Navoban 5mg/5ml
MS 02/4.2 - 14 - 02.02.2004
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
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Novartis Pharma Navoban® 5 mg/5
ml
Navoban® 5
mg
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1. Bezeichnung der Arzneimittel
Navoban®5 mg/5 ml,
Injektionslösung
Navoban®5 mg,
Hartkapseln
Wirkstoff: Tropisetronhydrochlorid
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Navoban 5 mg/5 mlInjektionslösung
1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält: 5,64 mg Tropisetronhydrochlorid (entsprechend 5 mg Tropisetron)
Navoban 5 mg Hartkapseln
1 Hartkapsel enthält: 5,64 mg Tropisetronhydrochlorid (entsprechend 5 mg Tropisetron)
Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Navoban 5 mg/5 mlInjektionslösung
Injektionslösung
Navoban®5 mg Hartkapseln
Hartgelatine-Kapseln der Größe 3,
Unterteil weiß mit rotem Aufdruck NAVOBAN 5 mg,
Oberteil gelb mit rotem Logo ∆S
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen bei Therapie mit Zytostatika.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene
Als Therapieschema wird empfohlen, Navoban in Einzeldosen von je 5 mg Tropisetron/Tag über 6 Tage zu geben. Unmittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums werden initial 5 mg Tropisetron (1 Ampulle Navoban 5 mg/5 ml) langsam intravenös injiziert bzw. nach vorgeschriebener Verdünnung infundiert. Die Behandlung wird bis zu weiteren 5 Tagen oral fortgesetzt mit 5 mg Tropisetron (1 Hartkapsel Navoban 5 mg) einmal täglich.
Stand: März 2004 MS 02/4.2 81 661
Kinder
Die empfohlene Dosis für Kinder über 2 Jahre beträgt täglich einmal 0,2 mg Tropisetron/kg Körpergewicht bis zu einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg über 6 Tage. Unmittelbar vor Gabe des Chemotherapeutikums werden initial 0,2 mg Tropisetron/kg Körpergewicht bis zu maximal 5 mg (1 Ampulle Navoban 5 mg/5 ml) langsam intravenös injiziert bzw. nach vorgeschriebener Verdünnung infundiert. Die Behandlung wird bis zu weiteren 5 Tagen oral fortgesetzt. Dazu werden 0,2 ml Injektionslösung/kg Körpergewicht (entspricht 0,2 mg Tropisetron/kg Körpergewicht) bis zu maximal 5 ml (1 Ampulle Navoban 5 mg/5 ml) mit Orangensaft oder Colagetränken gemischt getrunken (siehe unten). Zur Einnahme einer täglichen Dosis von 5 mg Tropisetron kann auch 1 Hartkapsel Navoban 5 mg geschluckt werden.
Navoban 5 mg/5 ml Injektionslösung
Die Lösung kann auch oral gegeben werden. Sie ist mischbar mit Orangensaft oder Colagetränken und sollte morgens unmittelbar nach dem Aufstehen, eine Stunde vor dem Frühstück, eingenommen werden.
Navoban 5 mg Hartkapseln
Die Hartkapseln sind morgens unmittelbar nach dem Aufstehen, eine Stunde vor dem Frühstück, mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.
Hinweis
Die antiemetogene Wirkung von Navoban kann bei hochemetogener Chemotherapie durch die intravenöse Gabe von 20 mg Dexamethason vor Beginn der Chemotherapie und die orale Gabe von bis zu 10 mg Dexamethason an den Folgetagen gesteigert werden.
4.3 Gegenanzeigen
Navoban darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder einen der anderen Inhaltsstoffe (siehe Abschnitt 6.1 “Hilfsstoffe”).
Während der Schwangerschaft darf Navoban nicht angewendet werden siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit”).
4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Navoban 5 mg/5 ml Injektionslösung
Navoban 5 mg/5 ml enthält Natrium, je 5 ml aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h. praktisch natriumfrei.
Navoban 5 mg Hartkapseln
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Navoban 5 mg nicht einnehmen.
Anwendung bei Patienten mit verlangsamter Metabolisierung
Bei manchen Patienten (etwa 8 % der Bevölkerung) kann die Eliminationshalbwertszeit von Tropisetron etwa um das 4- bis 5fache verlängert sein. Da jedoch nach intravenösen Dosen von bis zu 40 mg Navoban 2-mal täglich über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen bei gesunden Probanden mit verlangsamter Metabolisierung keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgetreten sind, ist eine Anpassung der Dosierung bei dieser Patientengruppe bei der üblichen Therapiedauer von bis zu 6 Tagen pro Zyklus dennoch nicht erforderlich.
Bei Patienten mit verlangsamter Metabolisierung treten vor allem die Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Verstopfung signifikant häufiger auf.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
Bei Patienten mit akuter Hepatitis oder Fettleber traten keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tropisetron auf. Obwohl bei Patienten mit Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion die Plasmakonzentrationen bis zu 50 % höher sein können als bei gesunden Probanden, ist bei der üblichen Therapiedauer von bis zu 6 Tagen pro Zyklus eine Reduktion der Dosis nicht erforderlich.
Anwendung bei Kindern
Navoban sollte nicht bei Kindern bis zu 2 Jahren angewendet werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.
Anwendung bei älteren Patienten
Aufgrund der vorliegenden Untersuchungen ist bei älteren Patienten keine andere Dosierung erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit Bluthochdruck
Bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck sollte die Tagesdosis nicht mehr als 10 mg betragen, um eine weitere Erhöhung des Blutdrucks zu vermeiden.
Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen
Da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen bei Patienten mit Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörungen bzw. bei Patienten, die mit Antiarrhythmika oder ß-Rezeptoren-Blockern behandelt werden, sollte Navoban bei diesen Patienten nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die den Metabolismus fördern, wie Rifampicin oder Phenobarbital, kann die Plasmakonzentration von Tropisetron vermindert sein. Wenn die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel notwendig ist, sollte die Dosis von Navoban entsprechend angepasst werden, um einen verminderten therapeutischen Effekt auszugleichen. Bei Patienten mit verlangsamter Metabolisierung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das Enzym Cytochrom-P-450-Oxidase hemmen (wie z. B. Cimetidin), ist ebenfalls keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Werden Navoban 5 mg Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, so erhöht sich die Bioverfügbarkeit geringfügig von etwa 60 % auf 80 %. Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung.
Verlängerungen des QTc-Intervalls im EKG, die nicht klinisch relevant waren, wurden bei Patienten beobachtet, die hohe Dosen Tropisetron intravenös erhalten haben. Daher ist Vorsicht geboten, wenn andere Arzneimittel, die ebenfalls das QTc-Intervall verlängern können, gleichzeitig mit Navoban verabreicht werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Da keine Untersuchungen zur Anwendung von Navoban während der Schwangerschaft vorliegen, darf Navoban nicht bei Schwangeren angewendet werden.
Nach Gabe von radioaktiv markiertem Tropisetron an Ratten wurde Radioaktivität in der Milch der Tiere gemessen. Es ist nicht bekannt, ob Tropisetron beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Daher sollte während der Behandlung nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Der Einfluss von Navoban auf die Verkehrstüchtigkeit ist nicht bekannt. Das Auftreten von Schwindel und Müdigkeit sollte jedoch berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Kopfschmerzen, Obstipation, Schwindel, Müdigkeit und gastrointestinale Beschwerden wie Bauchschmerzen und Diarrhö sind die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen.
Häufigkeitsschätzung: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100); selten (> 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).
Erkrankungen des Immunsystems
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wie z.B.:
Selten: Atemnot, Gesichtsröte, Hypotension
Sehr selten: akuter Bronchospasmus, generalisierte Urtikaria, Beklemmungsgefühl in der Brust
Erkrankungen des Nervensystem
Gelegentlich: Kopfschmerzen
Selten: Schwindel, Müdigkeit
Sehr selten: Synkopen
Herzerkrankungen
Sehr selten: Herzstillstand
Gefäßerkrankungen
Sehr selten: Kollaps
Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts
Gelegentlich: Obstipation
Selten: Bauchschmerzen, Diarrhö
4.9. Überdosierung
a) Symptome der Intoxikation
Bei wiederholten sehr hohen Dosen können optische Halluzinationen auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie ist eine Erhöhung des Blutdrucks beobachtet worden.
b) Therapie von Intoxikationen
Bei Verdacht auf Überdosierung soll erforderlichenfalls eine angemessene symptomatische Therapie eingeleitet werden. Die engmaschige Überwachung der Vitalzeichen und eine intensive Beobachtung des Patienten sind angezeigt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Serotonin (5-HT3)-Rezeptor-Antagonisten
ATC-Code: A04AA03
Tropisetron ist ein hochselektiver, kompetitiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist. 5-HT3-Rezeptoren sind eine Unterklasse von Serotonin-Rezeptoren, die auf den peripheren Neuronen und im zentralen Nervensystem lokalisiert sind.
Chemotherapeutika können die Freisetzung von Serotonin (5-HT) aus den enterochromaffinen Zellen in der visceralen Mukosa bewirken und den von starker Übelkeit begleiteten Brechreflex auslösen.
Tropisetron blockiert selektiv die Erregung des präsynaptischen 5-HT3-Rezeptors an den peripheren Neuronen dieses Reflexes. Darüber hinaus kann Tropisetron auch im Zentralnervensystem die Wirkung von 5-HT an den 5-HT3-Rezeptoren antagonisieren. Es wird angenommen, dass die antiemetische Wirkung von Tropisetron auf diesen Eigenschaften beruht.
Die Wirkung von Tropisetron hält 24 Stunden an, so dass die einmal tägliche Anwendung möglich ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Tropisetron wird nahezu vollständig (über 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei die mittlere Invasionshalbwertzeit 20 Minuten beträgt. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 3 Stunden erreicht.
Tropisetron wird im Blut zu 71 % an Plasmaproteine (insbesondere an 1-Glykoproteine) gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen 400 - 600 l. Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern unter 6 Jahren auf 145 l und bei Kindern unter 15 Jahren auf 265 l reduziert.
Tropisetron wird nach Hydroxylierung an den Positionen 5, 6 oder 7 des Indol-Rings als Glukuronid oder Sulfat in Urin und Fäzes (im Verhältnis 5 : 1) ausgeschieden.
Die Metaboliten haben nur eine geringe Affinität zum 5-HT3-Rezeptor und tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung der Substanz bei.
Die Eliminationshalbwertszeit (-Phase) beträgt im Normalfall 8 Stunden. Bei Patienten mit verlangsamter Metabolisierung (etwa 8 % der Bevölkerung) kann sie bis auf 45 Stunden verlängert sein (siehe Abschnitt 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Die Gesamtclearance von Tropisetron beträgt etwa 1 l/Minute, wobei die renale Clearance einen Anteil von etwa 10 % hat. Bei Patienten mit verlangsamter Metabolisierung ist die totale Clearance auf 0,1 bis 0,2 l/min reduziert, während die renale Clearance unverändert bleibt. Diese Reduktion der nicht-renalen Clearance verursacht eine etwa 4- bis 5fach verlängerte Eliminationshalbwertszeit und 5- bis 7fach erhöhte AUC-Werte. Cmaxund das Verteilungsvolumen entsprechen den Werten bei Patienten mit schneller Metabolisierung. Bei Patienten mit verlangsamter Metabolisierung wird ein größerer Anteil von unverändertem Tropisetron im Urin ausgeschieden als bei Patienten mit schneller Metabolisierung.
Bei Mehrfachapplikation können die Leberenzyme für die Metabolisierung von Tropisetron gesättigt werden, was zu einem dosisabhängigen Anstieg des Plasmaspiegels bei wiederholter Anwendung führen kann. Dieser Anstieg ist nur bei Dosen von 10 mg Tropisetron 2-mal täglich pharmakokinetisch relevant. Auch bei Patienten mit verlangsamter Metabolisierung bleiben die Werte unter diesen Bedingungen unter den von Patienten vertragenen Blutspiegeln und sind daher bei der empfohlenen Dosierung nicht von klinischer Bedeutung.
Die absolute Bioverfügbarkeit ist dosisabhängig und beträgt bei einer Dosis von 5 mg etwa 60 %. Sie steigt bei höheren Dosen an. Bei oraler Einnahme von Navoban zusammen mit einer Mahlzeit erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf etwa 80 %. Klinisch ist diese Erhöhung bedeutungslos.
Die absolute Bioverfügbarkeit und die terminale Halbwertzeit sind bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.
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Schnelle verlangsamte
Metabolisierung Metabolisierung
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i.v. oral i.v. oral
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Cmax[ng/ml] 84 21,7 82 29,9
AUC [h x ng/ml] 239 230 1192 1576
T½(b) [h] 7,3 8,6 30,3 41,9
V(b) [l] 554 -- 463 --
Cl (total)[l/min] 0,964 -- 0,197 --
Cl (renal)[l/min] 0,081 -- 0,087 --
Cl (nichtrenal)[l/min] 0,883 -- 0,116 --
BV [%] 100* 60-100** 100* 60-100**
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* definitionsgemäß
** dosisabhängig
Vergleich der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit schneller und verlangsamter Metabolisierung nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Tropisetron.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Weder die In-vitro- noch die In-vivo-Mutagenitätsuntersuchungen ergaben einen Hinweis auf eine mutagene Wirkung von Tropisetron.
In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten war die Inzidenz von Leberadenomen nur bei den männlichen Mäusen bei hohen Dosen ab 30 mg/kg/Tag erhöht. In den zur Überprüfung dieser Befunde angeschlossenen, weiterführenden Untersuchungen hat sich bestätigt, dass die Befunde spezies- und geschlechtsspezifisch sind.
In experimentellen Untersuchungen an Tieren blockierte Tropisetron wie auch andere 5-HT3-Antagonisten die Kaliumkanäle im Herzen in Dosen, die geringfügig über den therapeutischen Dosen lagen. Natriumkanäle waren bei höheren Dosen betroffen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Navoban5 mg/5 ml Injektionslösung
Essigsäure 99%, Natriumacetat-Trihydrat (E 262), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke
Navoban 5 mg Hartkapseln
Eisen(III)-oxid (E 172), Eisenoxidhydrat (E 172), hochdisperses Siliciumdioxid, Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat, Schellack
6.2 Inkompatibilitäten
Navoban5 mg/5 ml Injektionslösung
Navoban 5 mg/5 ml darf nicht mit anderen als den im Abschnitt 6.6 “Hinweise für die Handhabung” aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit beträgt für Navoban 5 mg/5 ml Injektionslösung und Navoban 5 mg Hartkapseln 5 Jahre.
Navoban darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewandt werden.
Navoban 5 mg / 5 ml Injektionslösung
Nach Anbruch der Ampulle Rest verwerfen! Zur späteren oralen Einnahme (siehe Abschnitt 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”) kann die Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch mit Orangensaft oder Colagetränken gemischt und bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
Mischungen mit Infusionslösungen sind physikalisch und chemisch mindestens 24 Stunden lang stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollten sie jedoch sofort angewendet werden. Falls die Mischungen nicht sofort verwendet werden, ist der Anwender für die sachgerechte Aufbewahrung während der gesamten Dauer der Lagerung verantwortlich. Die Mischungen sollten maximal 24 Stunden bei 2 - 8 °C aufbewahrt werden.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Navoban 5 mg/5 ml Injektionslösung
Die Ampullen bestehen aus farblosem Glas.
Packungsgrößen
Packung mit 1 Ampulle zu 5 ml Injektionslösung (N1)
Packung mit 5 Ampullen zu je 5 ml Injektionslösung (N1)
Klinikpackung mit 50 (10 x 5) ml Injektionslösung
Navoban 5 mg Hartkapseln
Packung mit 5 Hartkapseln (N1)
Klinikpackung mit 50 (10 x 5) Hartkapseln
6.6 Hinweise für die Handhabung
Navoban 5 mg/5 mlInjektionslösung:
Navoban 5 mg/5 ml ist mit den folgenden gebräuchlichen Infusionslösungen mischbar (1 mg Tropisetron auf 20 ml Lösung):
Glucoselösung 5 %
Mannitollösung 10 %
Ringerlösung
Kochsalzlösung 0,9 %
Kaliumchloridlösung 0,3 %
Fructoselösung 5 %
Die zubereiteten Lösungen sind sowohl mit Glas- und PVC-Behältnissen der Infusionslösungen als auch mit den üblicherweise für Infusionssets verwendeten Materialien kompatibel.
Bei Trübung der Lösung oder Bildung eines Niederschlags ist das Arzneimittel zu vernichten.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
Novartis Pharma GmbH
90327 Nürnberg
Hausadresse:
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Telefon: (09 11) 273 - 0
Telefax: (09 11) 273 - 12 653
Internet/E-Mail: www.novartispharma.de
Info-Service:
Telefon: (01802) 23 23 00
Telefax: (0911) 273 - 12 160
8. Zulassungsnummer
Navoban 5 mg/5 ml Injektionslösung
28412.00.00
Navoban 5 mg Hartkapseln
28412.00.01
9. Datum der Zulassung / Datum der Verlängerung
25.10.1993 / 04.03.2004
10. Stand der Information
März 2004
11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig.
(Novartis-Logo)