ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS Nebivolol AAA 5 mg Tabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nebivolol AAA® 5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 5 mg Nebivolol, entsprechend 5,45 mg Nebivololhydrochlorid. Hilfsstoff: 85,96 mg Lactosemonohydrat/ Tablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße, runde, beidseitig gewölbte Tabletten mit Kreuzkerbung auf einer Seite, mit einem Durchmesser von ca. 9 cm.

Nebivolol AAA^® 5 mg Tabletten kann in gleiche Viertel geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Chronische Herzinsuffizienz (CHI)

Behandlung einer stabilen leichten und mittelschweren chronischen Herzinsuffizienz zusätzlich zu Standardtherapien bei älteren Patienten ab 70 Jahren.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Die Tablette oder Teile davon sind mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser) zu schlucken. Die Tablette kann mit oder ohne Mahlzeiten genommen werden.

Hypertonie

Erwachsene

Die Dosis beträgt eine Tablette (5 mg) täglich, vorzugsweise zur selben Tageszeit.

Der blutdrucksenkende Effekt zeigt sich nach 1- bis 2-wöchiger Behandlung. Manchmal wird die optimale Wirkung erst nach 4 Wochen erreicht.

Kombination mit anderen Antihypertonika

Beta-Blocker können allein oder gleichzeitig mit anderen Antihypertonika eingesetzt werden. Eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung wurde bisher nur festgestellt, wenn Nebivolol AAA® 5 mg Tabletten mit Hydrochlorothiazid 12,5-25 mg kombiniert wurde.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegt die empfohlene Anfangsdosis bei 2,5 mg täglich. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden.

Patienten mit Leberinsufftzienz

Die Daten bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder gestörter Leberfunktion sind begrenzt. Daher ist die Verwendung von Nebivolol AAA^® 5 mg Tabletten bei diesen Patienten kontraindiziert.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren liegt die empfohlene Anfangsdosis bei 2,5 mg täglich. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden. Jedoch ist angesichts der begrenzten Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahren Vorsicht geboten, und diese Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche:

Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird die Verwendung von Nebivolol in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Chronische Herzinsuffizienz (CHI)

Die Behandlung von stabiler chronischer Herzinsuffizienz muss mit einer allmählichen Steigerung der Dosis begonnen werden, bis die optimale individuelle Erhaltungsdosis erreicht ist.

Die Patienten sollten eine stabile chronische Herzinsuffizienz ohne akutes Versagen in den letzten 6 Wochen haben. Es ist empfehlenswert, dass der behandelnde Arzt Erfahrung mit der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz hat.

Bei Patienten, die Herz-Kreislauf-Medikamente einschließlich Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, sollte die Dosierung dieser Arzneimittel in den letzten zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Nebivolol AAA^® 5 mg Tabletten stabilisiert werden.

Die initiale Steigerung sollte in folgenden Schritten in Abständen von 1-2 Wochen je nach Verträglichkeit beim Patienten erfolgen: 1,25 mg Nebivolol, Steigerung auf 2,5 mg Nebivolol einmal täglich, dann auf 5 mg einmal täglich und dann auf 10 mg einmal täglich. Die maximal empfohlene Dosis beträgt 10 mg Nebivolol einmal täglich.

Der Therapiebeginn und jede Dosissteigerung sollte mindestens zwei Stunden lang von einem erfahrenen Arzt überwacht werden um zu gewährleisten, dass der klinische Status (insbesondere bezüglich Blutdruck, Herzfrequenz, Überleitungsstörungen, Zeichen von Verschlechterung des Herzversagens) stabil bleiben.

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann bei allen Patienten dazu führen, dass sie nicht mit der maximal empfohlenen Dosis behandelt werden. Bei Bedarf kann die erreichte Dosis auch Schritt für Schritt gesenkt und gegebenenfalls wieder erhöht werden.

In der Titrationsphase wird empfohlen im Falle einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder bei Unverträglichkeit zunächst die Dosis von Nebivolol zu reduzieren oder falls erforderlich das Arzneimittel sofort abzusetzen (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block).

Die Behandlung von stabiler chronischer Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist im Allgemeinen eine Langzeitbehandlung.

Die Behandlung mit Nebivolol sollte nicht plötzlich abgebrochen werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen kann. Muss das Arzneimittel abgesetzt werden, sollte die Dosis schrittweise durch wöchentliche Halbierung der Dosis gesenkt werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Steigerung auf die maximal verträgliche Dosis individuell eingestellt wird. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (Serumkreatinin > 250 pmol/l). Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Leberinsufftzienz

Die Datenlage bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist begrenzt. Daher ist die Verwendung von Nebivolol AAA® 5 mg Tabletten bei diesen Patienten kontraindiziert.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Steigerung auf die maximal verträgliche Dosis individuell eingestellt wird.

Kinder und Jugendliche:

Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird Nebivolol in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

-    Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstörung.

-    Akutes Herzversagen, kardiogener Schock oder Episoden von Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v. Therapie mit inotropen Wirkstoffen erfordern.

-    Sick-Sinus-Syndrom, einschließlich sinoatrialem Block.

-    Zweit- und drittgradiger Herzblock (ohne Herzschrittmacher).

-    Schweres Bronchialasthma oder schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.

-    Unbehandeltes Phäochromozytom.

-    Metabolische Azidose.

-    Bradykardie (Herzfrequenz < 60 Schläge/Min. vor Therapiebeginn).

-    Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg).

-    Schwere periphere Durchblutungsstörungen.

-    Kombinationen mit Floctafenin und Sultoprid (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Siehe auch Abschnitt 4.8.

Die folgenden Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Beta-Rezeptorenblocker im Allgemeinen.

Anästhesie

Die Fortsetzung der Beta-Blockade reduziert das Risiko von Arrhythmien bei der Anästhesieeinleitung und Intubation. Wird die Beta-Blockade zur Vorbereitung auf eine Operation unterbrochen, sollte der Beta-Rezeptorenblocker mindestens 24 Stunden zuvor abgesetzt werden.

Bei manchen Anästhesien, die eine myokardiale Depression bewirken, ist Vorsicht geboten. Der Patient kann durch die intravenöse Verabreichung von Atropin gegen vagale Reaktionen geschützt werden.

Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Im Allgemeinen sollten Beta-Rezeptorenblocker nicht bei Patienten mit unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz (DHI) verwendet werden, solange ihr Zustand nicht stabilisiert ist.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte die Behandlung mit BetaRezeptorenblockern allmählich über 1-2 Wochen ausgeschlichen werden. Eine eventuell erforderliche Ersatztherapie sollte gleichzeitig begonnen werden um eine Verschlechterung einer Angina pectoris zu verhindern.

Beta-Rezeptorenblocker können eine Bradykardie induzieren: wenn die Ruhepulsfrequenz unter 50-55 Schläge/Min. fällt und/oder der Patient Symptome aufweist, die eine Bradykardie vermuten lassen, sollte die Dosis reduziert werden.

Beta-Rezeptorenblocker sind mit Vorsicht anzuwenden:

•    bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens), da eine Verschlechterung dieser Erkrankungen auftreten kann;

•    bei Patienten mit AV-Block ersten Grades wegen der negativen Wirkung von Betablockern auf die Überleitungszeit;

• bei Patienten mit Prinzmetal-Angina wegen der unbehinderten Alpharezeptor-vermittelten Koronararterien-Vasokonstriktion: Beta-Rezeptorenblocker können die Zahl und Dauer von Angina pectoris-Anfällen erhöhen.

Die Kombination von Nebivolol mit Kalziumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp, mit Antiarrhythmika der Klasse I und mit zentral wirkenden Antihypertonika wird im Allgemeinen nicht empfohlen, Einzelheiten entnehmen Sie bitte Abschnitt 4.5.

Bei Stoffwechselstörungen/endokrinologischen Erkrankungen

Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Blutzuckerspiegel von Diabetikern. Dennoch ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da Nebivolol bestimmte Symptome einer Hypoglykämie kaschieren kann (Tachykardie, Palpitationen).

Beta-Blocker können tachykarde Symptome bei Hyperthyreose kaschieren. Ein plötzliches Absetzen kann die Symptome intensivieren.

Bei Atemwegserkrankungen

Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen ist bei der Anwendung von Beta-Rezeptorenblockern Vorsicht geboten, da eine Verengung der Atemwege sich verschlechtern kann.

Sonstiges

Patienten mit Psoriasis in der Anamnese sollten Beta-Rezeptorenblocker nur nach sorgfältiger Abwägung nehmen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen erhöhen.

Beta-Blocker können den Tränenfluss vermindern.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalaktoseIntoleranz, Laktase Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht nehmen.

Die Einleitung einer Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol erfordert eine regelmäßige Überwachung. Zur Dosierung und Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2. Die Behandlung sollte nicht abrupt abgesetzt werden, es sei denn, es besteht eine klare Indikation dafür. Weitere Informationen sind Abschnitt 4.2. zu entnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische Wechselwirkungen Kontraindizierte Kombinationen:

Floctafenin (NSAR): Beta-Blocker können die kompensatorischen kardiovaskulären Reaktionen im Zusammenhang mit Hypotonie oder Schock verhindern, die durch Floctafenin induziert werden.

Sultoprid (Antipsychotikum): Nebivolol sollte nicht gleichzeitig mit Sultoprid verabreicht werden, da ein erhöhtes Risiko einer ventrikulären Arrhythmie besteht.

Nicht empfohlene Kombinationen:

Antiarrhythmika der Klasse I (Chinidin, Hydrochinin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon): die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann verstärkt und die negativ inotrope Wirkung erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kalziumantagonisten vom Typ Verapamil/Diltiazem: negativer Einfluss auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Überleitung. Die intravenöse Gabe von Verapamil bei Patienten mit Beta-Blockerbehandlung kann zu einer starken Hypotonie und einem atrioventrikulären Block führen (siehe Abschnitt 4.4).

Zentral wirkende Antihypertonika (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin): die gleichzeitige Anwendung von zentral wirkenden Antihypertonika kann eine Herzinsuffizienz durch Senkung des zentralen Sympathikus-Tonus (Reduktion von Herzfrequenz und Herzzeitvolumen, Vasodilation) (siehe Abschnitt 4.4) verschlechtern. Ein plötzliches Absetzen, insbesondere vor dem Absetzen eines Betablockers, kann das Risiko einer „Rebound-Hypertonie” erhöhen.

Folgende Kombinationen sind mit Vorsicht anzuwenden:

Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron): die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitung kann verstärkt werden.

Anästhetika - volatile halogenierte: die gleichzeitige Verwendung von Beta-Blockern und Anästhetika kann eine Reflextachykardie abschwächen und das Risiko einer Hypotonie steigern (siehe Abschnitt 4.4). Generell ist ein plötzliches Absetzen der BetaBlockerbehandlung zu vermeiden. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Nebivolol AAA® 5 mg Tabletten erhält.

Insulin und orale Antidiabetika: auch wenn Nebivolol keinen Einfluss auf die Glukosespiegel hat, kann die gleichzeitige Verwendung bestimmte Symptome einer Hypoglykämie kaschieren (Palpitationen, Tachykardie).

Baclofen (Antispasmodika), Amifostin (Zusatz bei antineoplastischer Therapie): die gleichzeitige Verwendung mit Antihypertonika erhöht wahrscheinlich den Abfall des Blutdrucks, daher sollte die Dosierung von Antihypertonika entsprechend angepasst werden.

Mefloquin (Antimalariamittel): Theoretisch könnte die gleichzeitige Verabreichung mit BetaBlockern zu einer Verlängerung der QTc-Zeit führen.

Folgende Kombinationen sind zu berücksichtigen:

Digitalisglykoside: die gleichzeitige Verwendung kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit erhöhen. Klinische Studien mit Nebivolol haben keine klinische Anzeichen einer Interaktion gezeigt. Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin.

Kalziumantagonisten vom Dihydropyridintyp (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin): die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer

Hypotonie verlängern, und eine Erhöhung des Risikos einer weiteren Verschlechterung der ventrikulären Pumpenfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz lässt sich nicht ausschließen.

Antipsychotika, Antidepressiva (Trizyklika, Barbiturate und Phenothiazine), organische Nitrate sowie sonstige Antihypertonika: die gleichzeitige Verwendung kann den blutdrucksenkenden Effekt von Beta-Blockern verstärken (additive Wirkung).

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR): keine Auswirkung auf den blutdrucksenkenden Effekt von Nebivolol. Es wird darauf hingewiesen, dass geringe antithrombotische Tagesdosen von Acetylsalicylsäure (z.B. 50 oder 100 mg) mit Nebivolol AAA® 5 mg Tabletten sicher verwendet werden können.

Sympathomimetika: die gleichzeitige Verwendung kann dem Effekt von BetaRezeptorenblockern entgegenwirken. Beta-Rezeptorenblocker können zu einer unbehinderten alpha-adrenergen Aktivität von sympathomimetischen Wirkstoffen mit alpha- wie auch beta-adrenergen Wirkungen führen (Risiko von Hypertonie, schwerer Bradykardie und Herzblock).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da am Nebivolol-Stoffwechsel das CYP2D6-Isoenzym beteiligt ist, kann die gleichzeitige Verabreichung mit Substanzen, die dieses Enzym inhibieren, insbesondere Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin, Chinidin, Terbinafin, Bupropion, Chloroquin und Levomepromazin, zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nebivolol führen, was ein erhöhtes Risiko für übermäßige Bradykardie und unerwünschte Ereignisse mit sich bringt.

Die gleichzeitige Gabe von Cimetidin erhöhte die Plasmaspiegel von Nebivolol, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin hat die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht beeinflusst. Sofern Nebivolol AAA® 5 mg Tabletten mit der Mahlzeit genommen wird und ein Antazidum zwischen den Mahlzeiten genommen wird, können die beiden Behandlungen gleichzeitig verordnet werden.

Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte leicht die Plasmaspiegel beider Arzneimittel, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Verabreichung von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid hat die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht beeinflusst. Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Nebivolol hat pharmazeutische Wirkungen, die in der Schwangerschaft und/oder für den Feten bzw. das Neugeborene schädlich sein können. Im Allgemeinen vermindern BetaRezeptorenblocker die Durchblutung der Placenta, was mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Fruchttod, Spontanabort oder Frühgeburt in Verbindung gebracht wurde. Es können unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) beim Feten und beim Neugeborenen auftreten. Falls die Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern notwendig ist, sind Beta1-selektive Rezeptorenblocker zu bevorzugen.

Nebivolol darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls die Behandlung mit Nebivolol für notwendig erachtet wird, sollte der uteroplazentale Blutfluss und das fetale Wachstum überwacht werden. Bei schädlichen

Wirkungen auf die Schwangerschaft oder den Feten sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Symptome von Hypoglykämie und Bradykardie sind im Allgemeinen innerhalb der ersten drei Tage zu erwarten.

Anwendung in der Stillzeit

Tierversuche haben ergeben, dass Nebivolol in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übergeht. Die meisten Betablocker, insbesondere Verbindungen wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gehen in die Muttermilch über, wenn auch in unterschiedlichem Maße. Daher wird nicht empfohlen während der Einnahme von Nebivolol zu stillen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakodynamischen Studien zeigten, dass Nebivolol nicht psychomotorische Funktionen beeinflusst. Bei manchen Patienten kann es zu Nebenwirkungen kommen (siehe Abschnitt 4.8), die mit der Reduktion des Blutdrucks zusammenhängen, wie Schwindel oder Ohnmacht. Wenn es dazu kommt, sollte der Patient auf das Autofahren und sonstige Aktivitäten, die Wachsamkeit erfordern, verzichten. Die Wirkungen sind nach Beginn der Behandlung oder nach Dosissteigerungen wahrscheinlicher.

4.8    Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden für Hypertonie und chronische Herzinsuffizienz wegen der Unterschiedlichkeit der Grunderkrankungen getrennt aufgeführt.

Hypertonie

Die Nebenwirkungen sind nachstehend tabellarisch nach Organgruppen klassifiziert und in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgeführt.

ORGANSYSTEM KLASSE	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Sehr selten: (<1/10.000)
Psychiatrische Erkrankungen		Alpträume, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Schwindel, Missempfindungen		Ohnmacht/Synkope
Augenerkrankungen		Sehstörungen
Herzerkrankungen		Bradykardie, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung/AV-Block
Gefäßerkrankungen		Hypotonie(Verstärkung einer) Claudicatio intermittens
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Obstipation, Übelkeit, Diarrhöe	Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Juckreiz, erythematöser Ausschlag	Quincke-Ödem, Verschlechterung einer Psoriasis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit, Ödem

Mit einigen Betablockern wurden außerdem folgende unerwünschte Wirkungen berichtet: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrung, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syndrom, trockenes Auge und okulo-mukokutane Toxizität vom Practololtyp.

Beta-Blocker können den Tränenfluss vermindern.

Chronische Herzinsuffizienz

Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz liegen aus einer placebo-kontrollierten Studie mit 1067 mit Nebivolol behandelten und 1061 mit Placebo behandelten Patienten vor. In dieser Studie berichteten insgesamt 449 Nebivolol-Patienten (42,1%) gegenüber 334 Placebo-Patienten (31,5%) über Nebenwirkungen, die mindestens möglicherweise mit der Studienmedikation zusammenhingen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den Nebivolol-Patienten waren Bradykardie und Schwindel, die beide bei ca. 11% der Patienten auftraten. Die entsprechenden Häufigkeiten unter den PlaceboPatienten waren ca. 2% bzw. 7%.

Für unerwünschte Reaktionen (mindestens möglicherweise mit der Studienmedikation zusammenhängend) wurden folgende Inzidenzen berichtet, die bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz als besonders relevant angesehen werden:

-    Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 5,8% der Nebivolol-Patienten gegenüber 5,2% der Pacebo-Patienten auf.

-    Eine lageabhängige Hypotonie wurde bei 2,1% der Nebivolol-Patienten gegenüber 1,0% der Placebo-Patienten festgestellt.

-    Arzneimittelunverträglichkeit trat bei 1,6% der Nebivolol-Patienten gegenüber 0,8% der Placebo-Patienten auf.

-    Ein atrioventrikulärer Block ersten Grades trat bei 1,4% der Nebivolol-Patienten gegenüber 0,9% der Placebo-Patienten auf.

-    Ein Ödem der unteren Extremität wurde von 1,0% der Nebivolol-Patienten gegenüber 0,2% der Placebo-Patienten berichtet.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Daten zu einer Überdosierung mit Nebivolol vor. Symptome

Symptome einer Überdosierung mit Beta-Blockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und akute Herzinsuffizienz.

Behandlung

Bei Überdosis oder Überempfindlichkeit sollte der Patient engmaschig überwacht und auf der Intensivstation behandelt werden. Die Blutglukosespiegel muss geprüft werden. Die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlichen Arzneimittelrückständen kann durch Magenspülung und die Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien verhindert werden. Es kann eine künstliche Beatmung erforderlich sein. Bradykardie oder ausgedehnte vagale Reaktionen sollten durch die Gabe von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock sind mit Plasma/Plasmaersatz und bei Bedarf mit Katecholaminen zu behandeln. Dem betablockierenden Effekt kann durch die langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegengewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von 5 pg/Minute, oder Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2,5 pg/Minute, bis die gewünschte Wirkung erzielt wurde. In hartnäckigen Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden. Wenn auch damit nicht die gewünschte Wirkung erzielt wird, kann eine intravenöse Gabe von Glucagon 50-100 pg/kg in Betracht gezogen werden. Falls erforderlich sollte die Injektion innerhalb von einer Stunde wiederholt werden, bei Bedarf gefolgt von einer intravenösen Infusion von Glucagon 70 pg/kg/h. In extremen Fällen einer behandlungsresistenten Bradykardie kann ein Schrittmacher eingesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv ATC-Code: C07AB12

Nebivolol ist ein Racemat von zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder D-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder L-Nebivolol). Es werden zwei pharmakologische Aktivitäten kombiniert:

•    Es handelt sich um einen kompetitiven und selektiven Beta-Rezeptorenblocker: diese Wirkung wird dem SRRR-Enantiomer (D-Enantiomer) zugeschrieben.

•    Es hat leichte vasodilatatorische Eigenschaften aufgrund einer Interaktion mit dem L-Arginin/Sti ckoxid-Stoffwechselweg.

Einzelne und wiederholte Gaben von Nebivolol senken Herzfrequenz und Blutdruck in Ruhe und unter Belastung, sowohl bei Normotonikern als auch bei Hypertonikern. Der blutdrucksenkende Effekt wird bei Langzeitbehandlung erhalten.

In therapeutischen Dosen besitzt Nebivolol keinen alpha-adrenergen Antagonismus.

Bei akuter und chronischer Behandlung mit Nebivolol bei Hypertonikern wird der systemische Gefäßwiderstand verringert. Trotz einer Senkung der Herzfrequenz kann eine Senkung des Herzzeitvolumens in Ruhe und unter Belastung durch eine Erhöhung des Schlagvolumens begrenzt werden. Die klinische Bedeutung dieser hämodynamischen

Unterschiede im Vergleich zu anderen Betal-Rezeptorantagonisten wurde nicht vollständig aufgedeckt.

Bei Hypertonikern erhöht Nebivolol die NO-vermitteltete vaskuläre Reaktion auf Acetylcholin (ACh), die bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion reduziert ist.

In einer placebokontrollierten Mortalitäts-Morbiditätsstudie an 2128 Patienten >70 Jahren (medianes Alter 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz mit oder ohne gestörte linksventrikuläre Auswurffraktion (mittlere LVEF: 36 ± 12,3%, mit folgender Verteilung: LVEF unter 35% bei 56% der Patienten, LVEF zwischen 35% und 45% bei 25% der Patienten und LVEF über 45% bei 19% der Patienten), die im Mittel 20 Monate beobachtet wurden, verlängerte Nebivolol zusätzlich zu einer Standardtherapie signifikant die Dauer bis zum Eintritt von Tod oder stationären Klinikeinweisungen wegen kardiovaskulärer Ursachen (primärer Wirksamkeitsendpunkt) mit einer relativen Risikoreduktion von 14% (absolute Reduktion: 4,2%). Die Risikoreduktion entwickelte sich nach 6-monatiger Behandlung und blieb für die gesamte Behandlungsdauer bestehen (mediane Dauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war unabhängig von Alter, Geschlecht oder linksventrikulärer Auswurffraktion des Studienkollektivs. Der Nutzen für die Mortalität aller Ursachen war gegenüber Placebo statistisch nicht signifikant (absolute Reduktion: 2,3%).

Bei den mit Nebivolol behandelten Patienten zeigte sich eine Reduktion des plötzlichen Herztods (4,1% vs. 6,6%, relative Reduktion von 38%):

In-vitro- und in-vivo-Versuche bei Tieren zeigten, dass Nebivolol keine intrinsische sympathomimetische Aktivität besitzt.

In-vitro- und in-vivo-Versuche bei Tieren zeigten, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat.

Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keine signifikante Wirkung auf die maximale körperliche Belastbarkeit oder Ausdauer.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nebivolol ist ein lipophiler kardioselektiver Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität oder membranstabilisierende Eigenschaften (L-Enantiomer). Es hat außerdem einen stickoxidvermittelten vasodilatatorischen Effekt (D-Enantiomer).

Resorption

Beide Nebivolol-Enantiomere werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die Resorption von Nebivolol wird nicht durch Nahrungsmittel beeinflusst; Nebivolol kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

Metabolismus

Nebivolol wird umfassend verstoffwechselt, teilweise zu aktiven Hydroxymetaboliten. Nebivolol wird durch alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert; außerdem werden Glukuronide der Hydroxymetaboliten gebildet. Der Metabolismus von Nebivolol durch aromatische Hydroxilierung unterliegt dem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativem Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt im Durchschnitt bei Menschen mit raschem Stoffwechsel („Fast

Metabolizer“) bei durchschnittlich 12% und ist bei Menschen mit langsamem Stoffwechsel („Slow Metabolizer“) nahezu vollständig. Im Steady state und bei gleicher Dosis ist die Plasmaspitzenkonzentration von unverändertem Nebivolol bei langsamen Metabolisierern ca. 23 Mal höher als bei schnellen Metabolisierern. Betrachtet man den unveränderten Wirkstoff plus aktive Metaboliten, beträgt der Unterschied in der Plasmaspitzenkonzentration das 1,3-bis 1,4-Fache. Aufgrund der Unterschiede bei den Stoffwechselraten muss die Dosis von Nebivolol AAA 5 mg Tabletten stets an die individuellen Erfordernisse des Patienten angepasst werden: Patienten mit niedrigem Stoffwechsel benötigen möglicherweise geringeren Dosen.

Des Weiteren sollte die Dosis für Patienten über 65 Jahren, Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit Leberinsuffizienz angepasst werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei schnellen Metabolisierern liegt die Eliminationshalbwertzeit der Nebivolol-Enantiomere im Durchschnitt bei 10 Stunden. Bei langsamen Metabolisierern ist sie 3-5 Mal so lang. Bei schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers geringfügig höher als beim SRRR-Enantiomer. Bei langsamen Metabolisierern ist der Unterschied größer. Bei schnellen Metabolisierern liegen die Eliminationshalbwertzeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere im Durchschnitt bei 24 Stunden, und sie sind etwa doppelt so lang wie bei langsamen Metabolisierern.

Bei den meisten Menschen (mit raschem Stoffwechsel) werden die Steady-state-Plasmaspiegel von Nebivolol innerhalb von 24 Stunden erreicht und für die Hydroxymetaboliten innerhalb weniger Tage.

Zwischen 1 und 30 mg sind die Plasmakonzentration dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.

Verteilung

Im Plasma sind beide Nebivolol-Enantiomere überwiegend an Albumin gebunden.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 98,1% für SRRR-Nebivolol und 97,9% für RSSS-Nebivolol.

Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 10,1 und 39,4 l/kg.

Ausscheidung

Eine Woche nach der Gabe sind 38% der Dosis mit dem Urin und 48% mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Urinausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0,5% der Dosis.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Basis konventioneller Studien zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigen die präklinischen Daten keine spezielle Gefahr für Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactosemonohydrat

Crospovidon Typ A Poloxamer 188 Povidon K 30 mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

20 Monate.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten werden in PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen bereitgestellt. Packungsgrößen: Packungen zu 10, 28, 30, 50, 100, Tabletten.

Musterpackungen mit 10 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

AAA-Pharma GmbH Liebknechtstr.33 70565 Stuttgart Deutschland

8.    ZULASSUN GSNUMMER(N)

71389.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

13.03.2008

10.    STAND DER INFORMATION

Februar 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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