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Natulan

Natulan (Procarbazin)



FA Anlage 3


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 6037032.00.00


FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


FC F a c h i n f o r m a t i o n



FD 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Natulan ®


FE Wirkstoff: Procarbazinhydrochlorid


FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig


FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels


FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Systemisches Zytostatikum


FJ 3.2 Arzneilich wirksame/r Bestandteil/e

1 Hartkapsel enthält 58.3 mg Procarbazinhydrochlorid (entsprechend 50 mg Procarbazin)


Strukturformel

Procarbazin



Chemische Bezeichnung

N-Isopropyl-alpha-(2-methyl hydrazine)-4-toluene amid, hydrochlorid


Summenformel

C12H19N3OHCl


Molekulargewicht

257.76


FK 3.3 Sonstige/r Bestandteil/e

Mannitol; Gelatine; Talkum; Maisstärke; Titandioxid (E 171); Magnesiumstearat; Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)


FM 4. Anwendungsgebiet

Morbus Hodgkin (Kombinationschemotherapie)


FN 5. Gegenanzeigen

Eine absolute Kontraindikation ist die Überempfindlichkeit gegen Procarbazin. Weitere Kontraindikationen sind eine Myelosuppression mit Granulozyto- und Thrombozytopenie, die nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung zurückzuführen ist.

Die Anwendung von Natulan in der Stillzeit ist kontraindiziert.

Das Arzneimittel ist ebenfalls kontraindiziert bei Patienten mit schweren Nieren- und/oder Leberschäden.



Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Procarbazin besitzt mutagene, erbgutschädigende Eigenschaften. Im Tierversuch ist Procarbazin embryotoxisch und teratogen. Procarbazin sollte deshalb nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Procarbazin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzten. Während der Behandlung ist das Stillen kontraindiziert. Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von Natulan in der Stillzeit notwendig, so muss abgestillt werden.


Empfängnisverhütende Maßnahmen

Männern, die mit Procarbazin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Procarbazin über eine Sperma-Konservierung beraten zu lassen.

Bei Frauen muss während der Behandlung mit Procarbazin der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden. Sie sollten daher auf anerkannte Methoden zur Empfängnisverhütung hingewiesen werden.





FO 6. Nebenwirkungen


Die häufig auftretende dosisbegrenzende akute Toxizität von Procarbazin manifestiert sich als reversible Myelosuppression mit Granulozytopenie und Thrombozytopenie, die etwa eine Woche nach Therapiebeginn auftritt und bis zu zwei Wochen nach Therapieende persistieren kann.


Hämatologische Nebenwirkungen


Sehr häufig:Knochenmarksuppression, Anämie, Neutropenie, Leukopenie

Häufig:Thrombozytopenie mit Blutungstendenz, Panzytopenie

Sehr selten:Hämolytische Anämie


Die sehr häufig auftretende dosisbegrenzende akute Toxizität von Procarbazin manifestiert sich als reversible Myelosuppression mit Granulozytopenie und Thrombozytopenie, die etwa eine Woche nach Therapiebeginn auftritt und bis zu zwei Wochen nach Therapieende persistieren kann.


Allergische Nebenwirkungen:


Häufig:allergische Reaktionen mit makulopapillarem Exanthem, Hypereosinophilie oder Fieber, Hautrötung, Urtikaria

Selten:Angioödem

Sehr selten:anaphylaktischer Schock, toxische epi­dermal­e Nekrolyse (Lyell Syndrom). Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson Syndrom)


Neurologische Nebenwirkungen


Häufig:Neuropathien, Parästhesien der Extremitäten, Schläfrigkeit, Verwirrtheit

Selten:Kopfschmerzen, Depression

Sehr selten:Krampfanfälle, Ruhelosigkeit; Halluzinationen, Psychosen


Diese Nebenwirkungen sind reversibel.


Pulmonale Nebenwirkungen


Häufig:Interstitielle Pneumonie

Sehr selten:Lungenfibrose


Pulmonale Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonie zwingen zum unmittelbaren Abbruch einer Procarbazin-Behandlung. Neben radiologischer Diagnostik kann im therapiefreien Intervall die Behandlung mit Steroiden erforderlich sein.


Gastrointestinale Nebenwirkungen


Sehr häufig:Nausea, Erbrechen

Häufig:Anorexie, Obstipation, Diarrhoen, Stomatitis

Selten:abdominelle Schmerzen


Gastrointestinale Beschwerden, wie Nausea, Erbrechen und Anorexie, lassen häufig im weiteren Therapieverlauf nach.


Hepatische Nebenwirkungen


Häufig:Leberfunktionsstörungen

Selten:Hepatitis, Ikterus


Sonstige Nebenwirkungen


Sehr häufig:Azoospermie, Beendigung der Ovarialfunktion

Häufig:Alopezie, inkurrente Infektionen (Verschlechterung der Grunderkrankung durch eine Infektion), Herpes zoster

Selten:Sepsis

Sehr selten:Myalgien, Knorpel- und Knochennekrosen


Procarbazin wirkt toxisch auf die Gonadenfunktion. Die Kombinationschemotherapie mit Procarbazin und anderen Alkylantien führte bei 90% der männlichen Patienten zu einer irreversiblen Azoospermie und bei 50% der weiblichen Patienten zu einer bleibenden Beendigung der Ovarialfunktion. Bei Frauen, die nach Kombinationschemotherapie mit Procarbazin eine normale Ovarialfunktion wiedererlangten, wurde bislang keine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Zunahme der Zahl von Fehlgeburten oder Fehlbildungen beschrieben.


Bei Patienten mit Hodgkin-Erkrankung wurden sekundäre, nicht-lymphoide Malignome (z.B. akute myeloische Leukämie (AML), myelodysplastisches Syndrom, maligne Myelosklerose, Lungenkarzinom) nach einer Latenzzeit von 3 – 5 Jahren beobachtet, wenn sie mit Procarbazin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika, mit oder ohne Strahlentherapie, behandelt worden waren. In klinischen Studien und Fallanalysen wurden folgende Risiken beobachtet, nach einer solchen Kombinationschemotherapie an einem Malignom zu erkranken: Leukämien 0,5 – 15,5 %, myelodysplastisches Syndrom 0,9 – 23 %, Non-Hodgkin Lymphom 1,5%. Das Risiko, an einem sekundären Lungenkarzinom zu erkranken, scheint dabei durch das Rauchen um ein Vielfaches erhöht zu werden.


Unter der Therapie mit Procarbazin wurde auch Haarausfall beobachtet, der meist reversibel war.


FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln


Alkohol und alkoholhaltige Getränke können zusammen mit Procarbazin ein Antabus-Syndrom (wie Disulfiram) auslösen. Die gleichzeitige Einnahme von Procarbazin und Nahrungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Tyramin kann zu Blutdruckkrisen führen. Daher müssen Käse, Streichkäse, Joghurt, methylxanthinhaltige Getränke (Kaffee, Schwarzer Tee, Cola), alkoholische Getränke (Bier, Wein, Wermut, Sherry, Portwein), Schokolade, Hartwurst (Salami), Fleisch, Leber, Hefe oder Hefe-Extrakte, Saubohnen, Fava-Bohnen, überreife Früchte, Avocado, Bananen, Feigen, Hering, geräuchertes oder mariniertes Fleisch oder Fisch, sowie nicht mehr frisches Fleisch oder Fisch, vermieden werden.

Da Procarbazin ein schwacher Hemmstoff der Monoaminooxidase (MAO) ist, sind Wechselwirkungen mit sympathomimetisch wirksamen Medikamenten (Antasthmatika, abschwellende Nasentropfen/-sprays, Antihypotonika), trizyklischen Antidepressiva (Amitriptylin, Imipramin) und Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (Sertralin) möglich.

Die Wirkung von Barbituraten, Antihistaminika, Phenothiazinen, Narkotika und hypotensiv wirkenden Medikamenten kann verstärkt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Antidiabetika und Insulin kann deren blutzuckersenkenden Effekt verstärken.

Allopurinol kann zu einer Verlängerung der Procarbazin-Wirkung führen.



FQ 8. Warnhinweise/Spezielle Hinweise


Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Procarbazin sind vor und während der Verabreichung der Substanz regelmäßige Blutbildkontrollen, einschließlich der Bestimmung der Thrombozytenzahl sowie der Granulozytenzahl durch Untersuchung des Differentialblutbildes, durchzuführen.

Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination ist die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance) vor und während der Verabreichung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen. Ebenfalls ist die Leberfunktion wegen der hepatischen Metabolisierung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen.


Ein Abbruch der Behandlung mit einer Procarbazin-enthaltenden Kombinationschemotherapie sollte erwogen werden bei:

  • Leukopenie (Leukozyten < 4.000)

  • Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100.000)

  • Blutungen oder Blutungstendenz

  • ZNS-Symptome wie Parästhesien, Neuropathien oder Verwirrtheit.

  • Überempfindlichkeitsreaktion

  • Abdominelle Krämpfe oder Diarrhoe

  • Symptome einer Stomatitis


Aber auch pulmonale Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonie können zum Abbruch der Behandlung zwingen.

Häufig treten unter Procarbazin allergische Reaktionen in Form eines makulopapillären Exanthems, Hypereosinophilie oder Fieber auf, die im Allgemeinen gut auf Kortikosteroide ansprechen.


Besondere Warnungen

Die Patienten müssen auf die Möglichkeit des Auftretens von Symptomen, die mit einer Granulozytopenie (z.B. Fieber) oder einer Thrombozytopenie (z.B. petechiale Hämorrhagien, Blutungen) einhergehen, hingewiesen werden. Sie müssen ferner darauf hingewiesen werden, in solchen Fällen unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.


Die Patienten müssen auch darauf hingewiesen werden, während einer Kombinationschemotherapie mit Procarbazin auf Alkohol vollständig zu verzichten, sowie auf Tyramin-haltige Nahrungsmittel und Medikamente, die über die Monoaminooxidase metabolisiert werden.


Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass gastrointestinale Beschwerden wie Nausea und Erbrechen während der Therapie auftreten können.


Die Patienten müssen ferner über mögliche Auswirkungen von Procarbazin auf die Fortpflanzungsfähigkeit informiert werden (siehe 5.)


FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.


FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Grundsätzlich sollte Procarbazin nur von Ärzten mit ausreichender internistisch-onkologischer oder hämatologischer Ausbildung verordnet werden.

Procarbazin wird grundsätzlich peroral in einer täglichen Dosis von 100 mg/m2Körperoberfläche für 7 bis 14 Tage in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht, wobei die Dosierung und Dauer der Behandlung


dem verwendeten Chemotherapie-Protokoll

dem aktuellen Funktionszustand des Knochenmarks (Verlaufskontrolle von Granulozyten und Thrombozyten im peripheren Blut)

der Knochenmarksreserve (kumulative chemotherapeutische Vorbehandlung, vorangegangene Strahlentherapie)
und

der zu erwartenden myelosuppressiven Wirkung im Rahmen der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika


anzupassen ist.


FT 11. Art und Dauer der Anwendung


Procarbazin wird in der Regel für 7 bis 14 Tage in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht. Die Dauer der Anwendung ist vom verwendeten Chemotherapie-Protokoll abhängig.

Während der Therapie mit Procarbazin ist eine sorgfältige ärztliche Betreuung erforderlich. Die erste Behandlungsphase sollte möglichst in einer Klinik mit Erfahrung in der Behandlung mit Zytostatika erfolgen.

Evtl. auftretende Nebenwirkungen sind dem Arzt unverzüglich mitzuteilen. Die Kapseln sind geschlossen und unzerkaut einzunehmen, da die darin enthaltene Substanz einen stark bitteren Geschmack hat. Bei schweren Schluckbeschwerden kann der Inhalt der Kapsel mit Zuckersirup oder Haferschleim vermischt werden.



FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel


Die Überdosierung von Procarbazin kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksreserve zu einer schweren Hypo- oder Aplasie des Knochenmarks führen. In diesem Fall können der Symptomatik entsprechende supportive Behandlungsmaßnahmen auf einer internistisch-onkologischen Intensivstation notwendig sein, wie z. B. antibiotische Behandlung und Thrombozytenersatz. In jedem Fall sind bei Überdosierung regelmäßige Blutbildkontrollen notwendig. Darüber hinaus ist die Fortsetzung der spezifischen Behandlung von hämatologischen Befunden abhängig zu machen.


FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind


FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien


ATC Code: L01XB01


Pharmakodynamische Eigenschaften

Procarbazin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der alkylierenden Substanzen. Die Substanz ist ein zellzyklus-spezifisches (S-Phase) Zytostatikum mit verschiedenen Wirkrichtungen. Procarbazin hemmt sowohl die Inkorporation von kleinen DNA-Präkursoren als auch die RNA- und Protein-Synthese. Procarbazin vermag die DNA auch direkt durch eine Alkylierungsreaktion zu schädigen.

Procarbazin ist ein „Prodrug“, welches durch Metabolisierungsvorgänge aktiviert werden muss. Die Aktivierungsschritte sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Einen ersten Schritt stellt die Oxidation der Hydrazingruppe dar, die zur Bildung einer Azo-Verbindung führt. Dieser Schritt kann sowohl enzymatisch durch Reaktion mit dem Cytochrom-P450-System der Leber als auch spontan in Gegenwart von molekularem Sauerstoff erfolgen. Weitere Metabolisierung führt zu Methylazoxy- und Benzylazoxy-Verbindungen mit hoher zytotoxischer Aktivität sowie zur Bildung entweder eines Benzyl-diazonium-ions oder eines Methyl- oder eines 4-N-Isopropylcarbamoyl-benzyl-Radikals. Es wird ferner vermutet, dass die Methylazoxyverbindung zur Freisetzung einer Diazomethan-ähnlichen Verbindung führt, die über stark methylierende Eigenschaften verfügt. Untersuchungen haben in diesem Zusammenhang postuliert, dass Procarbazin auf diese Weise die Transmethylierung von Methylgruppen des Methionins in die t-RNA zu hemmen vermag. Der daraus resultierende Defekt der t-RNA kann zum Abbruch der Proteinsynthese führen.

Zudem kann Procarbazin direkt die DNA schädigen. Die kovalente DNS-Bindung eines oder mehrerer aktiver Metabolite wird als Wirkmechanismus von Procarbazin angesehen. So führt Procarbazin zu DNS-Einzelstrangbrüchen und hemmt die Translation und Transkription, wobei ungeklärt ist, ob es sich hierbei um sekundäre Effekte handelt. Aber auch aktiviertes Procarbazin kann Chromosomenschäden wie Translokationen und Chromatidbrüche verursachen. Diese Wirkungen werden als verantwortlich für die mutagenen und karzinogenen Effekte des Procarbazin angesehen. In-vivo- Experimente haben gezeigt, dass Procarbazin eine Hemmung von DNA-, RNA- und Proteinsynthese verursachen kann.

Zusätzlich ist Procarbazin ein schwacher Inhibitor des Enzyms Monoaminooxidase (MAO) im Zentralnervensystem.



FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften


Procarbazin wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen, daher kommt es vor allem zu Knochenmarkdepression, Störungen der Hämatopoese, Immunsuppression, Schäden an der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes und den Haarfollikeln, sowie zu schädigenden Effekten an den Gonaden (siehe Abschnitte zu Nebenwirkungen und Notfallmaßnahmen).


Tierexperimentelle Untersuchungen mit Procarbazin zur Fertilität, Embryotoxizität und Teratogenität ergaben bei verschiedenen Tierspezies Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Bei den Nachkommen behandelter weiblicher Ratten erwies sich Procarbazin als transplazentares neurotropes Kanzerogen.


Procarbazin erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff.


Eine krebserzeugende Wirkung ist für Procarbazin tierexperimentell in verschiedenen Spezies nachgewiesen.



FY 13.3 Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation von Procarbazin wird die maximale Konzentration im Plasma nach etwa 60 Min. erreicht. Es kommt zu einer raschen Verteilung in die Leber, die Nieren, das Intestinum und die Haut. Eine Äquilibrierung zwischen Plasma und Liquor erfolgt innerhalb von 15 bis 30 Minuten.


Procarbazin wird nach parenteraler Gabe sehr schnell metabolisiert. Nach intravenöser Gabe von Procarbazin beträgt die Halbwertszeit im Plasma 7 Minuten. Procarbazin wird innerhalb von 24 h zu etwa 70 % renal als inaktives N-Isopropyl-terephtalsäuremonoamid ausgeschieden, das aus Azo­procarbazin über das entsprechende Hydrazon gebildet wird. Bei radioaktiver Markierung der N-Methylgruppe werden etwa 30% der Radioaktivität als [14C]-CO2 abgeatmet. Die Exkretion über die Fäces ist mit 4 bis 12 % innerhalb von 96 h minimal.


Procarbazin wird unter geeigneten Bedingungen in wässriger Lösung bei Anwesenheit von molekularem Sauerstoff spontan bzw. im Organismus durch Cytochrom p450 zur korrespondierenden Azo-Verbindung oxidiert. Die spontane Umwandlung in wässriger Lösung führt zur Bildung von Wasserstoffperoxid. Die weitere Metabolisierung, die hauptsächlich in der Leber stattfindet, führt zu Azoxy-Verbindungen, die über eine potente zytotoxische Aktivität verfügen.


In Leberperfusionsstudien konnte gezeigt werden, dass Procarbazin fast vollständig zum Azo-Metaboliten umgewandelt wird. Die in der Konzentrations-Zeit-Kurve relativ niedrigen Kon­zentrati­onen der Azo- und Azoxyverbindungen sind Ausdruck der hohen Lipophilie dieser Substanzen, die sich in einem hohen Verteilungsvolumen darstellt. Beide Metabolite erscheinen daher im Hirngewebe bereits nach 10 bis 30 Minuten.


Der Hauptmetabolit des Procarbazin bei der Ratte und beim Menschen, der 70 % des applizierten Procarbazin ausmacht, ist N-Isopropyl-terephtalsäuremonoamid.


Weil die Metabolisierung von Procarbazin durch Cytochrom-p450-Enzyme in der Leber erfolgt, ergeben sich entsprechende Arzneimittelwechselwirkungen, da diese Enzyme beispielsweise durch Phenobarbital und Phenytoin induziert werden können.



Übergang in die Muttermilch


Zum Übergang von Procarbazin in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Es gilt jedoch als sehr wahrscheinlich, dass Procarbazin und seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.


FZ 13.4 Bioverfügbarkeit

In einer im Jahr 1994 durchgeführten kontrollierten klinischen Prüfung wurde die orale Bioverfügbarkeit von Natulan-Hartkapseln (300 mg Procarbazin) vs. 300 mg Procarbazin-Trinklösung mittels Bestimmung der Pharmakokinetik von Azoprocarbazin im Plasma untersucht.

Die Untersuchung erfolgte an 15 leber- und nierengesunden Patienten beiderlei Geschlechts mit malignen Tumorerkrankungen.

Für Azoprocarbazin aus Natulan-Kapseln wurde die relative Bioverfügbarkeit mit 95,1 31,7 % gegenüber der Trinklösung bestimmt. Die Halbwertszeit des Azoprocarbazins wurde in dieser Untersuchung mit 3 h bestimmt.


Die pharmakokinetischen Parameter von Azoprocarbazin sind in nachfolgender Tabelle aufgeführt:



Natulan-Hartkapsel


[Mittelwert Std.]

Procarbazin-Trinklösung

[Mittelwert Std.]

Maximale Plasmakonzentration

Cmax (µg/ml)

3,61 2,05

3,95 1,47

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

tmax (h)

0,728 0,637

0,467 0,442

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC0- (µg*h/ml)

8,84 6,42

9,80 7,48



F1 14. Sonstige Hinweise

Die Patienten sind vor Beginn der Therapie über mögliche Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen aufzuklären.


Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

siehe 5. Gegenanzeigen


Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Durch die Induktion von Nausea und Erbrechen kann Procarbazin indirekt die Verkehrstüchtigkeit oder die Bedienung von Maschinen beeinflussen.


Hinweise für den Verordner:


Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von Procarbazin sind vor und während der Verabreichung der Substanz regelmäßige Blutbildkontrollen einschließlich der Bestimmung der Thrombozytenzahl sowie der Granulozytenzahl durch Untersuchung des Differentialblutbildes, durchzuführen.

Aufgrund der vorwiegend renalen Elimination ist die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance) vor und während der Verabreichung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen. Ebenfalls ist die Leberfunktion wegen der hepatischen Metabolisierung von Procarbazin laborchemisch zu bestimmen.


F2 15. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf der Packung aufgedruckt.

Verwenden Sie das Arzneimittel nicht mehr nach diesem Datum!


F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Gut verschlossen aufbewahren! Vor Feuchtigkeit schützen!


Nicht über +25 °C lagern!


F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

50 Hartkapseln


F5 18. Stand der Information

März 2005


F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers


sigma-tau Arzneimittel GmbH

Schadowstr. 44

D-40212 Düsseldorf

Telefon: 0211 – 687717-0

Telefax: 0211 - 16 15 27

E-Mail:info@sigma-tau.de

Website:www.sigma-tau.de




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