PFIZER ((Logo)) MYCOBUTIN^®

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

MYCOBUTIN^®, 150 mg Kapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Rifabutin.

1 Kapsel enthält 150,0 mg Rifabutin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Kapsel

4. Klinische Angaben

Mycobutin wird in Kombination mit anderen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von symptomatischen, generalisierten Infektionen mit Mycobacterium avium (MAC) bei AIDS-Patienten eingesetzt.

Mycobutin kann auch für die Prophylaxe von MAC-Infektionen bei AIDS-Patienten mit einer CD4-Zellzahl von weniger als 200 / mm³eingesetzt werden.

Behandlung von Tuberkulose:

Nach allgemein anerkannten Kriterien zur Behandlung von Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis sollte Mycobutin immer zusammen mit anderen Tuberkulostatika angewendet werden, die nicht zur Rifamycin-Gruppe gehören.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Erwachsene

Mycobutin als Monotherapie:

300 mg Rifabutin (2 Kapseln) täglich.

Mycobutin in der Kombinationstherapie:

450 bis 600 mg (3 bis 4 Kapseln) täglich bis zu 6 Monaten nach Erreichen negativer Kulturen. Wird Mycobutin in Kombination mit Clarithromycin gegeben, sollte die Dosis für Mycobutin auf 300 mg Rifabutin (2 Kapseln) täglich reduziert werden.

150 mg Rifabutin (1 Kapsel) täglich während 6 bis 9 Monaten, oder mindestens 6 Monate lang nach Erreichen negativer Sputumkulturen. Bei Patienten, die vorher mit anderen Tuberkulostatika behandelt wurden, sollte die Dosis auf 300 bis 450 mg Rifabutin (2 bis 3 Kapseln) täglich erhöht werden. Bei immunsupprimierten Patienten kann die Resorption vermindert sein und daher eine Dosiserhöhung auf 300 bis 450 mg Rifabutin (2 bis 3 Kapseln) erforderlich werden.

Kinder

Zur Anwendung von Mycobutinbei Kindern sind derzeit keine ausreichenden Daten vorhanden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine besondere Dosisanpassung empfohlen.

Leberinsuffizienz

Eine leichte Verschlechterung der Leberwerte erfordert keine Dosiseinschränkung. Bei Patienten mit schweren Leberschäden kann eine Dosisreduktion notwendig sein.

Niereninsuffizienz

Eine leichte bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion erfordert keine Dosisanpassung. Schwere Nierenschäden (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min) erfordern eine Dosisreduktion von 50 %.

Art und Dauer der Anwendung

Mycobutinkann als tägliche Einzeldosis zu jeder beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Mycobutindarf nicht verabreicht werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Rifabutin, anderen Rifamycinen (z. B. Rifampicin) oder einem der sonstigen Bestandteile.

Mycobutin darf Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, aktive Leberzirrhose und akute Hepatitis nicht verabreicht werden.

Auf Grund nicht ausreichender klinischer Erfahrung sollte Mycobutin bei Kindern nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mycobutinkann eine rot-orange Färbung des Urins hervorrufen. Auch Haut und Körperausscheidungen können gefärbt werden. Kontaktlinsen, insbesondere weiche, können dauerhaft gefärbt werden.

Während der Behandlung mit Mycobutin wird empfohlen, die Zahl der Leukozyten und Blutplättchen sowie die Leberenzyme regelmäßig zu überwachen.

Signifikante Veränderungen im Leberfunktionstest oder in der Zahl der Blutzellen sollten, wie bei den meisten Arzneimitteln, sorgfältig beobachtet werden. Gegebenenfalls muss die Behandlung eingestellt werden, wenn dauerhaft signifikante Veränderungen auftreten.

Wenn Mycobutinin Kombination mit Clarithromycin (oder anderen Makroliden), Ritonavir und / oder Fluconazol (und verwandten Substanzen wie Itraconazol) gegeben wird, sollten die Patienten hinsichtlich einer möglicherweise auftretenden Uveitis sorgfältig überwacht werden. Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden und, falls erforderlich, die Behandlung mit Mycobutineingestellt werden.

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Rifabutin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rifabutin aktiviert Enzyme der Cytochrom-450-3A-Unterfamilie. Dadurch kann der Metabolismus anderer Stoffe, die ebenfalls über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, beschleunigt und deren Wirkung vermindert bzw. verkürzt werden. Bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite ist nach Beginn und nach Absetzen einer Rifabutin-Therapie die Dosierung anzupassen.

Aus diesem Grund kann während der Behandlung mit Mycobutin eine Kontrazeption mit hormonellen Kontrazeptiva nicht ausreichend sein. Die Patientinnen sollten daher angewiesen werden, andere schwangerschaftsverhütende Maßnahmen zu ergreifen.

In ähnlicher Weise kann Mycobutin die Aktivität von Analgetika, Antikoagulanzien, Kortikosteroiden, Ciclosporin, Cotrimoxazol, Digitalis (außer Digoxin), Dapson, oralen Antidiabetika, Opiaten, Phenytoin, Tacrolimus und Chinidin vermindern. Signifikante Wechselwirkungen mit Ethambutol, Theophyllin, Sulfonamiden, Pyrazinamid, Fluconazol und Zalcitabin (DDC) sind bei oben beschriebenem Metabolismus nicht zu erwarten.

Obwohl Rifabutin und Rifampicin strukturelle Ähnlichkeiten aufweisen, legen deren physikochemische Eigenschaften signifikante Unterschiede bezüglich Bioverfügbarkeit und enzyminduzierendem Potenzial nahe. Die enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifabutin sind etwa zwei- bis dreimal geringer als die von Rifampicin. Daher sind die zu erwartenden Wechselwirkungen mit Rifabutin geringer als die von Rifampicin.

Obwohl pharmakokinetische Daten darauf hinweisen, dass Mycobutin in Kombination mit Zidovudin dessen Plasmaspiegel reduziert, hat eine große, kontrollierte klinische Studie gezeigt, dass diese Veränderung von keiner klinischen Bedeutung ist.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mycobutin und Stoffen, welche das Cytochrom-P450-Enzymsystem inhibieren, wie z. B. Cimetidin, kann eine Dosisreduktion angezeigt sein. Eine Erhöhung der Plasmaspiegel von Rifabutin ist auch bei gleichzeitiger Gabe anderer Wirkstoffe, wie z. B. Erythromycin, Ketoconazol und Itraconazol nicht auszuschließen.

Mycobutin sollte HIV-positiven Patienten, die gleichzeitig auf 3-mal täglich 400 mg Delavirdinmesylat eingestellt sind, nicht verabreicht werden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Mycobutin die pharmakokinetischen Eigenschaften von Didanosin (DDI), Isoniazid (siehe auch unter Abschnitt 4.8) und Fluconazol nicht beeinflusst; Fluconazol erhöht jedoch die Plasmaspiegel von Rifabutin. Für Zidovudin und Didanosin wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rifabutin nachgewiesen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mycobutin und Clarithromycin kommt es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Rifabutin. Eine Dosisreduktion von Mycobutin kann erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mycobutin und Ritonavir erhöht sich das Risiko von Neben­wirkungen, u. a. auch einer Uveitis (siehe auch Abschnitt 4.4). Wenn die Gabe eines Protease-Inhibitors während der Mycobutin-Therapie erforderlich ist, sollten andere Substanzen als Ritonavir erwogen werden.

Um mögliche Interaktionen mit Antazida zu vermeiden, sollten diese frühestens 3 Stunden nach der Gabe von Mycobutin eingenommen werden.

Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse und Wichtigkeit der betreffenden Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Rifabutin zusammen.

Rifabutin Interaktionsstudien
Gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel	Auswirkungen auf Rifabutin	Auswirkung auf das gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel	Kommentare
Antivirale Mittel
Delavirdin	Keine Daten.	Orale Clearance 5fach, was zu einer signifikanten Erniedrigung der mittleren Plasmakonzentration führt (18 15 bis 1,0 0,7 µM).	Studie mit HIV-1 infizierten Patienten. Rifabutin wird nicht für Patienten empfohlen, die mit Delavirdinmesylat 400 mg alle 8 Std. behandelt werden.
Didanosin	Keine signifikanten Veränderungen der Kinetik.	Keine signifikanten Veränderungen in der Steady-State-Kinetik.
Indinavir	204 % der AUC.	32 % der AUC.
Saquinavir	Keine Daten.	40 % der AUC.
Ritonavir	4facher Anstieg der AUC, 2,5facher Anstieg von Cmax.	Keine Daten.	Bei Komedikation mit Ritonavir kann das Risiko von Nebenwirkungen, einschließlich Uveitis, erhöht sein. Wenn ein Protease‑Hemmer bei einem Patienten unter Rifabutin‑Therapie erforderlich ist, sollte ein anderes Medikament als Ritonavir ausgewählt werden.
Zidovudin	Keine signifikanten Veränderungen der Kinetik.	Ca. 32 % von Cmax und AUC.	Eine große kontrollierte klinische Studie hat gezeigt, dass diese Veränderungen ohne klinische Relevanz sind.
Antimykotika
Fluconazol	82 % der AUC.	Keine signifikante Änderung der Plasmakonzentration im Steady State.
Itraconazol	Keine Daten.	70 % bis 75 % von Cmax und AUC.	Ein Fallbericht deutet auf eine kinetische Interaktion mit Itraconazol hin, die sich in einer Erhöhung der Serumspiegel von Rifabutin mit dem Risiko für die Entwicklung einer Uveitis manifestiert.
Anti‑PCP (Pneumocystis carinii pneumonia)
Dapson	Keine Daten.	Ca. 27 bis 40 % der AUC.	Studie mit HIV-Patienten (schnelle und langsame Acetylierer).
Sulfamethoxazol‑ Trimethoprim	Keine signifikanten Veränderungen von Cmax und AUC.	Ca. 15 bis 20 % der AUC.	In einer weiteren Studie bewirkte Trimethoprim (nicht Sulfamethoxazol) eine 14 % der AUC und 6 % der Cmax, was jedoch als klinisch nicht signifikant beurteilt wurde.
Anti‑MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex)
Azithromycin	Keine Daten.	Keine Daten.	Studie wird analysiert. Vorläufige Ergebnisse lassen keine Interaktionen erwarten.
Clarithromycin	Ca. 77 % der AUC.	Ca. 50 % der AUC.	Studie mit HIV-Patienten. Die Dosis von Rifabutin muss bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin angepasst werden.
Tuberkulostatika
Ethambutol	Keine Daten.	Keine signifikante Änderung von AUC oder Cmax.
Isoniazid	Keine Daten.	Die Pharmakokinetik ist unverändert.
Pyrazinamid	Keine Daten.	Keine Daten.	Die Studiendaten werden ausgewertet.
Andere
Methadon	Keine Daten.	Keine signifikanten Veränderungen.	Keine erkennbaren Auswirkungen von Rifabutin auf die Spitzenwerte oder die systemische Belastung durch Methadon, bezogen auf die AUC. Die Rifabutin‑Kinetik wurde nicht untersucht.
Orale Kontrazeptiva	Keine Daten.	Keine Daten.	Die Studiendaten werden ausgewertet. Den Patientinnen muss die Anwendung von anderen Verhütungsmethoden angeraten werden.
Tacrolimus	Keine Daten.	Keine Daten.	Die Autoren berichten, dass Rifabutin den Tacrolimus‑Talspiegel senkt.
Theophyllin	Keine Daten.	Im Vergleich zum Ausgangswert keine signifikanten Veränderungen von AUC oder Cmax.

AUC: Fläche unter der Kurve / C_max: Maximale Plasmakonzentration

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund mangelnder klinischer Erfahrungen sollte Mycobutin bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Es ergaben sich bei keiner der verwendeten Dosierungen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Mycobutin, jedoch wurden im maternaltoxischen Bereich embryo- / fetotoxische Wirkungen und eine Erhöhung skelettaler Variationen beobachtet.

Beeinträchtigungen der Fertilität der behandelten Tiere beruhen möglicherweise auf durch hohe Dosen Mycobutin verursachten Veränderungen der Fortpflanzungsorgane.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥10 %)

Häufig (≥1 % - <10 %)

Gelegentlich (≥0,1 % - <1 %)

Selten (≥0,01 % - <0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Die Verträglichkeit von Mycobutin in Kombinationsschemata wurde mit einer Tagesdosis bis zu 600 mg untersucht. Hierbei wurden in Langzeitstudien normale und immungeschwächte Patienten behandelt, welche an Tuberkulose bzw. an nicht tuberkulöser Mycobakteriose litten.

Im Rahmen dieser Studien mit Kombinationstherapie konnte das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen nicht mit Sicherheit der Gabe von Mycobutin zugeordnet werden.

Das Absetzen der Behandlung war nur in sehr seltenen Fällen notwendig. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen betrafen in erster Linie:

• den Gastrointestinaltrakt, wie Übelkeit, Erbrechen, Anstieg der Leberenzyme, Gelbsucht

• das Blut- und Lymphsystem, wie Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Bei gleichzeitiger Gabe von Isoniazid kann die Häufigkeit und Schwere der hämatologischen Reaktionen erhöht werden.

• das Muskel- und Knochensystem: Gelenk- und Muskelschmerzen.

Des Weiteren können Fieber, Hautrötung und selten andere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. Eosinophilie, Bronchospasmen und Schock auftreten. Vereinzelt wurde über Hautverfärbungen berichtet.

Zusätzlich wurde über leichte bis schwere, reversible Fälle von Uveitis berichtet. Das Risiko ist gering, wenn Mycobutin in der MAC-Prophylaxe als Monotherapie in der Dosierung von 300 mg angewendet wird, erhöht sich jedoch bei der Anwendung von Mycobutin in Kombination mit Clarithromycin bei der MAC-Behandlung. Es ist noch unzureichend bekannt, ob Fluconazol (und verwandte Substanzen wie Itraconazol) das Risiko für ein Auftreten von Uveitis erhöhen. Bei Patienten, die Mycobutin (150 bis 600 mg täglich) zusammen mit anderen Wirkstoffen gegen Tuberkulose erhielten, wurde über keine Fälle von Uveitis berichtet.

Bei ophthalmologischen Untersuchungen einiger HIV-positiver Kinder, die zur Prophylaxe von MAC-Infektionen im Rahmen einer Kombinationstherapie Mycobutin erhielten, wurden Ablagerungen in der Hornhaut beobachtet. Dabei handelt es sich um sehr kleine, nahezu transparente, periphere und zentrale Hornhautablagerungen, die asymptomatisch bleiben und das Sehvermögen nicht beeinträchtigen.

4.9 Überdosierung

Eine Magenspülung und diuretische Maßnahmen sollten durchgeführt werden. Unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung sind erforderlich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Breitspektrumantibiotikum der Ansamycingruppe.

ATC-Code: J04AB04

Rifabutin hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in empfindlichen Prokaryonten (E. coli und Bacillus subtilis), nicht jedoch in Säugetierzellen. Der Einbau von Thymidin in die DNA von rifampicinresistenten M. tuberculosis wird verhindert, was darauf hindeutet, dass Rifabutin auch die DNA-Synthese hemmt. Dies ist möglicherweise die Erklärung für die Wirksamkeit von Rifabutin gegen rifampicinresistente Organismen.

In vitro zeigt Rifabutin gegenüber Laborstämmen und klinisch isolierten Tuberkulosebakterien eine hohe Aktivität. Ein Drittel bis zur Hälfte der gegenüber Rifampicin resistenten

M.-tuberculosis-Stämme reagierten auf Rifabutin empfindlich. Dies deutet darauf hin, dass zwischen den beiden Antibiotika eine nur unvollständige Kreuzresistenz besteht.

In vivo zeigte Rifabutin bei durch Tuberkulosebakterien experimentell hervorgerufenen Infektionen eine ca. 10fach höhere Aktivität als Rifampicin, was den In-vitro-Ergebnissen entspricht.

Gegenüber nicht tuberkulösen (atypischen) Mycobakterien einschließlich M. avium intracellulare (MAI) erwies sich Rifabutin als wirksam, sowohl in vitro als auch bei immungeschwächten Mäusen, bei denen Infektionen mit diesen Krankheitserregern experimentell ausgelöst worden waren.

Rifabutin wirkt gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioverfügbarkeit von Rifabutin ist relativ niedrig (etwa 12 bis 20 %; Gesamtbereich 3 bis

42 %) und zeigt beträchtliche Variabilität zwischen einzelnen Patienten.

Beim Menschen wird Rifabutin schnell resorbiert, und maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Bei gesunden Probanden zeigte Rifabutin nach Einmalgabe im Dosisbereich von 300 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik. Nach diesen Dosierungen liegt C_maxim Bereich von 0,4 bis 0,7 mg / l. Plasmakonzentrationen über den für M. tuberculosis geltenden MHK-Werten (minimalen Hemmkonzentrationen) wurden bis zu 30 Stunden nach Einnahme aufrechterhalten.

Bei Tieren wird Rifabutin mit Ausnahme des Gehirns in verschiedenen Organen gut verteilt. Beim Menschen waren Konzentrationen im Lungengewebe bis zu 24 Stunden nach Einnahme ca. 5- bis 10-mal höher als die Plasmawerte.

Wie Untersuchungen an menschlichen Neutrophilen bzw. Monozyten zeigten, ist die intrazelluläre Penetration von Rifabutin sehr gut. Für das intrazelluläre / extrazelluläre Konzentrationsverhältnis wurden hierbei Werte von 9 bzw. 15 festgestellt.

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 9,3 ± 0,6 l / kg. Die Plasmaproteinbindung liegt im Bereich von 91 bis 94 % bei gesunden Probanden bzw. 69 bis

73 % bei AIDS-Patienten.

Rifabutin wird in starkem Ausmaß verstoffwechselt. Bisher wurden mehr als 20 Metaboliten nachgewiesen. Das 25-O-Desacetylderivat und das 31-Hydroxyderivat stellen den Hauptanteil der identifizierten Metabolite dar. Das 25-O-Desacetylderivat hat eine ähnliche mikrobiologische Aktivität wie der Wirkstoff Rifabutin.

Die nach Mehrfachdosierung von Rifabutin ermittelte AUC ist geringer als nach Einmalgabe, was ein Hinweis auf die enzyminduzierende Potenz des Rifabutins ist, die zu einer Autoinduktion des eigenen Metabolismus führt.

Nach oraler Einmalgabe von radioaktiv markiertem Rifabutin wurden im Urin 53 % und in den Faeces 29 % der insgesamt verabreichten Radioaktivitätsmenge innerhalb von 120 h (Urin) bzw. 96 h (Faeces) wiedergefunden. In einer anderen Studie wurden nach oraler Gabe einer Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Rifabutin im 24-Stunden-Sammelurin etwa 21 % der verabreichten Dosis wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Rifabutin wurden im Urin ca. 33 bis 55 % der insgesamt verabreichten Radioaktivitätsmenge ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Rifabutin wurden im Urin 9,4 % der Dosis in Form des unveränderten Rifabutins (einschließlich konjugierter Metabolite) und weitere 2 % als 25-O-Desacetylderivat wiedergefunden.

Unter Steady-State-Bedingungen werden nach oraler Mehrfachgabe 4 % der Dosis während des Dosierungsintervalls in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe von Rifabutin entfallen nach Einmalgabe 14 % und nach Mehrfachgabe 6 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Menge auf die unveränderte Muttersubstanz.

Die Elimination von Rifabutin aus dem Blut verläuft biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt beim Menschen ca. 38 ± 12 Stunden. In anderen Studien wurden zum Teil noch deutlich längere Halbwertszeiten für Rifabutin ermittelt.

Untersuchungen zur akuten Toxizität an Ratten mit oralen Dosen bis 5 g / kg, Beagle-Hunden bei 4 g / kg und Cynomolgen bis 4 g / kg ergaben keine Hinweise auf letale toxische Dosen. Die orale LD₅₀bei Mäusen war 4,8 g / kg bei Männchen und 3,3 g / kg bei Weibchen.

Aus Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Mäusen, Ratten und Affen ergaben sich Hinweise auf toxische Effekte in Leber, Magen, Keimdrüsen und Erythrozyten bei Dosierungen, die etwas oberhalb der humantherapeutischen Dosis lagen.

In keinem der In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte sich Rifabutin genotoxisch. Bei Mäusen und Ratten, die bis zu zwei Jahre mit der maximal tolerierbaren Dosis behandelt wurden, zeigte sich keine karzinogene Wirkung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid-Hydrat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172).

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

Blister aus Aluminium / PVC.

Packungen mit 30 Kapseln (N 2) und 90 Kapseln (N 3).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

PHARMACIA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-51000

Mitvertreiber

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-51000

8. Zulassungsnummer

30422.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

01.11.1994

10. Stand der Information

Juni 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.

spcde-9v9mb-kp-150