Natriumiodid (131i) Hartkapsel Zur Therapie

Document: 10.02.2014 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS für

Natriumiodid (I131) Kapseln T, Hartkapseln

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Natriumiodid (I131) Hartkapsel zur Therapie

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Kapsel enthält I-131 in Form von Natriumiodid: 37-7400 MBq zum Aktivitätsreferenzzeitpunkt.

Iod-131 hat eine Halbwertszeit von 8,02 Tagen. Es zerfällt unter Emission von Gammastrahlung der Energien 365 keV (81 %), 637 keV (7,3 %) und 284 keV (6,0 %) und Betastrahlung mit einer maximalen Energie von 606 keV zu stabilem Xenon-131.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Saccharose 23 mg, Natrium: 63,5 mg Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Transparente Hartgelatinekapsel, die ein weißes bis leicht bräunliches Pulver enthält.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Die Radioiodtherapie der Schilddrüse ist indiziert:

• zur Behandlung von Morbus Basedow, Hyperthyreose mit toxischer multinodulärer Struma oder autonomen Knoten.

• zur Behandlung von papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinomen und deren Metastasen.

Eine Natriumiodid (I-131) Therapie wird häufig mit chirurgischen Maßnahmen und einer thyreo-statischen Behandlung kombiniert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die verabreichte Aktivität ergibt sich aus der klinischen Beurteilung. Der therapeutische Effekt wird erst nach mehreren Monaten erreicht.

Therapie einer Hyperthyreose

Die zu applizierende Aktivität ergibt sich aus der Diagnose, der Größe und Iod-Speicherfähigkeit der Schilddrüse und der Iod-Clearance. Dabei werden die folgenden Herddosen angestrebt:

unifokale Autonomie: 300 - 400 Gy Herddosis

multifokale und disseminierte Autonomie: 150 - 200 Gy Herddosis

Morbus Basedow: 200 Gy Herddosis

Bei Morbus Basedow und multifokaler oder disseminierter Autonomie beziehen sich die oben genannten Herddosen auf das Gesamtgewicht der Schilddrüse. Bei unifokaler Autonomie bezieht sich die Herddosis jedoch auf das Gewicht des Adenoms.

Die erforderliche Aktivität liegt normalerweise zwischen 200 - 800 MBq; eine wiederholte Behandlung kann notwendig sein.

Vor Beginn der Radioiodbehandlung einer Hyperthyreose sollte der Patient medikamentös euthyreot eingestellt werden.

Die zu verabreichende Aktivität kann mit der folgenden Formel berechnet werden:

A (MBq) =

Herddosis(Gy) x Herdvolumen (ml) marc. Aufnahme¹³¹! (%) x HWZeff (Tage) *

Legende:

Herddosis = angestrebte Herddosis in der gesamten Schilddrüse

oder in einem Adenom

Herdvolumen = Volumen der gesamten Schilddrüse (M. Basedow,

multifokale oder disseminierte Autonomie)

max. Aufnahme = maximale I-131 Aufnahme in Schilddrüse oder Kno-

von I-131 ten in % der verabreichten Aktivität, bestimmt durch

eine Testdosis

HWZeff = effektive thyreoidale Halbwertszeit des I-131

K = 24,67

Es können andere dosimetrische Verfahren eingesetzt werden, z. B. Schilddrüsenaufnahmetests mit Natriumpertechnetat (Tc-99m) zur Bestimmung der angemessenen Herddosis (Gy).

Protokolle für Standarddosen können ebenfalls verwendet werden.

Schilddrüsenablation und Therapie von Metastasen

Die nach einer totalen oder subtotalen Thyreoidektomie zu verabreichende Aktivität zur Entfernung des Schilddrüsenrestgewebes liegt im Bereich von 1850 bis 3700 MBq. Sie ist abhängig von der Größe des Restgewebes und der Radioiodaufnahme. Bei einer nachfolgenden Therapie von Metastasen liegt die verabreichte Aktivität im Bereich von 3700 bis 11100 MBq.

Pädiatrische Patienten

Die zu applizierende Aktivitätsmenge bei Kindern und Jugendlichen sollte im Rahmen einer individuellen Dosimetrie bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Kapsel sollte nüchtern mit reichlich Flüssigkeit eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Bei der Verabreichung der Kapsel an Kinder, insbesondere an jüngere Kinder, ist vorher in geeigneter Weise sicherzustellen, dass die Kapsel unzerkaut geschluckt werden kann. Es empfiehlt sich die Gabe mit Brei.

Bezüglich Anweisungen vor Verabreichung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 12.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Schwangerschaft und Stillzeit.

• Patienten mit Dysphagie, ösophagealer Striktur, ösophagealer Stenose, Ösophagusdivertikel, aktiver Gastritis, gastrischen Erosionen und Ulcus pepticum.

• Patienten mit Verdacht auf gastrointestinale Motilitätseinschränkungen.

• Schilddrüsenszintigrafie mit Ausnahme der Nachsorge bei malignen Schilddrüsenerkrankungen, oder wenn (¹²³I) oder (^99mTc) nicht verfügbar ist.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Potential für Überempfindlichkeits- bzw. anaphylaktische Reaktionen

Bei Auftreten von Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktionen darf keine weitere Zufuhr des Arzneimittels erfolgen und gegebenenfalls eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollten entsprechende Instrumente (u. a. Trachealtubus und Beatmungsgerät) und Medikamente griffbereit sein.

Renale Beeinträchtigung

Die therapeutische Verabreichung von I-131 Kapseln bei Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion erfordert spezielle Aufmerksamkeit. Hier ist gegebenenfalls eine Anpassung der Aktivitätsmenge erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Radioiodtherapie einer benignen Schilddrüsenveränderung nur in begründeten Ausnahmefällen durchgeführt werden, insbesondere bei Rezidiv nach thy-reostatischer Behandlung oder beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen von Thyreostatika. Trotz vielfacher Anwendung der Radioiodtherapie von benignen Schilddrüsenerkrankungen liegen keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenzrate von Karzinomen, Leukämien oder Mutationen bei Patienten vor. Bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen müssen jedoch die höhere Strahlenempfindlichkeit des kindlichen Gewebes und die höhere Lebenserwartung berücksichtigt werden. Die Risiken der Radioiodtherapie müssen gegen die Risiken anderer in Frage kommender Therapien abgewogen werden. Siehe Abschnitte 4.2 und 11.

Patientenvorbereitung

Um die Strahlenexposition der Blase möglichst gering zu halten, muss der Patient nach Verabreichen des Arzneimittels viel trinken und häufig die Blase entleeren, insbesondere nach Gabe von hohen Aktivitäten z. B. zur Behandlung von Schilddrüsenkarzinomen. Patienten mit Miktionsstörungen sollten nach Gabe hoher Radioiodaktivitäten katheterisiert werden.

Die Kapsel muss unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden, um eine ungehinderte Passage in Magen und oberen Dünndarm zu gewährleisten. Die gleichzeitige Gabe von H2-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmern wird empfohlen, um mögliche gastrointestinale Reaktionen zu vermeiden.

Tritt Erbrechen auf, muss das Risiko einer Kontamination beachtet werden.

Besondere Warnhinweise

Um die Strahlenbelastung der Speicheldrüse möglichst gering zu halten, sollte die Speichelproduktion mit säurehaltigen Nahrungsmitteln angeregt werden. Zusätzlich können andere pharmakologische Schutzmaßnahmen verwendet werden.

Eine iodarme Kost vor der Therapie verbessert die Aufnahme in funktionsfähiges Schilddrüsengewebe.

Vor der Radioiodtherapie eines Schilddrüsenkarzinoms muss eine Schilddrüsenhormonsubstitution abgesetzt werden, um eine ausreichende Aufnahme des Iod-131 zu gewährleisten. Für Triiodthyro-nin sollte dies 14 Tage und für Thyroxin 4 bis 5 Wochen vorher geschehen. Die Hormonsubstitution sollte zwei Tage nach der Behandlung wieder aufgenommen werden. Entsprechend sollten Carbimazol und Propylthiouracil fünf Tage vor der Radioiodbehandlung der Hyperthyreose nicht mehr gegeben werden. Die Therapie kann dann einige Tage später wieder aufgenommen werden.

Die Radioiodtherapie des Morbus Basedow sollte unter begleitender Corticosteroid-Behandlung durchgeführt werden, insbesondere wenn eine endokrine Orbitopathie vorliegt.

Patienten, die eine Schilddrüsentherapie erhalten, sollten in angemessenen Intervallen erneut untersucht werden.

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Gelatine und/oder deren Abbauprodukte sollte für die Radioiodtherapie die Verwendung von Natriumiodid (¹³¹I) als Lösung vorgezogen werden.

Patienten mit seltenen, hereditären Störungen der Fruktoseintoleranz, Glukose-GalaktoseMalabsorption oder Saccharose-Isomaltase-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 63,5 mg Natrium pro Dosis. Dies sollte bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.

Vorsichtsmaßnahmen zum Umweltschutz siehe Abschnitt 6.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Von vielen pharmakologisch wirksamen Substanzen ist bekannt, dass sie mit Radioiod in Wechselwirkung treten. Dabei sind verschiedene Mechanismen wirksam, die die Proteinbindung, die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik des radioaktiv markierten Iodids beeinflussen können. Es sollte daher berücksichtigt werden, dass die Aufnahme in die Schilddrüse vermindert sein kann. Die vom Patienten eingenommenen Arzneimittel müssen vollständig erfasst werden, und es ist festzustellen, ob mögliche Arzneimittel vor der Gabe von Natriumiodid I-131 abgesetzt werden müssen.

Beispielsweise ist die Behandlung mit den folgenden Substanzen wie angegeben zu unterbrechen:

Wirkstoffe	Zeitraum der Unterbrechung vor Gabe von von I-131
Thyreostatika (z. B. Carbimazol, Methimazol, Propyluracil), Perchlorat	1 Woche vor Therapie bis einige Tage nach Therapie
Salicylate, Steroide, Natriumnitroprussid, Natri-umsulfobromophthalein, Antikoagulantien, Antihistaminika, antiparasitäre Arzneimittel, Penicilline, Sulfonamide, Tolbutamid, Thiopental	1 Woche
Phenylbutazon	1 - 2 Wochen
Iodhaltige Expektorantien und Vitaminpräparate	Ungefähr 2 Wochen
Schilddrüsenhormonpräparate	Triiodthyronin 14 Tage Thyroxin 4 - 5 Wochen
Amiodaron*, Benzodiazepine, Lithium	Ungefähr 4 Wochen
Iodhaltige Zubereitungen zur topischen Anwendung	1 - 9 Monate
Iodhaltige Kontrastmittel	Bis zu einem Jahr

*Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaron kann die Iodaufnahme in das Schilddrüsengewebe über mehrere Monate vermindert sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn die Verabreichung eines radioaktiven Arzneimittels an Frauen im gebärfähigen Alter notwendig ist, ist immer festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muss von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn die Menstruation ausgeblieben ist. Falls Ungewissheit besteht (ausgebliebene Periode, unregelmäßige Periode etc.), sollten alternative Untersuchungsmethoden ohne Verwendung von ionisierender Strahlung in Betracht gezogen werden, sofern es sie gibt. Frauen, denen Natriumiodid I-131 verabreicht wird, sollte angeraten werden innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Verabreichung NICHT schwanger zu werden.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen wird eine Kontrazeption für 6 bis 12 Monate empfohlen. Als Vorsichtsmaßnahme sollten Männer im Zeitraum von 6 Monaten nach der Radioiodtherapie keine Kinder zeugen, um die Neubildung von unbestrahlten Spermien zu gewährleisten.

Schwangerschaft

Natriumiodid I-131 ist kontraindiziert bei einer bestehenden oder vermuteten Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen wurde. Aufgrund transplazentarer Passage von Natriumjodid (¹³¹I) kann es zu schwerer und möglicherweise irreversibler Hypothyreose bei Neugeborenen kommen (die Anwendung dieses Arzneimittels ergibt Uterusdosen von 11 bis 511 mGy; die fetale Schilddrüse reichert Iod im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft stark an) (siehe Abschnitt 4.3).

Im Falle eines während der Schwangerschaft diagnostizierten differenzierten Schilddrüsenkarzinoms sollte die Radioiodtherapie so lange verschoben werden, bis die Schwangerschaft beendet ist.

Stillzeit

Da Natriumiodid in die Muttermilch ausgeschieden wird, sollte vor Anwendung eines radioaktiven Arzneimittels bei einer stillenden Mutter geprüft werden, ob ein Aufschub der Untersuchung bis nach dem Abstillen zu verantworten ist und ob im Hinblick auf die Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete Radiopharmakon gewählt worden ist. Wenn die Anwendung als notwendig erachtet wird, muss das Stillen nach der Verabreichung von Natriumio-did I-131 beendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach Verabreichung von Natriumiodid (I131) Kapsel T sind keine oder vernachlässigbar kleine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der berichteten Nebenwirkungen stammen aus der medizinischen Literatur. Das Sicherheitsprofil von Natriumiodid I-131 hängt weitgehend von der verabreichten Dosis ab, die wiederum von der Indikation abhängt (z. B. Behandlung einer benignen bzw. malignen Erkrankung). Darüber hinaus ist das Sicherheitsprofil auch von den Dosisintervallen sowie der verabreichten kumulativen Gesamtdosis abhängig. Daher wurden die berichteten Nebenwirkungen je nach Therapieart (benigne oder maligne) gruppiert..

Häufig auftretende Nebenwirkungen waren: Hypothyreose, vorübergehende Hyperthyreose, Erkrankungen der Speichel- und Tränendrüsen und lokale Strahlenreaktionen. Bei Behandlungen von Krebserkrankungen können zusätzliche gastrointestinale Nebenwirkungen und Knochenmarkdepressionen häufig vorkommen.

In den folgenden Tabellen werden die berichteten Nebenwirkungen nach Systemorganklassen aufgeführt. Symptome, die eher sekundär im Zusammenhang mit einem Syndrom auftreten (Beispiel: Sicca-Syndrom), werden in Klammern hinter dem jeweiligen Syndrom aufgeführt.

Zur Bewertung von Nebenwirkungen gelten folgende Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen nach Behandlung einer benignen Erkrankung:

Systemorganklasse	Symptom	Häufigkeit
Erkrankungen des Immunsystems	anaphylaktoide Reaktionen	nicht bekannt
Endokrine Erkrankungen	anhaltende Hypothyreose, Hypothyreose	sehr häufig

Systemorganklasse	Symptom	Häufigkeit
	vorübergehenden Hyperthyreose	häufig
	thyreotoxische Krise, Thyreoiditis, Hypoparathyreoidismus (Senkung des Blutkalziums, Tetanie)	nicht bekannt
Augenerkrankungen	endokrine Ophthalmopathie (bei Morbus Basedow)	häufig
Augenerkrankungen	Sicca-Syndrom	nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Stimmbandlähmung	sehr selten
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Iodakne (akneartiger Hautausschlag)	nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sialadenitis	häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	lokale Schwellungen	nicht bekannt
Nebenwirkungen nach Behandlung einer malignen Erkrankung:

Systemorganklasse	Symptom	Häufigkeit
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polyp^en)	Leukämie	häufig
	solide Karzinome (z.B. Blasenkarzinom, Dickdarmkarzinom, Magenkarzinom)	nicht bekannt
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems	aplastische Anämie, Erythrozy-topenie, Knochenmarkdepression	sehr häufig
	Leukozytopenie, Thrombozytopenie	häufig
	permanente oder schwere Knochenmarksdepression	nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	anaphylaktoide Reaktionen	nicht bekannt
Endokrine Erkrankungen	thyreotoxische Krise, vorübergehende Hyperthyreose	selten
Endokrine Erkrankungen	Thyreoiditis (vorübergehende Leukozytose), Hypoparathyreoidismus (Senkung des Blutkalziums, Tetanie), Hypothyreose	nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Parosmie	sehr häufig
Erkrankungen des Nervensystems	Hirnödem	nicht bekannt

Systemorganklasse	Symptom	Häufigkeit
Augenerkrankungen	Sicca-Syndrom (Konjunktivitis, Trockenheit der Augen und Nase)	sehr häufig
Augenerkrankungen	Verengung des Tränengangs (Tränensekretion erhöht)	häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Engegefühl im Hals*, Lungenfibrose, Atemnot, obstruktive Lungenwegerkrankung, Pneumonitis, Tracheitis, Funktionsstörung der Stimmbänder (Stimmbandlähmung, Dysphonie, Heiserkeit), Mundrachenschmerzen, Stridor	nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sialadenitis (Mundtrockenheit, Speicheldrüsenschmerzen, Speicheldrüsenvergrößerung, Zahnkaries, Zahnverlust), Strahlenkrankheit, Übelkeit, Ageusie, Anosmie, Dysgeusie, Appetitlosigkeit	sehr häufig
	Erbrechen	häufig
	Gastritis, Dysphagie	nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Strahlenzystitis	nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Ovarialinsuffizienz	sehr häufig
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Azoospermie, Oligospermie, Abnahme der männlichen Fertilität, Menstruationsstörungen	nicht bekannt
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen	kongenitale Hypothyreose	nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	grippeähnliche Erkrankung, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Halsschmerzen	sehr häufig
	lokale Schwellungen	häufig

*:insbesondere bei bestehender Luftröhrenverengung

Ausführliche Beschreibung der Nebenwirkungen:

Erkrankungen der Schilddrüse und Nebenschilddrüse

Als Spätfolge nach Radioiodtherapie einer Hyperthyreose kann es dosisabhängig zur Entwicklung einer Hypothyreose kommen.

Diese kann sich nach wenigen Wochen oder nach Jahren manifestieren und erfordert zeitlich festgelegte Kontrollen der Schilddrüsenfunktion und ggf. eine geeignete Hormonsubstitution. Hypothyreosen werden im Allgemeinen nicht vor 6 - 12 Wochen nach Natriumiodid I-131-Verabreichung festgestellt.

Nach der Radioiodtherapie von malignen Erkrankungen wird oft über eine Hypothyreose berichtet, die allerdings durch die vorangehende Thyreoidektomie zu erklären ist.

Die Zerstörung von Schilddrüsenfollikeln durch Strahlenexposition des Natriumiodid (I-131) kann zu einer Verschlimmerung einer bereits bestehenden Hyperthyreose 2 - 10 Tage nach der Behandlung bzw. sogar zu einer thyreotoxischen Krise führen. Gelegentlich kann nach anfänglicher Normalisierung eine Immunhyperthyreose auftreten (Latenzzeit 2 - 10 Monate). 1 bis 3 Tage nach Gabe von hohen Dosen von Natriumiodid kann es zu einer vorübergehenden Entzündung der Schilddrüse und der Schleimhaut der Luftröhre mit der Gefahr einer schweren Konstriktion der Luftröhre kommen, besonders bei bestehender Trachealstenose.

In seltenen Fällen wurde sogar nach der Behandlung eines funktionellen Schilddrüsenkarzinoms eine vorübergehende Hyperthyreose festgestellt.

Fälle eines vorübergehenden Hypoparathyreoidismus konnten beobachtet werden; die betroffenen Patienten müssen entsprechend überwacht und mit Hormonsubstitution behandelt werden.

Augenerkrankungen

Nach Behandlung von Morbus Basedow oder Hyperthyreose kann sich eine bestehende endokrine Ophthalmopathie verschlechtern.

Lokale Strahlenwirkungen

Nach Gaben von Natriumiodid I-131 sind Stimmbandstörungen und -lähmung berichtet worden; in einigen Fällen konnte nicht entschieden werden, ob die Stimmbandstörung auf die Strahlung oder die chirurgische Behandlung zurückzuführen war.

Bei hoher Aufnahme von Iod-131 in das Gewebe kann es lokal zu Schmerzen, Unbehagen und Ödemen kommen. Zum Beispiel können bei Radioiodtherapie der Restschilddrüse diffuse und heftige Weichteilschmerzen in der Kopf- und Halsregion auftreten.

Das Auftreten einer strahlenbedingten Pneumonie sowie von Lungenfibrosen ist bei Patienten mit disseminierten Lungenmetastasen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms beschrieben worden, insbesondere nach Hochdosistherapie, verursacht durch die Zerstörung von metastatischem Gewebe.

Bei der Behandlung metastasierender Schilddrüsenkarzinome mit ZNS-Beteiligung ist die Möglichkeit eines Hirnödems und/oder die Verschlechterung eines bereits existierenden Hirnödems in Betracht zu ziehen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Hohe Radioaktivitätsspiegel können zu Magen-Darm-Störungen führen, gewöhnlich innerhalb der ersten Stunden oder Tage nach der Anwendung. Hinweise zur Prophylaxe solcher Magen-DarmStörungen siehe Abschnitt 4.4.

Erkrankungen der Speichel- und Tränendrüsen

Eine Entzündung der Speicheldrüsen (Sialadenitis) mit Schwellung und Schmerzen in den Speicheldrüsen kann auftreten, verbunden mit teilweisem Geschmacksverlust und Mundtrockenheit. Speicheldrüsenentzündungen klingen im Allgemeinen spontan bzw. unterstützt durch entzündungshemmende Therapie ab, aber vereinzelt sind dosisabhängige Fälle von bleibendem Geschmacksverlust und Mundtrockenheit beschrieben worden. Der Speichelmangel kann Infektionen zur Folge haben, z. B. Karies, und im weiteren Verlauf zu Zahnverlust führen. Hinweise zur Prophylaxe solcher speichelbedingten Erkrankungen siehe 4.4.

Eine Funktionsstörung der Speichel- und/oder Tränendrüsen mit der Folge eines Sicca-Syndroms kann mit einer Verzögerung von einigen Monaten bis zwei Jahren nach einer Radioiodtherapie auftreten. Obwohl das Sicca-Syndrom in den meisten Fällen reversibel ist, kann bei einigen Patienten eine Persistenz der Symptome über mehrere Jahre beobachtet werden.

Knochenmarkdepression

Als Spätfolge einer Radioiodtherapie kann sich eine reversible Knochenmarkdepression mit isolierter Thrombozytopenie und Erythrozytopenie einstellen, die tödlich verlaufen kann. Eine Knochenmarkdepression ist am ehesten dann zu erwarten, wenn die applizierte Einzeldosis über 5000 MBq beträgt oder bei wiederholter Gabe in Abständen kleiner als 6 Monate.

Sekundärkarzinome

Nach hohen Aktivitätsdosen, wie sie gewöhnlich beim Schilddrüsenkarzinom verabreicht werden, ist ein vermehrtes Auftreten von Leukämie beobachtet worden.

Ein vermehrtes Auftreten von soliden Sekundärtumoren ist nach Behandlung mit hohen Aktivitäten (mehr als 7.4 GBq) beschrieben worden.

Beeinträchtigung der Fertilität

Nach Radioiodtherapie des Schilddrüsenkarzinoms kann es bei beiden Geschlechtern zu einer Beeinträchtigung der Fertilität kommen. Eine dosisabhängige, reversible Beeinträchtigung der Sper-matogenese ist ab 1850 MBq nachgewiesen worden; klinisch bedeutsame Effekte mit Oligo- und Azoospermie und erhöhten Serum-FSH-Werten sind nach Anwendung von mehr als 3700 MBq beschrieben worden.

Allgemeine Warnhinweise

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Die aus therapeutischer Anwendung resultierende Strahlendosis kann zu einer höheren Inzidenz von Krebs und Mutationen führen. In allen Fällen muss sichergestellt werden, dass die Risiken durch ionisierende Strahlen geringer als die Risiken durch die zu behandelnde Erkrankung sind. Die effektive Strahlendosis, die nach therapeutischen Dosen von Natriumiodid (¹³¹I) resultiert, ist höher als 20 mSv.

Pädiatrische Patienten

Bei Kindern und Jugendlichen werden die gleichen Nebenwirkungen erwartet wie bei Erwachsenen. Wegen der höheren Strahlenempfindlichkeit von kindlichem Gewebe (siehe Abschnitt 11) und der höheren Lebenserwartung können jedoch Unterschiede bei der Frequenz und dem Schweregrad der Nebenwirkungen auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei einer Überdosierung besteht das Risiko einer unerwünscht hohen Strahlenexposition. Da das Arzneimittel über die Nieren ausgeschieden wird, kann eine zu hohe Strahlenexposition durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung reduziert werden. Darüber hinaus wird eine Blockade der Schilddrüse empfohlen (z. B. mit Kaliumiodid oder Perchlorat) unmittelbar nach vermuteter Überdosierung, um die Strahlenexposition der Schilddrüse zu minimieren. Zur Reduktion der I-131-Aufnahme können Emetika gegeben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiopharmazeutikum zur Therapie, Iod (I-131)-Verbindung. ATC-Code: V10XA01.

Die pharmakologisch aktive Substanz ist Iod-131 in Form von Natriumiodid, welches in der Schilddrüse angereichert wird. Es zerfällt überwiegend dort während seiner langen Verweilzeit und führt so zu einer selektiven Bestrahlung des Organs. Die zu Diagnose- und Therapiezwecken verabreichten geringen Mengen Natriumiodid (I-131) lassen keine pharmakodynamischen Effekte erwarten. Mehr als 90 % der Strahlenwirkung von Iod beruht auf der emittierten ß-Strahlung, die eine mittlere Reichweite im Gewebe von 0,5 mm hat. Diese ß-Strahlung vermindert dosisabhängig die Zellfunktion und die Zellteilung bis hin zum Zelltod. Die kurze Reichweite sowie die praktisch fehlende Aufnahme des Natriumiodids (I-131) außerhalb der Schilddrüse führen zu einer vernachlässigbaren Strahlenexposition außerhalb der Schilddrüse.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Natriumiodid I-131 rasch im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert (90 % in 60 Minuten). Die Resorption wird durch die Magenleerung beeinflusst. Diese ist bei Hyperthyreose erhöht und bei Hypothyreose erniedrigt.

Studien zur Löslichkeit von Natriumiodid I-131-Hartkapseln haben gezeigt, dass die Auflösung innerhalb von 5 - 12 Minuten erfolgte und die Radioaktivität gleichmäßig auf der Magenschleimhaut verteilt war.

Studien zur Serumaktivität zeigten nach einem schnellen Anstieg über 10 - 20 Minuten, dass nach 40 Minuten ein Gleichgewicht erreicht wurde. Nach oraler Anwendung von Natriumiodid I-131-Lösung wurde das Gleichgewicht etwa zur gleichen Zeit erreicht.

Verteilung und Aufnahme in Organe

Die Pharmakokinetik entspricht der des nicht radioaktiv markierten Iodids. Nach Eintritt in die Blutbahn verteilt sich das Iod im extrathyreoidalen Kompartiment. Von hier aus wird es überwiegend in die Schilddrüse aufgenommen, die ca. 20 % des Iodids während eines Durchflusses extrahiert, oder renal ausgeschieden. Die Aufnahme des Iodids in die Schilddrüse erreicht ihr Maximum nach 24 - 48 Stunden, 50 % der maximalen Konzentration werden innerhalb von 5 Stunden erreicht. Die Aufnahme wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst: Alter des Patienten, Volumen der Schilddrüse, Nierenclearance, Menge des zirkulierenden Iodids und andere Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5). Normalerweise beträgt die Iodidclearance der Schilddrüse 5 - 50 ml/min. Sie steigt

bei Iodmangel auf bis zu 100 ml/min und unter Hyperthyreose auf bis zu 1000 ml/min an und kann bei Iodüberschuss auf 2 - 5 ml/min zurückgehen. Iodid sammelt sich ebenso in den Nieren an. Kleinere Mengen I-131 werden von den Speicheldrüsen und der Magenschleimaut aufgenommen und sind ebenfalls in der Muttermilch, der Plazenta und dem Plexus chorioideus nachweisbar.

Das durch die Schilddrüse aufgenommene Iodid folgt dem bekannten Metabolismus der Schilddrüsenhormone, wo es in organische Verbindungen eingeschlossen wird, aus denen die Schilddrüsenhormone synthetisiert werden.

Ausscheidung

37 - 75 % des Iods werden über den Urin ausgeschieden, 10 % mit den Faeces; die Ausscheidung über den Schweiß ist fast vernachlässigbar.

Die Ausscheidung über den Urin ist durch die renale Clearance bestimmt, die einen Anteil von bis zu annährend 3 % der Nierenpassage ausmacht und von Mensch zu Mensch relativ konstant ist. Sie ist bei Hypothyreose und bei einer Nierenfunktionsstörung erniedrigt und bei einer Hyperthyreose erhöht. Die mittlere Harnausscheidung bei gesunden Probanden (untersucht wurde der 24-Stunden-Urin) betrug 2,8 mg/kg bei Männern und 2,7 mg/kg bei Frauen. Bei euthyreoten Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 50 - 75 % der verabreichten Aktivität innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

Halbwertszeit

Die effektive Halbwertszeit von Radioiod im Plasma liegt im Bereich von 12 Stunden, während die Halbwertszeit des von der Schilddrüse aufgenommenen Iods etwa 6 Tage beträgt. Daher hat nach Verabreichung von Natriumiodid I-131 ungefähr 40 % der Aktivität eine tatsächliche Halbwertszeit von 0,4 Tagen, während die übrigen 60 % eine Halbwertszeit von 8 Tagen haben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aufgrund der geringen angewandten Iodmenge im Vergleich zur normalen Iodaufnahme mit der Nahrung (40 - 500 Mikrogramm täglich), ist keine substanzbedingte akute Toxizität zu erwarten oder zu beobachten. Zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Natriumiodid oder entsprechende Effekte auf die Reproduktionsfähigkeit von Tieren bzw. mutagene und karzinogene Potenziale sind keine Daten verfügbar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat Natriumthiosulfat (Ph.Eur.)

Natriumhydrogencarbonat

Natriumhydroxid

Saccharose

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Kapselhülle:

Gelatine

Inkompatibilitäten

6.2

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Natriumiodid (¹³¹I) Hartkapsel zur Therapie verfällt 2 - 6 Wochen nach Aktivitätsreferenzzeitpunkt und -datum. Aktivitätsreferenzdatum und -zeitpunkt sowie der Verfallszeitpunkt sind auf dem Etikett der Außenverpackung angegeben.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Die Lagerung muss gemäß den nationalen Bestimmungen für radioaktives Material erfolgen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Kapsel in einem Einzeldosisbehältnis aus PETP.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Warnhinweise

Radiopharmaka dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung sowie der Transport und die Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Bestimmungen und/oder den entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde. Radiopharmaka müssen vom Anwender unter Beachtung der Anforderungen des Strahlenschutzes und der pharmazeutischen Qualitätsanforderungen angewendet werden.

Die Verabreichung von radioaktiven Arzneimitteln ist ein Risikofaktor für Dritte aufgrund der äußeren Strahlenexposition oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrechen usw. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Die Anwendung dieses Arzneimittels führt bei den meisten Patienten zu einer relativ hohen Strahlungsdosis (siehe Abschnitte 4.8 und 11). Die Verabreichung hoher Radioioddosen kann eine signifikante Gefahr für die Umwelt darstellen. Dies kann von Bedeutung für nahe Familienangehörige der behandelten Patienten oder der Öffentlichkeit in Abhängigkeit von der verabreichten Aktivität sein. Zur Vermeidung von Kontaminationen durch die von den Patienten ausgeschiedene Aktivität sind geeignete Maßnahmen zu treffen.

Bei der Öffnung der Behältnisse kann freie Radioaktivität gemessen werden. Diese Aktivität ist auf 1,17 % Xe-131m zurückzuführen, das beim Zerfall von I-131 entsteht.

Obwohl sie messbar ist, stellt diese Aktivität für Mitarbeiter keine relevante Gefahr dar.

Die effektive Dosis bei Inhalation des Xe-131m beträgt 0,1% der Dosisleistung in einem Abstand von 1 m von der mit Blei abgeschirmten Kapsel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

INHABER DER ZULASSUNG

Mallinckrodt Medical B.V.

Westerduinweg 3 1755 LE Petten Die Niederlande

10.

11.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

64930.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Erstzulassung: 16.05.2006 Letzte Verlängerung: 30.03.2011

STAND DER INFORMATION

07.02.2014

DOSIMETRIE

Eine tabellarische Strahlendosimetrie wie in der ICRP-Veröffentlichung Nr. 53 ist nachfolgend wiedergegeben. Das ICRP-Modell bezieht sich auf die intravenöse Verabreichung. Da die Resorption von Radioiod schnell und vollständig verläuft, ist dieses Modell auch für die orale Anwendung gültig, jedoch erhält hier die Magenwand eine zusätzliche Strahlendosis, die durch Magensaft- und Speichelsekretion bedingt ist. Bei einer angenommenen Verweildauer im Magen von etwa 0,5 Stunden erhöht sich die Strahlendosis des Magens um etwa 30 % für I-131.

Die Strahlenexposition bestimmter Organe, die nicht Zielorgan der Therapie sind, kann durch pa-thophysiologische Veränderungen, die durch den Krankheitsverlauf bestimmt sind, wesentlich beeinflusst werden. Als Teil der Risiko-Nutzen-Abwägung wird geraten, die effektive Äquivalenzdosis und wahrscheinliche Herddosen der einzelnen Zielorgane vor der Verabreichung zu berechnen. Die zu applizierende Aktivität kann dann unter Berücksichtigung der Schilddrüsenmasse, der biologischen Halbwertszeit und des „Recycling-Faktors“, der den physiologischen Status des Patienten (einschließlich des Iodmangels) und die zugrunde liegende Pathologie berücksichtigt, angepasst werden.

Hauptsächlich ist die Schilddrüse von der Strahlung betroffen. Die Strahlenbelastung der anderen Organe ist im Allgemeinen im Bereich einiger Tausendstel von der Schilddrüse. Sie ist abhängig von der Versorgung mit Iod über die Nahrung: Die Aufnahme von radioaktivem Iod ist in Iodman-gelgebieten bis zu 90 % gesteigert und fällt auf bis zu 5 % in iodreichen Bereich ab. Weiterhin ist sie abhängig von der Schilddrüsenfunktion (Euthyreose, Hyperthyreose oder Hypothyreose) und ob Iod speicherndes Gewebe im Körper vorhanden ist (z. B. nach Thyreoidektomie, vorhandenen Iod speichernden Metastasen oder bei Schilddrüsenblockade). Daher ist die Strahlenbelastung aller anderen Organe entsprechend höher oder niedriger, abhängig vom Grad der Iodspeicherung in der Schilddrüse.

IODID

Schilddrüse blockiert, Aufnahme 0 %

¹³¹I 8,04 Tage

Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq)

Organ	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,037	0,042	0,067	0,110	0,200
Blasenwand	0,610	0,750	1,100	1,800	3,400
Knochenoberfläche	0,032	0,038	0,061	0,097	0,190
Brust	0,033	0,033	0,052	0,085	0,170
Gastrointe stinal -T rakt
Magenwand	0,034	0,040	0,064	0,100	0,190
Dünndarm	0,038	0,047	0,075	0,120	0,220
Oberer Dickdarm	0,037	0,045	0,070	0,120	0,210
Unterer Dickdarm	0,043	0,052	0,082	0,130	0,230
Nieren	0,065	0,080	0,120	0,170	0,310
Leber	0,033	0,040	0,065	0,100	0,200
Lunge	0,031	0,038	0,060	0,096	0,190
Ovarien	0,042	0,054	0,084	0,130	0,240
Pankreas	0,035	0,043	0,069	0,110	0,210
Rotes Knochenmark	0,035	0,042	0,065	0,100	0,190
Milz	0,034	0,040	0,065	0,100	0,200
Testes	0,037	0,045	0,075	0,120	0,230
Schilddrüse	0,029	0,038	0,063	0,100	0,200
Uterus	0,054	0,067	0,110	0,170	0,300
Sonstige Gewebe	0,032	0,039	0,062	0,100	0,190
Effektives Dosisäquivalent (mSv/MBq)	0,072	0,088	0,140	0,210	0,400

Die Blasenwand trägt bis zu 50,8 % zu der effektiven Äquivalenzdosis bei.

Unvollständige Blockade

Effektive Äquivalenzdosis (mSv/MBq) bei geringer Iodaufnahme in die Schilddrüse:

	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Aufnahme 0,5%:	0,30	0,45	0,69	1,50	2,80
Aufnahme 1,0%:	0,52	0,81	1,20	2,70	5,30
Aufnahme 2,0%:	0,97	1,50	2,40	5,30	10,00

Schilddrüsenaufnahme 15 %

Organ	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,036	0,043	0,071	0,110	0,220
Blasenwand	0,520	0,640	0,980	1,500	2,900
Knochenoberfläche	0,047	0,067	0,094	0,140	0,240
Brust	0,043	0,043	0,081	0,130	0,250
Gastrointestinal Trakt
Magenwand	0,460	0,580	0,840	1,500	2,900
Dünndarm	0,280	0,350	0,620	1,000	2,000
Oberer Dickdarm	0,059	0,065	0,100	0,160	0,280
Unterer Dickdarm	0,042	0,053	0,082	0,130	0,230
Nieren	0,060	0,075	0,110	0,170	0,290
Leber	0,032	0,041	0,068	0,110	0,220
Lunge	0,053	0,071	0,120	0,190	0,330
Ovarien	0,043	0,059	0,092	0,140	0,260
Pankreas	0,052	0,062	0,100	0,150	0,270
Rotes Knochenmark	0,054	0,074	0,099	0,140	0,240
Milz	0,042	0,051	0,081	0,120	0,230
Testes	0,028	0,035	0,058	0,094	0,180
Schilddrüse	210,000	340,000	510,000	1100,000	2000,000
Uterus	0,054	0,068	0,110	0,170	0,310
Sonstige Gewebe	0,065	0,089	0,140	0,220	0,400
Effektives Dosisäquivalent (mSv/MBq)	6,600	10,000	15,000	34,000	62,000

Organ	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,042	0,050	0,087	0,140	0,280
Blasenwand	0,400	0,500	0,760	1,200	2,300
Knochenoberfläche	0,076	0,120	0,160	0,230	0,350
Brust	0,067	0,066	0,130	0,220	0,400
Gastrointe stinal-T rakt
Magenwand	0,460	0,590	0,850	1,500	3,000
Dünndarm	0,280	0,350	0,620	1,000	2,000
Oberer Dickdarm	0,058	0,065	0,100	0,170	0,300
Unterer Dickdarm	0,040	0,051	0,080	0,130	0,240
Nieren	0,056	0,072	0,110	0,170	0,290
Leber	0,037	0,049	0,082	0,140	0,270
Lunge	0,090	0,120	0,210	0,330	0,560
Ovarien	0,042	0,057	0,090	0,140	0,270
Pankreas	0,054	0,069	0,110	0,180	0,320
Rotes Knochenmark	0,086	0,120	0,160	0,220	0,350
Milz	0,046	0,059	0,096	0,150	0,280
Testes	0,026	0,032	0,054	0,089	0,180
Schilddrüse	500,000	790,000	1200,000	2600,000	4700,000
Uterus	0,050	0,063	0,100	0,160	0,300
Sonstige Gewebe	0,110	0,160	0,260	0,410	0,710
Effektives Dosisäquivalent (mSv/MBq)	15,000	24,000	36,000	78,000	140,000

Organ	Erwachsene	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,049	0,058	0,110	0,170	0,340
Blasenwand	0,290	0,360	0,540	0,850	1,600
Knochenoberfläche	0,110	0,170	0,220	0,320	0,480
Brust	0,091	0,089	0,190	0,310	0,560
Gastrointe stinal-T rakt
Magenwand	0,460	0,590	0,860	1,500	3,000
Dünndarm	0,280	0,350	0,620	1,000	2,000
Oberer Dickdarm	0,058	0,067	0,110	0,180	0,320
Unterer Dickdarm	0,039	0,049	0,078	0,130	0,240
Nieren	0,051	0,068	0,100	0,170	0,290
Leber	0,043	0,058	0,097	0,170	0,330
Lunge	0,130	0,180	0,300	0,480	0,800
Ovarien	0,041	0,056	0,090	0,150	0,270
Pankreas	0,058	0,076	0,130	0,210	0,380
Rotes Knochenmark	0,120	0,180	0,220	0,290	0,460
Milz	0,051	0,068	0,110	0,170	0,330
Testes	0,026	0,031	0,052	0,087	0,170
Schilddrüse	790,000	1200,000	1900,000	4100,000	7400,000
Uterus	0,046	0,060	0,099	0,160	0,300
Sonstige Gewebe	0,160	0,240	0,370	0,590	1,000
Effektives Dosisäquivalent (mSv/MBq)	24,000	37,000	56,000	120,000	220,000

12. ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Die Kapseln sind gebrauchsfertig.

Anwendungsprotokoll

1 Die Blechdose aus der Verpackung entnehmen; anschließend das Bleibehältnis herausnehmen.

2 Den Deckel vorsichtig im Uhrzeigersinn drehen, bis ein leichter Widerstand spürbar ist. Dann den Deckel vom Bleibehältnis abheben, wobei das innere Plastikbehältnis in der Bleiabschirmung verbleibt.

3 Zur Bestimmung der Aktivität muss das Plastikbehältnis mit der Kapsel in das Messgerät eingebracht werden.

4 Das Plastikbehältnis muss wieder in das Bleibehältnis gestellt und der Deckel auf das Bleibehältnis aufgesetzt werden, ohne es zu verschließen.

5 Der Patient muss aufgefordert werden, den Deckel des Blei- sowie des Plastikbehältnisses durch dreimaliges Drehen entgegen dem Uhrzeigersinn aufzuschrauben.

6 Der Patient muss den Deckel dann entfernen, das Bleibehältnis anheben und die Kapsel schlucken.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.