereitungen für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden. Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, bei verminderter Leistungsfähigkeit des Knochenmarks (z. B. vorausgegangener Kombinations-Chemotherapie), reduziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem und hohem Alter geboten.

Rheumatoide Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Vor Therapiebeginn

Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombo­zyten, Leberenzyme (ALT[ GPT], AST [GOT], AP), Bilirubin, Serumalbumin und Nierenretentionsparameter (ggf. mit Kreatinin-Clearance). Hepatitis-Serologie (A, B, C), ggf. Tuberkulose-Ausschluss, ggf. Thorax-Röntgen.

Während der Therapie: in den ersten beiden Wochen wöchentlich, dann zweiwöchentlich für den nächsten Monat. Danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten, ca. monatlich.

Bei Dosierungsänderung oder aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel (z.B. durch Dehydratation), gesteigerter Toxizität von Methotrexat kann auch eine häufigere Untersuchung erforderlich sein:

1. Inspektionen der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.

3. Kontrolle der leberbezogenen Enzyme im Serum: Vor­übergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2- bis 3fache der Norm werden in einer Häufigkeit von 13 – 20 % der Patienten angegeben. Die Enzymbe­stimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschä­digung, d. h., auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzy­me sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapie­pausen erwogen werden. Für schwerste Formen der Psoriasis s.a. 6. Leberbiopsie.

4. Kontrolle der Nierenfunktion/Kreatinin-Werte im Serum:
Bei Erhöhung des Serum-Kreatinins sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen.
Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z.B. im höheren Alter) sollte die Überwachung häufiger (engmaschig) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z.B. nichtsteroi­dale Antirheumatika) oder potenziell zu Blutbil­dungsstörungen führen können.

5. Befragung bezüglich etwaiger Lungenfunktions­stö­rungen, ggf. Lungenfunktionsprüfung.

Es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtem Risiko für Leberschäden zu unterscheiden.

a) Patienten ohne Risikofaktoren:

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1,0 – 1,5 g ist nach gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich.

b) Patienten mit Risikofaktoren:

Dazu gehören primär:

• Anamnestischer Alkoholabusus

• Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

• Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronische Hepatitis B oder C

• Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung

und in zweiter Linie (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

• Diabetes mellitus

• Adipositas

• Anamnestische Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien.

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer Therapie mit MTX Sandoz 7,5 mg empfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2 - 4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0-1,5 g werden empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

• Ältere Patienten

• Patienten mit einer akuten Erkrankung

• Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z.B. kardiale Instabilität, Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

• Patienten mit geringer Lebenserwartung.

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich werden:

• Während der Initialphase der Behandlung

• Bei Dosiserhöhung

• Während Episoden eines größeren Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z.B. Dehydratation, eingeschränkter Nierenfunktion, zusätzlicher oder erhöhter Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z.B. nichtsteroidale Antirheumatika).

Anwendung bei Kindern

Zu Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen Daten und Erfahrungen vor.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten MTX Sandoz 7,5 mg nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wahrscheinlichkeit einer lebertoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme anderer leberschädigender Mittel er­höht.

Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazep­tiva, Tetracycline und Sulfonamide verdrängen Metho­trexat vom Serumalbumin und steigern so die biologi­sche Verfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Penicilline können die renale Clearance von Metho­trexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serum­konzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auf­treten können.

Probenecid und schwache organische Säuren können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und damit ebenfalls eine indirekte Dosiserhöhung bewirken.

Bei einer (Vor-)behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin, Zytostatika) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung zu beachten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen (z.B. Sulfonamide, Tri­methoprim-Sulfamethoxazol), kann zu erhöhter Methotre­xat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel ge­boten. Andererseits kann die gleichzeitige Verabrei­chung von folinsäurehaltigen Arzneimitteln die Wirk­samkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Während einer Therapie mit MTX Sandoz 7,5 mg sollen keine Imp­fungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

Zusätzlich bei onkologischer Indikation

Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurde während der Anwendung einer Induktionstherapie, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete, eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels beobachtet.

Doxorubicin verdrängt Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung und kann dessen Toxizität steigern.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Die Anwendung von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisie-rung von Mercaptopurin.

Bei Patienten unter Methotrexat-Therapie, die wegen eines kutanen Herpes zoster mit Kortikosteroiden behandelt wurden, trat in Einzelfällen disseminierter Herpes zoster auf.

Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Die Theophyllin-Plasmaspiegel sollten deshalb regelmäßig bestimmt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Erythrozytenkonzentrate und Methotrexat gleichzeitig gegeben werden. Bei 2 von 14 Patienten, denen Methotrexat über 24 Stunden infundiert wurde und die nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde verstärkte Toxizität beobachtet, die auf verlängerte hohe Serumkonzentrationen von Methotrexat zurückzuführen ist.

Die Verwendung von Anästhetika auf Stickoxidbasis potenziert die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führt zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies

kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase

antagonisiert die Wirkungen von Methotrexat.

Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Zusätzlich bei rheumatoider Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Bei gleichzeitiger Gabe von MTX Sandoz 7,5 mg und Basistherapeu­tika (z.B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hy­droxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclo­sporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wir­kungen von Methotrexat im Allgemeinen nicht zu rech­nen.

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasa­lazin wegen der Hemmung der Folsäure-Synthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat darf während der Schwangerschaft nicht

angewendet werden, da Hinweise auf ein teratogenes Risiko beim Menschen vorliegen. Frauen dürfen während einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von MTX Sandoz 7,5 mg zentralnervöse Neben­wirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Ma­schinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Inzidenz, Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung, Anwendungsart und -dauer der Methotrexat-Behandlung. Jedoch können auch unter niedriger Dosierung schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten.

Tumor-Therapie

Bei Auftreten von Nebenwirkungen ist — je nach deren Schweregrad und Intensität — eine Unterbrechung der Therapie erforderlich bzw. in Erwägung zu ziehen. Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, Anwendungsart und -dauer von Methotrexat. Mukositis tritt im Allgemeinen ca. 3 – 7 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf, Leuko- und Thrombopenie folgen einige Tage später. Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Myelosuppression mit Leukopenie bis hin zur Agranulozytose, Thrombopenie, Anämie bis hin zur Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie, Hämorrhagien, Septikämie.

Bei (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität sowie bei Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks ist auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben. Leukopenie und Thrombopenie treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten leukopenischen Phase. Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre Anämien berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Entzündung der Mund- und Rachenschleimhäute,

Ulzerationen.

Anorexie, Nausea, Emesis, Diarrhöe, hämorrhagische

Gastroenteritis, Ulzerationen mit gastrointestinalen Blutungen und Perforationsgefahr. Beim Auftreten von Stomatitiden oder Diarrhöen sollte die Therapie wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis oder Perforation unterbrochen werden. Beim Auftreten anderer Nebenwirkungen ist je nach deren Schweregrad das Absetzen der Therapie erforderlich oder in Erwägung zu ziehen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktionsstörungen, Azotämie, Oligurie, Anurie, Hyperurikämie, Zystitiden mit Ulzerationen und Hämaturie. Insbesondere die Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung kann ein Nierenversagen mit Oligurie/Anurie und Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metaboliten in den renalen Tubuli bedingt. Bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins tritt ein Nierenversagen unter der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung selten auf.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Störungen der Keimzellenbildung und des Menstruationszyklus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Anstieg der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins, akute Lebernekrose, Leberverfettung, portale Fibrose, Leberzirrhose.

Endokrine Erkrankungen

Es kann eine Pankreatitis auftreten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Es kann eine diabetische Stoffwechsellage auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten, Tachypnoe, Dyspnoe, Lungenfibrose.

Methotrexat kann eine mit Husten und Fieber und bei einem Teil der Patienten mit einer Eosinophilie einhergehende interstitielle Pneumonitis verursachen. Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde

(z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate

oder nicht-verkäsende Granulome). In Einzelfällen verliefen interstitielle Pneumonitiden letal.

Bei Verdacht auf eine durch Methotrexat induzierte

interstitielle Pneumonitis ist die Abgrenzung gegenüber Infektionen und Tumoren erforderlich. Während der akuten Episode einer interstitiellen Pneumonitis ist Methotrexat abzusetzen.

Weiterhin traten in Einzelfällen folgende pulmonale

Nebenwirkungen auf: Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Asthma bronchiale-ähnliche Reaktion mit Husten, Dyspnoe und pathologischem Befund im Lungenfunktionstest.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exantheme, Erytheme, Pruritus, Photosensibilität,

Hyperpigmentierung, Teleangiektasie, Akne, Furunkulosis, Petechien, Ekchymosen, akute desquamative Dermatitis, Alopezie. Psoriatische Läsionen können sich bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung verschlechtern.

Hyperpigmentation der Nägel, akute Paronychie, Onycholyse.

Als schwere toxische Erscheinungen: Vaskulitiden,

ausgedehnte herpetiforme Hauteruptionen;

selten: Zunahme von Rheumaknoten, Herpes zoster, schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque; in Einzelfällen: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Erkrankungen des Nervensystems

Neurotoxizität wird besonders nach intrathekaler

Anwendung und nach systemischer Anwendung von hochdosiertem Methotrexat beobachtet. Kopfschmerzen, Benommenheit, Aphasie, Schwindel, Emesis, Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten, Psychosen, Schmerzen, Lähmungen, Parästhesien

können auftreten.

Psychiatrische Erkrankungen

Verhaltensauffälligkeiten, Psychosen können auftreten.

Augenerkrankungen

Periorbitales Ödem, Blepharitis, Konjunktivitis,

Epiphora, Photophobie, Sehstörungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenMuskelschwäche, Arthralgie, Myalgie und osteoporotische Erscheinungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortAllergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen

Schock, Fieber ohne Erregernachweis (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller oder mykotischer Septikämie!), Eosinophilie, Immunsuppression, Stoffwechselstörungen, Gynäkomastie; in Einzelfällen Perikarditis, Perikarderguß, Perikardtamponade. Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch bewirken (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

In Einzelfällen wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Rheumatoide Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig Leukozytopenie Thrombozytopenie, gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, sehr selten schwere Verläufe von Knochenmarks­de­pression.

Selten megaloblastäre Anämie.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig vor allem innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von MTX Sandoz 7,5 mg treten Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, häufig Durchfall auf.

Häufig sind zu erwarten: Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüre) der Mundschleimhaut, gelegentlich Ulcerationen des Magen-Darm-Traktes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Da Methotrexat vorwiegend über die Nieren ausgeschie­den wird, ist bei Niereninsuffizienz mit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können wie Störungen der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen.

Gelegentlich kommt es zu Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüren) im Bereich von Harnblase oder Scheide.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten Libidoverlust, Impotenz, mangelhafte Ovogenese oder Spermatogenese, Oligospermie (Störungen der Samenbildung) sowie Menstruationsstörungen sind selten möglich, bilden sich je­doch nach Ende der Behandlung zurück.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig ist zu rechnen mit einem Anstieg der leberbezo­genen Enzyme. Über die Entwicklung von Leber­verfettung, -fibrosen und -zirrhosen wurde gelegentlich berichtet (häufig trotz regelmäßig überwachter, normaler Werte der leberbezogenen Enzyme). Sehr selten ist über akute Hepatitis, Reaktivierung einer chronischen Hepa­titis sowie über akuten Leberzerfall berichtet worden.

Siehe auch Hinweise zur Leberbiopsie im Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich kann eine diabetische Stoffwechsellage auftre­ten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig kann es unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit MTX Sandoz 7,5 mg zu Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Alveoli­tis/Pneumonitis kommen. Typische Symptome können sein: trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Ruhe­dyspnoe, Fieber. Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit MTX sofort abzubrechen. Gelegentlich wurde über das Auftreten einer Lungenfibrose und sehr selten über eine Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Luftnot und Asthma bron­chiale berichtet.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig sind zu erwarten: Exantheme (Hautausschläge), Erytheme (Hautrötungen), Juckreiz, gelegentlich Photosensibilität (Lichtüberempfindlichkeit der Haut); Haarausfall; Zunahme von Rheumaknoten; Zoster; als schwere toxische Erscheinungen: Vaskulitis oder herpetiforme Hauteruptionen; gelegentlich: Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut; sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig können auftreten: Kopfschmerzen, Müdig­keit, Benommenheit; gelegentlich: Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen;

Sehr selten: Schmerzen oder Parästhesien (Kribbeln) in den Ex­tremitäten; sehr selten: Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack) Krampfanfälle, Meningismus, Lähmungen, Erbrechen.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenGelegentlich Arthralgie, Myalgie und Osteoporose.

Sehr selten: Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortGelegentlich allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock; allergische Vaskulitis, Fieber; Immunsuppres­sion (Infektionsbegünstigung), Sepsis, Wundheilungs­störungen, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtam­ponade, Hypogammaglogulinämie.

Sehr selten wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Abset­zen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexatbehandlung konnte in einer neue­ren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hängen ab von der Höhe der Do­sierung und der Häufigkeit der Anwendung von MTX Sandoz 7,5 mg. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu schwer­wiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regel­mäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitli­chen Abständen unerlässlich.

4.9. Überdosierung

a)Symptome einer Überdosierung

Vgl. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen

Rheumatoide Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Die Erfahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Methotrexat-Überdosierung im Allgemeinen nach oraler Anwendung, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung auftraten. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehreren Einzelgaben unterteilt). Die einer oralen Überdosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

b)Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Als spezifisches Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat steht Calciumfolinat zur Verfügung.

Tumor-Therapie

a) Prävention:

Bei einer Methotrexatdosierung ab etwa 100 mg/m²KOF muß dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsdauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

b) Therapie:

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat-Therapie (Einzeldosis <100 mg/m²KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können: Sofort 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3- bis 6-stündigen Abständen. Zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen. Sollte die Intoxikation durch eine erheb-lich verzögerte Elimination (Methotrexat-Serumspiegel!)

z. B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Bei der Hämodialyse beträgt die Methotrexat-Clearance nach In-vitro-Studien abhängig von Gerätetyp, Membrandicke und –oberfläche 30 – 74 ml/min. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende

Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Rheumatoide Arthritis/ Psoriasis vulgaris/ Arthritis psoriatica

Bei einem Abfall der Leukozyten unter niedriger Methotrexat-Dosierung können sobald als möglich z. B. 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. injiziert werden, anschließend mehr­fach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3- bis 6stündigen Abständen.

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäureantagonist aus der Gruppe der Antimetabolite; Basistherapeutikum chronisch entzündlicher rheuma­tischer Erkrankungen

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat gehört als Folsäureantagonist in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat- Reduktase und inhibiert die DNS- und RNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der chronischen Polyarthritis auf einem antiphlogistischen oder immunsuppressiven Effekt beruht.

Nach oraler Applikation wird Methotrexat aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei niedrigdosierter Gabe (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m²und 80 mg/m²Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbar­keit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intra­individuell erhebli­che Schwankungen möglich (25 - 100%).

Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1 - 2 Stunden erreicht.

Die Bioverfügbarkeit der intravenösen und der intra­muskulären Applikation ist gleich.

Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50 %.

Bei der Verteilung erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Poly­glutamaten, die zum Teil wochen- bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung nur in minimalen Mengen in den Liquor über, bei hoher Dosierung (300 mg/kg) wurden im Liquor Konzentrationen zwischen 4 und 7 mg/ml gemessen. Methotrexat passiert bei Ratten und Affen die Plazentaschranke.

Die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 6 - 7 Stunden, sie weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3 - 17 Stunden) auf.

Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguß, Aszites) kann die Halbwertszeit bis um das Vierfache verlängert sein.

Ca. 10 % der verabreichten Methotrexat-Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.

Ca. 5 - 20 % Methotrexat und 1 - 5 % 7-Hydroxymetho­trexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Die Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft deutlich verzögert. Einschränkungen der Aus­scheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind der­zeit nicht bekannt.

Angaben zur Bioverfügbarkeit

BV-Studie von Methotrexat 7,5 mg Tabletten

Eine im Jahr 1998 durchgeführte vergleichende Biover­fügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (18 - 43 Jahre) ergab nach Einzelgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 211,4 56,1 215,8 64,3

max. Plasma­

konzentration

t_max[h] 1,08 0,39 1,07 0,41

Zeitpunkt der max.

Plasmakonzentration

AUC_0-t[ng/ml*h] 703,9 166,0 704,7 193,6

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC_0-[ng/ml*h] 727,7 164,7 726,9 179,7

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Methotrexat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm

Subcutane Gabe: Ratte: 58 mg/kg Körpergewicht.

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Knochen­markdepression und Hepatotoxizität.

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro undin vivoGen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.

Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen teratogene Wirkungen (kraniofasziale, kardio­vaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) gezeigt. Aus den bisher bekannten exponierten 42 Schwanger­schaften ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1:14. Bei Beendigung der Methotrexat-Therapie vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden.

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleich­bare Fehlbildungen auf.

Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gaben von 22,5 mg/ Tag wurde ein Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich werden, ist abzustillen.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Diabetikerhinweis:

Eine Tablette enthält < 0,01 Broteinheiten (BE).

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit in Braunglasflaschen beträgt 5 Jahre.

Die Dauer der Haltbarkeit in Blisterpackungen beträgt 4 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Tabletten sind in Braunglasflaschen oder in Blisterpackungen verpackt.

Originalpackungen mit

10 (N1) und 30 (N3) Tabletten

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

E-Mail: info@sandoz.de

8. Zulassungsnummer

49751.00.00

10. August 2004

10. Stand der Information

September 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig