1. Bezeichnung des Arzneimittels

Nalidin^®

Wirkstoffe: Tilidinhydrochlorid und Nalox­onhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

0,72 ml Lösung zum Einnehmen (ca. 20 Tropfen) enthalten:

51,45 mg Tilidinhydrochlorid 0,5 H₂O (ent­sprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid) und 4,4 mg Naloxonhydrochlorid 2 H₂O (entspre­chend 4 mg Naloxonhydrochlorid).

Sonstige Bestandteile siehe Kapitel 6.1

3. Darreichungsform

Lösung zum Einnehmen

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Starke und sehr starke Schmerzen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren nehmen als Einzeldosis 20 - 40 Tropfen Nali­din ein.

Die Tageshöchstdosis beträgt im allgemeinen 4mal 40 Tropfen.

Kinder unter 14 Jahren erhalten bis zu 4mal täglich 1 Tropfen pro Lebensjahr, wobei als Einzeldosis nicht weniger als 3 Tropfen ge­geben werden sollten.

Ein Tropfen Nalidin enthält 2,5 mg Tilidin­hydrochlorid und 0,2 mg Naloxonhydro­chlorid; die durchschnittliche Tageshöchst­dosis für Erwachsene beträgt 400 mg Tilidin­hydrochlorid und 32 mg Naloxonhydro­chlorid.

Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfah­rungen vor.

Art und Dauer der Anwendung

Die Lösung zum Einnehmen wird zusammen mit etwas Flüs­sigkeit eingenommen. Zur Entnahme die Tropfflasche senkrecht nach unten halten.

Die Lösung zum Einnehmen darf nicht injiziert werden (s. Ziffer 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen­dung ")!

Für die Behandlung akuter Schmerzzustände genügt oftmals eine einmalige Gabe. Ge­gebenenfalls kann Nalidin mehrmals, auch über mehrere Tage angewendet werden.

Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Do­sierung nach einem festen Zeitplan der Vor­zug zu geben. Die empfohlene Tagesdosis kann dabei auf bis zu 600 mg Tilidinhydro­chlorid gesteigert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Nalidin darf nicht angewendet werden bei

- Allergie gegen Tilidin, Naloxon oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei

- Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Mor­phin) oder Opioiden wegen der Gefahr einer akuten Entzugssymptomatik. Nalidin sollte nicht eingenommen werden bei an­deren Abhängigkeitserkrankungen (s. Ziffer 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung ").

Nalidin darf Kindern unter 2 Jahren nicht ge­geben werden, da keine ausreichenden Erfah­rungen vorliegen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung

Bei Arzneimitteln mit Wirkung auf das ZNS besteht grundsätzlich die Gefahr der miss­bräuchlichen Verwendung. Vor der Ver­schreibung von Nalidin an Patienten, die be­reits von einem Pharmakon abhängig sind oder es waren oder die zu Arzneimittelmiss­brauch neigen, sollte deshalb die Indika­tionsstellung sorgfältig geprüft und die Ver­abreichung von Nalidin gewissenhaft über­wacht werden.

Vor jedem Missbrauch von Nalidin durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt!

Bei Opiatabhängigen, die als Ersatz für Opia­te wie Morphin oder Heroin Nalidin in hoher Dosis missbräuchlich einnehmen, löst Nalidin akute Entzugserscheinungen aus oder ver­stärkt bereits bestehende Entzugs­erschei­nungen.

Nalidin ist nicht zur Entzugsbehandlung ge­eignet!

Die Lösung zum Einnehmen ist zur oralen Anwendung be­stimmt. Sie ist nicht für eine Injektion geeig­net! Nach einer derartigen Fehlanwendung können die nachfolgenden Entzugserschei­nungen so stark sein, dass lebensbedrohliche Komplikationen auftreten, z.B. Blutdruckkrisen, Kreislaufversagen.

Nalidin enthält 11,9 Vol.-% Alkohol (Etha­nol).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Nalidin und Alkohol oder Beruhigungsmitteln kommt es zu einer gegenseitigen Verstärkung und Ver­längerung der Wirkungen auf das Zentral­nervensystem.

Nalidin soll nicht mit anderen Opioiden kombiniert werden, da die resultierende Wir­kung aufgrund von Wechselwirkungen nicht abgeschätzt werden kann.

Bei Gabe weiterer ZNS-depressiver Arznei­mittel ist in Einzelfällen eine Apnoe nicht auszuschließen.

4.6 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Nalidin darf in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikation verabreicht werden. Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbedingt er­forderlich, sollte nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nalidin kann Aufmerksamkeit und Reak­tionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht mehr gegeben ist. Eine verstärkte Beeinträchtigung ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Prä­paratewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Be­ruhigungsmitteln zu erwarten. Die Ent­scheidung trifft in jedem Einzelfall der be­handelnde Arzt. Bei stabiler Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erfor­derlich.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeits­angaben zu Grunde gelegt:

Häufig (1%, <10%) treten Schwindel, Benommenheit, Übelkeit und Erbrechen auf. Diese Symp­tome können verstärkt unter körperlicher Belastung auftreten. Es ist dem Patienten deshalb zu empfehlen, sich nicht körperlich anzustrengen und sich bei Schwindelgefühl hinzulegen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Zeichen einer Überdosierung von Nalidin sind Schwindelgefühl, Benommenheit, Übel­keit, Erbrechen, Ataxie, psychomotorische Unruhe und Hyperreflexie sowie Hyperven­tilation und Hypoventilationstetanie. Bei sehr starker Überdosierung kann Atemdepression

auftreten.

Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation (Alkohol, psychoakti­ve Substanzen; bei Suizidversuch) gedacht werden.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Primäre Giftentfernung durch Magenspü­lung, Resorptionsverminderung durch Kohle­gabe, Kreislaufstabilisierung durch Elektro­lytinfusionen sowie Verbesserung der Atem­funktion durch Sauerstoff-Inhalationen und kontrollierte Beatmung. Bei exzitatorischen Symptomen Diazepam intravenös in üblicher Dosierung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Tilidin ist ein Prodrug mit schwacher Opio­idwirkung. Die eigentliche Wirksubstanz ist Nortilidin.

Naloxon ist ein reiner Opioid-Antagonist ohne agonistische Wirkung.

Die Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehalten der analgetischen Wir­kung das Missbrauchspotenzial vermindern. Das Mischungsverhältnis ist dabei so ge­wählt, dass der Naloxon-Zusatz die analge­tische Wirkung von Tilidin nicht beein­trächtigt. Bei Verwendung unzulässig hoher Dosen durch Opiatabhängige gelangt aber so viel Naloxon in den Organismus, dass ein Abstinenzsyndrom hervorgerufen werden kann.

5.2 Pharmakokinetik

Tilidin und Naloxon werden nach oraler Ga­be rasch resorbiert. Beide Substanzen unter­liegen einem ausgeprägtem First-pass-Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Naloxon wird zu dem sehr schwach pharmakologisch wirk­samen ß-Naloxol metabolisiert, beides wird glukuronidiert.

Die analgetische Wirkung tritt nach 10 - 15 Minuten ein .

Das Wirkungsmaximum wird nach etwa 25 bis 50 min erreicht (gemessen nach 100 mg Tilidin plus 8 mg Naloxon oral), die Wirk­dauer wird mit 4 - 6 Stunden angegeben.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Nortilidin 3 bis 5 Std. und für Naloxon und seine Metabolite 3 - 4 Std.

Tilidin und Naloxon werden überwiegend metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90%, Naloxon zu über 70%). Der Rest er­scheint in den Fäzes. Nierenfunktionsstörun­gen können nicht zur Kumulation pharmako­logisch aktiver Metabolite führen.

Bei Leberfunktionsstörungen ist in Abhän­gigkeit vom Ausmaß der Einschränkung die Maximalkonzentration von Nortilidin im Plasma geringer als bei Lebergesunden und die Halbwertszeit verlängert.

Naloxon, das bei Lebergesunden im Plasma - wenn überhaupt - nur für kurze Zeit in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar ist, erreicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich höhere Konzentrationen, die mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden durch weiteren Metabolismus abklingen.

Es ist nicht sicher auszuschließen, dass bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz die Bildung von aktivem Nortilidin so gering sein kann, dass eine ausreichende analge­tische Wirkung unter Umständen nicht zu erreichen ist, und dass eine unzureichende Inaktivierung von Naloxon durch Antago­nisierung der Nortilidin-Wirkung zu einem weiteren Wirkungsverlust führen kann, der insgesamt eine sinnvolle Therapie derartiger Patienten mit Nalidin in Frage stellt.

Die relative Bioverfügbarkeit nach Einnahme der Lösung zum Einnehmen im Verhältnis zur intravenösen Injektion ist gleich der absoluten syste­mischen Bioverfügbarkeit, da die eigentlich wirkende Substanz (+)-Nortilidin erst in der Leber bei der ersten Passage gebildet wird

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität der kombinierten Wirkstoffe wurden im Verhält­nis 50:4 (Tilidin/Naloxon) an Ratten und Mäusen durchgeführt. Klinische Symptome waren vor allem tonisch-klonische Krämpfe, Zyanose, Schnappatmung, Ataxie, Exoph­thalmus, Tremor, Stellreflexverlust und Straub'sches Schwanzphänomen.

b) Chronische Toxizität

Ratten und Hunde wurden 6 Monate lang mit einer Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxon p.o. behandelt. Bei Ratten traten in hohen Dosierungen erhöhte Leber­gewichte auf sowie Verfettungen der Leber­zellen und des Nierenkanälchenepithels.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Poten­tial

Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidin im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkszellen von Ratten verliefen negativ. Naloxon wurde einer umfassenden Mutagenitätsprüfung unterzogen. Aufgrund der Ergebnisse sind mutagene Wirkungen beim Menschen nach therapeutischer An­wendung von Naloxon hinreichend sicher auszuschließen. Untersuchungen zum tumor­erzeugenden Potential liegen weder für die Einzelwirkstoffe noch für die Kombination von Tilidin und Naloxon vor.

d) Reproduktionstoxizität

Untersuchungen mit der Wirkstoffkombina­tion an trächtigen Ratten und Kaninchen er­gaben im maternaltoxischen Bereich der ho­hen Dosisstufe Hinweise auf eine erhöhte Embryoletalität. Ein Einfluss von Naloxon auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten war nicht erkennbar. Es liegen keine Untersuchungen zur Kombination vor.

Nach Verabreichung von 5 und 40 mg Na­loxon pro kg Körpergewicht und Tag wäh­rend der Embryonalentwicklung bei Ratten traten postnatal Hyperaktivität und zerebrale Veränderungen bei den Jungtieren auf.

Kontrollierte Untersuchungen über die An­wendung von Tilidin und Naloxon in Schwangerschaft und Stillzeit beim Men­schen liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Ethanol, Salzsäure, gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet wer­den.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über +25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen mit Tropfeinrichtung.

OP mit 10 ml (N1)

OP mit 20 ml (N1)

OP mit 50 ml (N2)

OP mit 100 ml (N3)

AP mit 10 x 50 ml

AP mit 6 x 50 ml

7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (04721) 606-0

Telefax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummer

39218.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Zulassung: 09.06.1997

Datum der Verlängerung: 03.09.2003

10. Stand der Information

Juli 2007

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig