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• 19.04.2016   Fachinformation (deutsch)
• 10.03.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mycophenolatmofetil HEXAL 250 mg Hartkapseln

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 250 mg Mycophenolatmofetil

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Hartgelatinekapseln (Größe 1) mit blauem opakem Kapseldeckel und orangefarbigem opakem Kapselboden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Mycophenolatmofetil ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz-    oder Lebertransplantation angezeigt.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Mycophenolatmofetil soll von entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet und fortgeführt werden.

Dosierung

Anwendung bei Nierentransplantation Erwachsene

Die orale Mycophenolatmofetil-Therapie sollte innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis für Nierentransplantationspatienten beträgt 2-mal täglich 1 g (Tagesdosis 2 g).

Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren

Die empfohlene Dosis von oral verabreichtem Mycophenolatmofetil beträgt 600 mg/m² 2-mal täglich (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Mycophenolatmofetil sollte nur Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1,25 m² verordnet werden. Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² können Mycophenolatmofetil in einer Dosis von 2-mal täglich 750 mg (Tagesdosis 1,5 g) verordnet bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 1,5 m² können Mycophenolatmofetil in einer Dosis von 2-mal täglich 1 g (Tagesdosis 2 g) verordnet bekommen. Da in dieser Altersgruppe einige Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auftreten (siehe Abschnitt

4.8), kann eine vorübergehende Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein. Dabei müssen relevante klinische Faktoren einschließlich der Stärke der Reaktion berücksichtigt werden.

Kinder < 2 Jahre

Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Diese reichen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen auszusprechen. Daher wird eine Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Anwendung bei Herztransplantation Erwachsene

Die orale Therapie mit Mycophenolatmofetil sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt 2-mal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g).

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Herztransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Anwendung bei Lebertransplantation Erwachsene

Während der ersten 4 Tage nach einer Lebertransplantation sollte intravenöses Mycophenolatmofetil verabreicht werden. Anschließend sollte die Therapie mit oralem Mycophenolatmofetil eingeleitet werden, sobald eine orale Medikation vertragen wird. Die empfohlene orale Dosis bei Lebertransplantationspatienten beträgt 2-mal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g).

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Lebertransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Anwendung bei besonderen Patientengruppen Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist die empfohlene Dosis von 2-mal täglich 1 g für Nierentransplantationspatienten und von 2-mal täglich 1,5 g für Herz- oder Lebertransplantationspatienten geeignet.

Niereninsuffizienz

Bei Nierentransplantationspatienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min//1,73 m²) sind außerhalb der unmittelbaren Posttransplantationsphase Dosen von mehr als 1 g 2-mal täglich zu vermeiden. Diese Patienten sollten außerdem sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zu Herz- oder Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Schwere Leberinsuffizienz

Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor.

Behandlung während einer Abstoßungsreaktion

MPA (Mycophenolsäure) ist der aktive Metabolit von Mycophenolatmofetil. Eine Nierentransplantatabstoßung führt nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von MPA; eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil ist nicht erforderlich. Für eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil nach Herztransplantatabstoßung besteht ebenfalls kein

Grund. Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstoßung liegen nicht vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Da Mycophenolatmofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung gezeigt hat, sollten die Kapseln von Mycophenolatmofetil HEXAL nicht geöffnet oder zerdrückt werden, um die Inhalation des in den Kapseln enthaltenen Pulvers oder einen direkten Kontakt mit Haut oder Schleimhauten zu vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, grundlich mit Seife und Wasser waschen; Augen mit klarem Wasser spülen.

4.3    Gegenanzeigen

•    Mycophenolatmofetil darf bei Patienten, die überempfindlich gegen Mycophenolatmofetil, Mycophenolsaure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sind, nicht angewendet werden. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Mycophenolatmofetil wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

•    Mycophenolatmofetil darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

•    Eine Mycophenolatmofetil Behandlung darf bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Vorlage eines Schwangerschaftstestergebnisses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

•    Mycophenolatmofetil darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.6).

•    Mycophenolatmofetil darf von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Neoplasien

Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit Kombinationen von Arzneimitteln einschließlich Mycophenolatmofetil erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und andere maligne Erkrankungen insbesondere der Haut zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint dabei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum zu reduzieren, wird daher generell dazu geraten, die Sonnen- und UV-Licht-Exposition durch Tragen schützender Kleidung zu begrenzen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.

Infektionen

Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolatmofetil, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische (durch Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen verursachte) Infektionen, tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Derartige Infektionen schließen latente virale Reaktivierung, wie z. B. Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Reaktivierung und durch Polyomaviren hervorgerufene Infektionen (BK-Virus-Nephropathie, JC-Virus verbundene progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) ein. Fälle von Hepatitis durch Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Reaktivierung sind bei Virusträgern unter Anwendung von Immunsuppressiva berichtet worden. Diese Infektionen sind häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtexposition verbunden und können zu einer schwerwiegenden oder tödlichen Erkrankung führen, die Ärzte bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen differenzialdiagnostisch in Betracht ziehen müssen.

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten haben, wurde über Hypogammaglobulinämie in Verbindung mit wiederkehrenden Infektionen berichtet. In einigen Fällen führte der Wechsel auf ein alternatives Immunsuppressivum zur Normalisierung der IgG-Spiegel. Bei Patienten, die unter Mycophenolatmofetil wiederkehrende Infektionen entwickeln, sollten die Immunglobuline im Serum bestimmt werden. In Fällen andauernder, klinisch relevanter Hypogammaglobulinämie sollten geeignete klinische Maßnahmen in Betracht gezogen werden, unter Berücksichtigung der starken zytotoxischen Wirkungen der Mycophenolsäure auf T- und B-Lymphozyten.

Über Fälle von Bronchiektasie wurde bei Erwachsenen und Kindern berichtet, die mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. In einigen Fällen führte der Wechsel auf ein alternatives Immunsuppressivum zur Verbesserung der respiratorischen Symptome. Das Risiko einer Bronchiektasie kann im Zusammenhang mit einer Hypogammaglobulinämie oder einer direkten Wirkung auf die Lunge stehen. In Einzelfällen wurde ebenfalls über interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose berichtet, wovon einige mit tödlichem Ausgang waren (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten mit andauernden Lungensymptomen, wie Husten oder Dyspnoe, zu untersuchen.

Blut und Immunsystem

Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, sind hinsichtlich einer Neutropenie zu überwachen, die auf Mycophenolatmofetil selbst, Begleitmedikationen, Virusinfektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückzuführen sein kann. Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil einnehmen, soll ein komplettes Blutbild während des 1. Monats der Behandlung wöchentlich, während des 2. und 3. Monats der Behandlung 2-mal pro Monat und dann für den Rest des 1. Behandlungsjahres monatlich erhoben werden. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt (absolute Neutrophilenzahl < 1,3 x 10³/pl), kann es angebracht sein, die Mycophenolatmofetil-Behandlung zu unterbrechen oder zu beenden.

Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Der Mechanismus einer durch Mycophenolatmofetil induzierten PRCA ist unbekannt. Eine PRCA kann nach einer Dosisreduktion oder einem Abbruch der Therapie mit Mycophenolatmofetil reversibel sein. Bei Transplantationspatienten sollte eine Änderung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil nur unter geeigneter Kontrolle vorgenommen werden, um das Risiko einer Abstoßungsreaktion so gering wie möglich zu halten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt werden, sollen angewiesen werden, sofort über jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder andere Manifestationen einer Knochenmarksdepression zu berichten.

Die Patienten sollten informiert werden, dass Impfungen während der Behandlung mit Mycophenolatmofetil weniger wirksam sein können, und die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen soll vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeimpfung kann sinnvoll sein. Die verordnenden Ärzte sollten die nationalen Richtlinien für die Grippeimpfung heranziehen.

Verdauungstrakt

Mycophenolatmofetil ist mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt - einschließlich seltener Fälle von gastrointestinalen Ulzera, Blutungen und Perforationen - in Zusammenhang gebracht worden. Mycophenolatmofetil sollte bei Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungstrakts nur zurückhaltend verabreicht werden.

Mycophenolatmofetil ist ein Inhibitor der IMPDH

(Inosinmonophosphatdehydrogenase). Aus diesem Grund soll das Präparat bei Patienten mit seltener erblicher Defizienz der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) wie dem Lesch-Nyhan- und dem Kelley-Seegmiller-Syndrom nicht angewandt werden.

Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei der Umstellung von Kombinationstherapien, die Immunsuppressiva enthalten, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen, z. B. Ciclosporin, auf andere Kombinationstherapien, die keine solchen Auswirkungen haben, z. B. Sirolimus, Belatacept, oder umgekehrt, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen kann. Arzneimittel anderer Substanzklassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen, z.

B. Cholestyramin, sollten mit Vorsicht angewendet werden, da hierdurch die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil verringert werden können (siehe auch Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, Mycophenolatmofetil nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Substanzen nicht untersucht worden ist.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Tacrolimus oder Sirolimus wurde noch nicht untersucht (siehe auch Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten kann das Risiko für Nebenwirkungen im Vergleich zu jüngeren erhöht sein; dazu zählen bestimmte Infektionen (einschließlich invasiver Gewebebefall durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise gastrointestinale Blutungen und Lungenödem (siehe Abschnitt 4.8).

Teratogene Wirkungen

Mycophenolat wirkt beim Menschen stark teratogen. Fehlgeburten (Rate 45 % -49 %) und kongenitale Missbildungen (geschätzte Rate 23 % - 27 %) sind nach MMF-Exposition in der Schwangerschaft berichtet worden. Daher ist Mycophenolatmofetil in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verfügung steht, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern.

Weibliche und männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und vor, während und nach Behandlung mit Mycophenolatmofetil die Empfehlungen in Abschnitt 4.6 befolgen (z. B. Verhütungsmethoden, Schwangerschaftstests). Ärzte sollen sicherstellen, dass Frauen und Männer, die Mycophenolat anwenden, die Risiken einer Schädigung des Babys, die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung und die Notwendigkeit im Fall einer möglichen Schwangerschaft ihren Arzt sofort zu benachrichtigen, verstehen.

Verhütung (siehe Abschnitt 4.6)

Aufgrund des mutagenen und teratogenen Potenzials von Mycophenolatmofetil müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil zwei zuverlässige Formen der Kontrazeption gleichzeitig anwenden; es sei denn, Abstinenz wird als Kontrazeptionsmethode gewählt (siehe Abschnitt 4.5).

Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung Kondome zu benutzen.

Die Anwendung von Kondomen gilt sowohl für fortpflanzungsfähige Männer als auch für Männer mit Vasektomie, da die Risiken, die mit dem T ransfer von Samenflüssigkeit verbunden sind, auch bei Männern mit Vasektomie bestehen. Zusätzlich wird Partnerinnen von männlichen Patienten empfohlen, während der Behandlung und noch insgesamt 90 Tage nach der letzten Dosis von Mycophenolatmofetil eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Schulungsmaterialien

Der Inhaber der Genehmigung fur das Inverkehrbringen stellt Angehörigen der Gesundheitsberufe Schulungsmaterialien zur Verfügung, um Patienten zu unterstützen, eine Exposition des Fetus gegenüber Mycophenolat zu vermeiden, und um weitere wichtige Sicherheitsinformationen bereitzustellen. Die Schulungsmaterialien werden die Warnhinweise zur Teratogenität von Mycophenolat stützen, Ratschlage zur Verhütung vor Beginn der Therapie und Anweisungen über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests geben. Der Arzt soll Frauen im gebärfähigen Alter und, soweit erforderlich, den männlichen Patienten vollumfängliche Patienteninformationen über das teratogene Risiko und die Schwangerschaftverhütungsmaßnahmen geben.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Patienten dürfen während und für mindestens 6 Wochen nach Abbruch einer Behandlung mit Mycophenolat kein Blut spenden. Männer dürfen während und für 90 Tage nach Abbruch einer Behandlung von Mycophenolat keinen Samen spenden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Aciclovir

Wenn Mycophenolatmofetil und Aciclovir zusammen verabreicht wurden, wurden im Vergleich zur alleinigen Gabe von Aciclovir höhere Plasmakonzentrationen von Aciclovir beobachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von MPAG (dem phenolischen Glucuronid von MPA) waren minimal (MPAG stieg um 8 % an) und werden nicht als klinisch signifikant betrachtet. Da die Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sind, besteht die Möglichkeit, dass Mycophenolatmofetil und Aciclovir oder dessen Prodrugs, z.B. Valaciclovir, um die tubuläre Sekretion konkurrieren und es zu weiteren Anstiegen der Konzentrationen beider Substanzen kommen kann.

Antazida und Protonenpumpeninhibitoren (PPIs)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Mycophenolatmofetil mit Antazida, wie z. B. Magnesium- und Aluminiumhydroxid, und Protonenpumpeninhibitoren, einschließlich Lansoprazol und Pantoprazol, wurde eine verringerte MPA-

Exposition beobachtet. Ein Vergleich der Häufigkeit des Auftretens von Transplantatabstoßungen oder Transplantatverlusten zwischen Patienten, die mit Mycophenolatmofetil und Protonenpumpeninhibitoren und Patienten, die mit Mycophenolatmofetil ohne Protonenpumpeninhibitoren behandelt wurden, ergab keine signifikanten Unterschiede. Diese Daten stützen die Extrapolation dieses Ergebnisses auf alle Antazida, da die Verringerung der Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid weitaus geringer war als bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit Protonenpumpeninhibitoren.

Colestyramin

Nach einer Einzelgabe von 1,5 g Mycophenolatmofetil an gesunde Probanden, die 4 Tage lang mit 3-mal täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt worden waren, ging die AUC von MPA um 40 % zurück (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund des Potenzials, die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil zu reduzieren, ist daher bei gleichzeitiger Verabreichung Vorsicht geboten.

Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen

Bei Arzneimitteln, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, ist wegen ihres Potenzials, die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil abzuschwächen, Vorsicht geboten.

Ciclosporin A

Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A (CsA) wird durch Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst. Im Gegensatz dazu ist ein Anstieg der AUC von MPA um ca. 30 % zu erwarten, wenn die Begleitbehandlung mit Ciclosporin abgebrochen wird.

CsA beeinflusst den enterohepatischen Kreislauf von MPA, was bei Nierentransplantationspatienten, die mit Mycophenolatmofetil und CsA behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Sirolimus oder Belatacept und vergleichbare Dosen von Mycophenolatmofetil erhielten, zu einem Abfall der MPA-Exposition um 30 % - 50 % führte (siehe auch Abschnitt 4.4). Umgekehrt sind Veränderungen in der MPA-Exposition zu erwarten, wenn Patienten von CsA auf ein Immunsuppressivum umgestellt werden, das den enterohepatischen Kreislauf von MPA nicht beeinflusst.

Telmisartan

Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Mycophenolatmofetil führte zu einer Verringerung der MPA-Konzentrationen von ungefähr 30 %. Telmisartan beeinflusst die Ausscheidung von MPA durch eine Verstärkung der PPAR-Gamma-Expression (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren Gamma), was wiederum zu einer verstärkten UGT1A9-Expression und -Aktivitat führt. Bei einem Vergleich der Transplantatabstoßungsraten, Transplantatverlustraten oder Nebenwirkungsprofilen zwischen Mycophenolatmofetil Patienten mit und ohne gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan wurden keine klinischen Konsequenzen der pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln beobachtet.

Ganciclovir

Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosisstudie mit der empfohlenen Dosis von oral verabreichtem Mycophenolatmofetil und intravenös verabreichtem Ganciclovir sowie den bekannten Effekten einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil (siehe Abschnitt 4.2) und Ganciclovir wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe (die um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren) in erhöhten Konzentrationen von MPAG und Ganciclovir resultieren wird. Es wird keine wesentliche Veränderung der Pharmakokinetik von MPA erwartet, demzufolge ist eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, denen Mycophenolatmofetil und Ganciclovir oder seine Prodrugs, z. B. Valganciclovir, gleichzeitig verabreicht werden, sind die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik oraler Kontrazeptiva wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst (siehe auch Abschnitt 5.2).

Rifampicin

Bei Patienten, die kein Ciclosporin einnehmen, führte die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolatmofetil und Rifampicin zu einem Abfall der MPA-Exposition (AUC_0-12) um 18 - 70 %. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosis von Mycophenolatmofetil entsprechend anzupassen, um die klinische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten, wenn gleichzeitig Rifampicin verabreicht wird.

Sevelamer

Ein Abfall der C_max und der AUC_0-12 von MPA um 30 % bzw. 25 % wurde beobachtet, wenn Mycophenolatmofetil zusammen mit Sevelamer verabreicht wurde, dies hatte jedoch keine klinischen Konsequenzen (wie z. B. Transplantatabstoßungsreaktion). Es ist dennoch empfehlenswert, Mycophenolatmofetil mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach der Einnahme von Sevelamer zu verabreichen, um die Auswirkungen auf die Absorption von MPA so gering wie möglich zu halten. Zur Kombination von Mycophenolatmofetil mit anderen Phosphatbindern als Sevelamer liegen keine Daten vor.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Es wurde kein Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von MPA beobachtet.

Norfloxacin und Metronidazol

Bei gesunden Freiwilligen wurde keine signifikante Interaktion beobachtet, wenn Mycophenolatmofetil zusammen mit Norfloxacin oder Metronidazol zeitlich getrennt verabreicht wurde. Die kombinierte Gabe von Norfloxacin und Metronidazol reduzierte jedoch die MPA-Exposition nach einer Einzeldosis von Mycophenolatmofetil um ca. 30 %.

Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulansäure

In den ersten Tagen nach Beginn einer oralen Therapie mit Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure wurde bei Nierentransplantationspatienten eine Reduktion der MPA-Talspiegel um circa 50 % berichtet. Dieser Effekt tendierte während einer andauernden Antibiotikagabe dazu, sich abzuschwächen und innerhalb weniger Tage nach dem antibiotischen Absetzen wegzufallen. Die Veränderung der Talspiegel könnte möglicherweise die Veränderungen der Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt widerspiegeln. Daher sollte normalerweise und solange keine klinische Evidenz einer Dysfunktion des transplantierten Organs vorliegt, eine Änderung der Dosis von Mycophenolatmofetil nicht notwendig sein. Während der Kombinationstherapie und für kurze Zeit nach der Antibiotikabehandlung sollte jedoch eine intensive klinische Kontrolle erfolgen.

Tacrolimus

Bei Lebertransplantationspatienten, die von Anfang an Mycophenolatmofetil und Tacrolimus erhielten, wurden die AUC und die Cmax von MPA, dem aktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, durch gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus nicht signifikant beeinflusst. Im Gegensatz dazu kam es bei wiederholter Gabe von Mycophenolatmofetil (1,5 g 2-mal täglich) an Lebertransplantationspatienten, die gleichzeitig mit Tacrolimus behandelt wurden, zu einer Erhöhung der Tacrolimus-AUC um ca. 20 %. Bei

Nierentransplantationspatienten scheint Mycophenolatmofetil die Konzentration von Tacrolimus jedoch nicht zu verändern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Weitere Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und Mycophenolatmofetil an Affen wurde die AUC von MPAG um das 3-fache erhöht. Somit können andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen in den Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten, was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von MPAG oder des anderen tubulär sezernierten Wirkstoffs führen kann.

Lebendimpfstoffe

Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr sollten nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden. Die Bildung von Antikörpern auf andere Impfstoffe kann abgeschwächt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Mycophenolatmofetil ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütung anwenden, kontraindiziert.

Aufgrund des mutagenen und teratogenen Potenzials von Mycophenolatmofetil müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil zwei zuverlässige Formen der Kontrazeption gleichzeitig anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Kontrazeptionsmethode gewählt (siehe Abschnitt 4.5).

Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung Kondome zu benutzen.

Die Anwendung von Kondomen gilt sowohl für fortpflanzungsfähige Manner als auch für Männer mit Vasektomie, da die Risiken, die mit dem T ransfer von Samenflüssigkeit verbunden sind, auch bei Männern mit Vasektomie bestehen. Zusätzlich wird Partnerinnen von männlichen Patienten empfohlen, während der Behandlung und noch insgesamt 90 Tage nach der letzten Dosis von Mycophenolatmofetil eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Mycophenolatmofetil ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn es keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung gibt. Eine Behandlung darf ohne Vorlage eines negativen Schwangerschaftstestergebnisses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen.

Weibliche und männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter müssen zu Beginn der Behandlung über das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen informiert werden und zu Schwangerschaftsverhütung und -planung beraten werden.

Vor Beginn einer Mycophenolatmofetil Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest machen, um eine

unbeabsichtigte Exposition des Embryos gegenüber Mycophenolat auszuschließen. Zwei Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests mit einer Sensitivitat von mindestens 25 mIE/ml werden empfohlen. Der zweite Test soll 8-10 Tage nach dem ersten durchgeführt werden und unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Mycophenolatmofetil. Schwangerschaftstests sollen wiederholt werden, falls klinisch indiziert (z. B. nachdem eine Verhütungslücke berichtet wurde). Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.

Mycophenolat ist ein beim Menschen stark wirksames Teratogen, bei dem bei Exposition in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen besteht.

•    Fehlgeburten wurden bei 45 % bis 49 % der schwangeren Frauen berichtet, die Mycophenolatmofetil angewendet haben, verglichen mit einer berichteten Rate von 12 % bis 33 % bei Patienten mit solider Organtransplantation, die mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolatmofetil behandelt wurden.

•    Nach Berichten in der Literatur traten Missbildungen bei 23 % bis 27 % der Lebendgeburten bei Frauen auf, die Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft angewendet hatten (verglichen mit 2 % bis 3 % bei Lebendgeburten in der Allgemeinpopulation und ungefähr 4 % bis 5 % bei Lebendgeburten bei soliden Organtransplantationsempfängern, die mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolatmofetil behandelt wurden).

Nach der Markteinführung wurde bei Kindern von mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der Schwangerschaft behandelten Patienten, über angeborene Missbildungen, einschließlich multipler Missbildungen, berichtet. Die folgenden Missbildungen wurden am häufigsten berichtet:

•    Missbildungen der Ohren (z. B. anormal geformtes oder fehlendes Außen-/Mittelohr), Atresie des äußeren Gehörgangs

•    Kongenitale Herzerkrankungen, wie z. B. artriale und ventrikuläre Septumdefekte

•    Missbildungen im Gesicht, wie z. B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Augenhöhlen

•    Anomalien der Augen (z. B. Kolobom)

•    Missbildungen der Finger (z. B. Polydaktylie, Syndaktylie)

•    Tracheoösophageale Missbildungen (z. B. ösophageale Atresie)

•    Missbildungen des Nervensystems, wie z. B. Spina bifida

•    Anomalien der Niere

Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen:

•    Mikrophthalmie

•    Kongenitale Plexus choroideus-Zysten

•    Agenesie des Septum pellucidum

•    Agenesie des olfaktorischen Nervs

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es wurde nachgewiesen, dass Mycophenolatmofetil in die Muttermilch von laktierenden Ratten übertritt. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Mycophenolatmofetil auf den

Säugling ist Mycophenolatmofetil bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das pharmakodynamische Profil und die berichteten Nebenwirkungen deuten darauf hin, dass ein Einfluss unwahrscheinlich ist.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind während der klinischen Studien aufgetreten

Die hauptsächlichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden sind Diarrhö, Leukopenie, Sepsis und Erbrechen, und es gibt Belege für ein gehäuftes Auftreten bestimmter Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Maligne Erkrankungen

Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit einer Kombination von Arzneimitteln einschließlich Mycophenolatmofetil erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und andere maligne Erkrankungen insbesondere der Haut zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4). Bei 0,6 % der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Nieren- (2-g-Daten), Herz- und Lebertransplantationspatienten Mycophenolatmofetil (2 g oder 3 g täglich) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten und mindestens 1 Jahr nachbeobachtet wurden, entwickelten sich lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome. Nicht-Melanom-Hautkarzinome traten bei 3,6 % der Patienten auf und andere maligne Erkrankungen bei 1,1 % der Patienten. 3-Jahres-Sicherheitsdaten ergaben bei Nieren- und Herztransplantationspatienten im Vergleich zu den 1-Jahresdaten keine unerwarteten Veränderungen der Inzidenz maligner Erkrankungen. Lebertransplantationspatienten wurden mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachbeobachtet.

Opportunistische Infektionen

Alle Transplantationspatienten haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen. Das Risiko nahm mit der Gesamtbelastung durch die immunsuppressive Therapie zu (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten opportunistischen Infektionen bei Patienten, die Mycophenolatmofetil (2 g oder 3 g täglich) zusammen mit anderen Immunsuppressiva in kontrollierten klinischer Studien mit Nieren- (2-g-Daten), Herz- und Lebertransplantationspatienten erhielten und mindestens 1 Jahr nachbeobachtet wurden, waren mukokutane Candidose, CMV-Virämie/Syndrom und Herpes simplex. Der Anteil der Patienten mit CMV-Virämie/Syndrom betrug 13,5 %.

Kinder und Jugendliche

Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei 92 in eine klinische Studie eingeschlossenen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren, die oral 2-mal täglich 600 mg/m² Mycophenolatmofetil erhielten, waren im Allgemeinen jenen ähnlich, die bei erwachsenen Patienten unter der Therapie mit 2-mal täglich 1 g Mycophenolatmofetil beobachtet wurden. Die folgenden therapiebedingten Nebenwirkungen traten jedoch bei der pädiatrischen Population und vor allem bei

Kindern unter 6 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auf: Diarrhö,

Sepsis, Leukopenie, Anämie und Infektionen.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) kann das Risiko für Nebenwirkungen infolge der Immunsuppression generell erhöht sein. Bei älteren Patienten, die Mycophenolatmofetil im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten, kann im Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich einer invasiven Gewebeerkrankung durch das Zytomegalievirus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.

Andere Nebenwirkungen

Wahrscheinlich oder möglicherweise mit Mycophenolatmofetil in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien bei > 1/10 und bei > 1/100 bis < 1/10 der mit Mycophenolatmofetil behandelten Nieren- (2-g-Daten), Herz- und Lebertransplantationspatienten berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Wahrscheinlich oder möglicherweise mit Mycophenolatmofetil in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die in klinischen Nieren-, Herz- und Lebertransplantationsstudien mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden behandelt wurden.

Innerhalb der Systemorganklassen werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei folgende Häufigkeitsgruppen zugrunde gelegt werden: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse		Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig:	Sepsis, gastrointestinale Candidose, Harnwegsinfektion, Herpes simplex, Herpes zoster
	Häufig:	Pneumonie, Influenza, Atemwegsinfektion, Candidose der Atemwege, gastrointestinale Infektion, Candidose, Gastroenteritis, Infektion, Bronchitis, Pharyngitis, Sinusitis, Pilzinfektion der Haut, Candidose der Haut, vaginale Candidose, Rhinitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Hautkrebs, benigne Neoplasmen der Haut
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig:	Leukopenie, Thrombopenie, Anämie
	Häufig:	Panzytopenie, Leukozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Azidose, Hyperkaliämie, Hypokaliämie,

		Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Gicht, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Agitation, Verwirrtheitszustand, Depression, Angst, abnormes Denken, Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Konvulsion, Hypertonie, Tremor, Somnolenz, myasthenisches Syndrom, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Geschmacksstörungen
Herzerkrankungen	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Hypotonie, Hypertonie, Vasodilatation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig:	Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit
	Häufig:	Magen-Darm-Blutungen, Peritonitis, Ileus, Kolitis, Magenulkus, Duodenalulkus, Gastritis, Ösophagitis, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Aufstoßen
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Hepatitis, Ikterus, Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Hauthypertrophie, Hautausschlag, Akne, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Niereninsuffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Ödeme, Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Unwohlsein, Asthenie
Untersuchungen	Sehr häufig:	-
	Häufig:	Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Blutwerte von Kreatinin, Laktatdehydrogenase, Harnstoff und alkalischer Phosphatase,

Gewichtsabnahme

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung gemeldet

Die Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Mycophenolatmofetil gemeldet wurden, sind jenen ähnlich, die in den kontrollierten Nieren-, Herz- und Lebertransplantationsstudien beobachtet wurden. Weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, werden im Folgenden beschrieben, wobei die Häufigkeiten, falls bekannt, in Klammern angegeben sind.

Gastrointestinal

Zahnfleischhyperplasie (> 1/100 bis < 1/10), Kolitis, einschließlich Zytomegalievirus-Kolitis (> 1/100 bis < 1/10), Pankreatitis (> 1/100 bis < 1/10) und Atrophie der Villi intestinales.

Infektionen

Schwere, lebensbedrohliche Infektionen einschließlich Meningitis, Endokarditis, Tuberkulose und atypische Mykobakterieninfektion. Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie mit dem JC-Virus verbundener progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolatmofetil, behandelt wurden. Agranulozytose (> 1/1.000 bis < 1/100) und Neutropenie wurden gemeldet. Daher ist ein regelmäßiges Monitoring der Patienten, welche Mycophenolatmofetil einnehmen, ratsam (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem gab es Meldungen von aplastischer Anämie und Myelodepression bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, von denen einige tödlich verliefen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Einzelfälle abnormaler Morphologie neutrophiler Granulozyten, wie die erworbene Pelger-Huet-Anomalie, wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, beobachtet. Diese Veränderungen sind nicht mit einer ungenügenden Funktion der neutrophilen Granulozyten verbunden. Diese Veränderungen können bei Blutuntersuchungen eine „Linksverschiebung“ in der Reifung der neutrophilen Granulozyten vermuten lassen, die bei immunsupprimierten Patienten, wie Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, versehentlich als Infektion interpretiert werden kann.

Überempfindlichkeit

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich angioneurotischem Ödem und anaphylaktischer Reaktionen, gemeldet.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil angewendet haben, wurden Fälle von Fehlgeburten berichtet, die hauptsächlich im ersten Trimenon auftraten, siehe Abschnitt 4.6.

Kongenitale Erkrankungen

Nach der Markteinführung wurden bei Kindern von mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelten Patienten kongenitale Missbildungen beobachtet, siehe Abschnitt 4.6.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung von Mycophenolatmofetil mit anderen Immunsuppressiva erhielten, gab es Einzelfallberichte über interstitielle Lungenerkrankungen und Lungenfibrosen, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Bei Kindern und Erwachsenen ist auch Bronchiektasie berichtet worden (Häufigkeit nicht bekannt).

Erkrankungen des Immunsystems

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist Hypogammaglobulinämie berichtet worden (Häufigkeit nicht bekannt).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Berichte zu Überdosierungen von Mycophenolatmofetil gingen während klinischer Prüfungen und nach der Markteinführung ein. In vielen dieser Fälle wurden keine Nebenwirkungen gemeldet. In den Fällen von Überdosierung, in denen Nebenwirkungen gemeldet wurden, fallen die Ereignisse in das bekannte Sicherheitsprofil des Arzneimittels.

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosis Mycophenolatmofetil möglicherweise zu einer übermäßigen Unterdrückung des Immunsystems führt und die Infektionsanfälligkeit und die Suppression des Knochenmarks erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, muss die Verabreichung von Mycophenolatmofetil unterbrochen oder die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht zu erwarten, dass durch Hämodialyse klinisch signifikante Mengen MPA oder MPAG eliminiert werden können. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin, können MPA durch eine Verminderung der Wiederaufnahme des Arzneimittels in den enterohepatischen Kreislauf eliminieren (siehe Abschnitt 5.2).

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA06.

Wirkmechanismus

Mycophenolatmofetil ist der 2-Morpholinoethylester von MPA. MPA ist ein starker, selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphatdehydrogenase und hemmt daher den de-novo-Ablauf der Guanosin-Nucleotidsynthese, ohne in die DNA eingebaut zu werden. Da die Proliferation von T- und B-Lymphozyten von der de-novo-Synthese von Purinen zwingend abhängig ist, während andere Zellarten Salvage-Pathways benutzen können, übt MPA auf Lymphozyten eine stärkere zytostatische Wirkung aus als auf andere Zellen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Mycophenolatmofetil rasch und umfassend resorbiert und präsystemisch vollständig zu dem aktiven Metaboliten MPA metabolisiert. Wie durch die Suppression der akuten Abstoßung nach Nierentransplantation nachgewiesen wurde, korreliert die immunsuppressive Wirkung von Mycophenolatmofetil mit der MPA-Konzentration. Die mittlere Bioverfügbarkeit von oralem Mycophenolatmofetil beträgt auf Basis der AUC von MPA 94 % im Vergleich zu intravenösem Mycophenolatmofetil. Bei Gabe von 2-mal täglich 1,5 g an Nierentransplantationspatienten hatte Nahrung keinen Einfluss auf das Ausmaß der Resorption (MPA-AUC) von Mycophenolatmofetil, aber die C_max von MPA nahm in Gegenwart von Nahrung um 40 % ab. Mycophenolatmofetil ist nach oraler Gabe im Plasma systemisch nicht messbar.

Verteilung

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs werden im Allgemeinen 6-12 Stunden nach der Gabe sekundäre Anstiege der MPA-Plasmakonzentrationen beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colestyramin (3-mal täglich 4 g) kommt es zu einer Abnahme der AUC von MPA von etwa 40 %, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist. In klinisch relevanten Konzentrationen ist MPA zu 97 % an Plasmaalbumin gebunden.

Biotransformation

MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über den enterohepatischen Kreislauf wieder in freies MPA umgewandelt. Acylglucuronid (AcMPAG) wird ebenfalls geringfügig gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch wirksam und steht im Verdacht, fur einige der Nebenwirkungen von MMF verantwortlich zu sein (Diarrhö, Leukopenie).

Elimination

Vernachlässigbare Mengen der Substanz werden als MPA (< 1 % der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Mycophenolatmofetil wurde die verabreichte Dosis vollständig ausgeschieden, wobei 93 % der verabreichten Dosis mit dem Urin und 6 % mit den Fäzes eliminiert wurden. Der größte Teil (etwa 87 %) der verabreichten Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausgeschieden.

Bei den üblichen klinischen Konzentrationen werden MPA und MPAG nicht durch Hämodialyse entfernt. Bei hohen MPAG-Plasmakonzentrationen (>100 pg/ml) werden jedoch geringe Mengen MPAG entfernt. Durch die Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs des Wirkstoffes verringern gallensäurebindende Substanzen wie Cholestyramin die MPA-AUC (siehe Abschnitt 4.9).

Die Verteilung von MPA ist von verschiedenen Transportern abhängig. Organo-Anion-Transporter-Polypeptide (OATPs) und das multidrug resistance associated protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Verteilung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und breast cancer resistance protein (BCRP) sind Transporter, die mit der Gallenausscheidung der Glucuronide in Verbindung gebracht werden. Das multidrug resistance protein 1 (MDR1) kann auch MPA transportieren, aber dessen Einfluss scheint auf den Absorptionsprozess beschränkt zu sein. In der Niere interagieren MPA und deren Metabolite wirksam mit den Organo-Anion-Transportern der Niere.

In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) waren die mittleren MPA-AUCs der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten etwa 30 % geringer und die C_max etwa 40 % niedriger als in der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach Transplantation).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden/Gruppe) war die mittlere Plasma-AUC von MPA bei Patienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) um 28-75 % höher als die mittlere AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger ausgeprägter Nierenfunktionsstörung. Die mittlere AUC von MPAG nach Einzeldosen war jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 3- bis 6-mal größer als bei jenen mit leichter Nierenfunktionsstörung oder bei gesunden Probanden, was mit der bekannten renalen Elimination von MPAG übereinstimmt. Mehrfachgaben von Mycophenolatmofetil an Patienten mit schweren chronischen Nierenfunktionsstörungen wurden nicht untersucht. Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Verzögerte renale Transplantatfunktion

Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion nach der T ransplantation war die mittlere MPA-AUC_{0-12 h} mit derjenigen von Posttransplantationspatienten ohne verzögerte Transplantatfunktion vergleichbar. Die mittlere Plasma-AUC_{0-12 h} von MPAG war 2- bis 3-mal größer als bei Posttransplantationspatienten ohne verzögerte Transplantatfunktion. Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der freien Fraktion und der Plasmakonzentration von MPA kommen. Eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil scheint nicht erforderlich zu sein.

Leberfunktionsstörung

Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren die Glucuronidierungsprozesse von MPA in der Leber durch die Erkrankung des Leberparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluss der Lebererkrankung auf diesen Prozess hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab. Eine Lebererkrankung mit vorwiegender Schädigung der Galle wie die primäre biliäre Zirrhose hat möglicherweise andere Auswirkungen.

Kinder und Jugendliche

Bei 49 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren), denen oral 2-mal täglich 600 mg/m² Mycophenolatmofetil verabreicht wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche Mycophenolatmofetil in einer Dosis von 2-mal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase in allen Altersgruppen ähnlich.

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen (> 65 Jahre) ist die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil nicht entsprechend untersucht worden.

Patienten, die orale Kontrazeptiva einnehmen

Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde durch die gleichzeitige Gabe von Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst (siehe auch Abschnitt 4.5). In einer Studie wurde 18 Frauen ohne Transplantat (die keine anderen Immunsuppressiva einnahmen) während 3 aufeinander folgender Menstruationszyklen Mycophenolatmofetil (2-mal täglich 1 g) gleichzeitig mit kombinierten oralen Kontrazeptiva verabreicht, die Ethinylestradiol (0,02 mg bis 0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05 mg bis 0,15 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05 mg bis 0,10 mg) enthielten. Dabei zeigten sich keine klinisch relevanten Auswirkungen von Mycophenolatmofetil auf die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva. Die Serumspiegel von LH, FSH und Progesteron wurden nicht signifikant beeinflusst.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In experimentellen Modellen war Mycophenolatmofetil nicht tumorigen. Nach der höchsten Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, war die systemische Exposition (AUC oder Cmax) um etwa das 2-3-fache höher als jene, die bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag beobachtet wurde, und um das 1,3-2-fache höher als jene, die bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag beobachtet wurde.

2 Genotoxizitätsuntersuchungen (in-vitro-Maus-Lymphom-Test und in-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Test) wiesen für Mycophenolatmofetil ein Potenzial nach, chromosomale Aberrationen hervorzurufen. Diese Wirkungen können mit der pharmakodynamischen Wirkungsweise in Zusammenhang stehen, d.h. mit der Hemmung der Nucleotidsynthese in sensitiven Zellen. Andere in-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Genmutationen ergaben keine Genotoxizität.

Mycophenolatmofetil hatte in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Die systemische Exposition bei dieser Dosis entspricht dem 2-3-fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und dem 1,3-2fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Fertilitäts- und Reproduktionsstudie an weiblichen Ratten führte die Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag zu Missbildungen (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) in der ersten Generation ohne Auftreten maternaler Toxizität. Die systemische Exposition bei dieser Dosis entsprach etwa dem 0,5-fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und etwa dem 0,3-fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen sowie bei den Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsparameter festgestellt.

In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es zu fetalen Resorptionen und Missbildungen bei Ratten mit 6 mg/kg/Tag (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) und bei Kaninchen mit 90 mg/kg/Tag (einschließlich kardiovaskulärer und renaler Anomalien wie Ektopie des Herzens und der Nieren sowie Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis) ohne maternale Toxizität. Die systemische Exposition bei diesen Dosen entspricht etwa dem 0,5-fachen oder weniger der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und etwa dem 0,3-fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten(siehe Abschnitt 4.6).

Das hämatopoetische und lymphatische System waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolatmofetil an Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Die entsprechenden Wirkungen traten bei einer systemischen Exposition auf, die gleich oder geringer war als die klinische Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Exposition beobachtet, die gleich oder geringer war als die klinische Exposition bei den empfohlenen Dosen. Gastrointestinale und renale Nebenwirkungen, die einer Dehydratation entsprachen, wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (systemische Exposition gleich oder größer als die klinische Exposition). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolatmofetil scheint mit den Nebenwirkungen übereinzustimmen, die in klinischen Studien am Menschen beobachtet wurden, deren inzwischen vorliegende Sicherheitsdaten für die Patientenpopulation von größerer Relevanz sind (siehe Abschnitt 4.8).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt

•    Vorverkleisterte Stärke (Mais)

•    Croscarmellose-Natrium

•    Povidon K 90F

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle

•    Gelatine

•    Eisen(III)-oxid (E 172)

•    Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

•    Titandioxid (E 171)

•    Indigocarmin (E 132)

6.2    INKOMPATIBILITÄTEN

Nicht zutreffend.

6.3    DAUER DER HALTBARKEIT

Al/PVC/PE/PVDC Blisterpackung: 3 Jahre.

6.4    BESONDERE VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR    DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    ART UND INHALT DES BEHÄLTNISSES

Weiß opake PVC/PE/PVDC/Al Blisterpackung: 40, 50, 100, 150, 200, 300 und 360 Kapseln

HDPE-Behältnis: 250 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6    BESONDERE VORSICHTSMAßNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG UND

SONSTIGE HINWEISE ZUR HANDHABUNG

Da Mycophenolatmofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung hatte, sollten die Kapseln nicht geöffnet oder zerdrückt werden. Die Inhalation des in den Kapseln enthaltenen Pulvers oder ein direkter Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten ist zu vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser waschen; Augen mit klarem Wasser spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

67962.00.00

9.    DATUM DER DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

08.12.2008/29.09.2011

10.    STAND DER INFORMATION

Dezember 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig