Zul.-Nr. 66740.00.00; DE/H/0761/001

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Nebivolol HEXAL 5 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 5 mg Nebivolol äquivalent zu 5,45 mg Nebivololhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 142 mg LactoseMonohydrat pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Weiße oder nahezu weiße, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten und Kreuzbruchkerbe auf der einen Seite.

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essentiellen Hypertonie

Chronische Herzinsuffizienz (CHI)

Behandlung der stabilen leichten und mittelschweren chronischen Herzinsuffizienz zusätzlich zur Standardtherapie bei älteren Patienten > 70 Jahren.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

a) Hypertonie Erwachsene:

Die Dosis beträgt 1 Tablette (5 mg) täglich; sie sollte vorzugsweise immer zur selben Tageszeit eingenommen werden.

Der blutdrucksenkende Effekt wird nach 1 - 2 Wochen Behandlung deutlich. Gelegentlich wird die optimale Wirkung erst nach 4 Wochen erreicht.

Kombination mit anderen Antihypertensiva: Beta-Rezeptorenblocker können allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva eingesetzt werden. Bisher wurde ein zusätzlicher antihypertensiver Effekt nur bei Kombination von Nebivolol HEXAL 5 mg mit 12,5 - 25 mg Hydrochlorothiazid beobachtet.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich. Falls erforderlichen kann die tägliche Dosis auf 5 mg gesteigert werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Zu Patienten mit Leberinsuffizienz oder Leberfunktionsstörung liegen nur eingeschränkt Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Menschen:

Bei Patienten über 65 Jahre beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich. Falls erforderlich kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden. In jedem Fall ist im Hinblick auf die noch eingeschränkten Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahre Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung dieser Patienten angezeigt.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Nebivolol nicht nachgewiesen; daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

b) Chronische Herzinsuffizienz

Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz muss mit einer langsamen Dosistitration eingeleitet werden, bis die optimale individuelle Erhaltungsdosis erreicht ist.

Die Patienten sollten eine stabile chronische Herzinsuffizienz aufweisen, ohne akutes Versagen während der letzten 6 Wochen.

Der behandelnde Arzt sollte über Erfahrungen in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz verfügen.

Bei Patienten, die eine kardiovaskuläre Arzneimitteltherapie, einschließlich Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten, erhalten, muss die Dosierung dieser Arzneimittel während der letzten 2 Wochen stabil eingestellt sein, bevor die Behandlung mit Nebivolol begonnen wird.

Die initiale Dosistitration sollte nach folgendem Schema in ein-bis zweiwöchigen Abständen durchgeführt werden und sich danach richten, wie die Dosis vom Patienten vertragen wird: 1,25 mg Nebivolol, zu erhöhen auf 2,5 mg Nebivolol einmal täglich, dann auf 5 mg einmal täglich und dann auf 10 mg einmal täglich.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg Nebivolol einmal täglich.

Der Behandlungsbeginn und jede Dosiserhöhung sollte unter Überwachung eines erfahrenen Arztes für mindestens 2 Stunden erfolgen, um sicherzustellen, dass der klinische Zustand stabil bleibt (insbesondere hinsichtlich Blutdruck, Herzfrequenz, Erregungsleitungsstörungen sowie Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz).

Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen kann dazu führen, dass nicht alle Patienten mit der höchsten empfohlenen Dosierung behandelt werden können. Falls erforderlich, kann eine bereits erreichte Dosis auch schrittweise wieder reduziert oder auch entsprechend wieder aufgenommen werden.

Bei einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Unverträglichkeit während der Titrationsphase wird empfohlen, zunächst die Dosis von Nebivolol zu reduzieren oder es gegebenenfalls sofort abzusetzen (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block).

Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist in der Regel eine Langzeittherapie.

Die Behandlung mit Nebivolol sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen kann. Wenn ein Absetzen notwendig ist, sollte die Dosis durch eine wöchentliche Halbierung der Dosis schrittweise reduziert werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Da die Titration bis zur maximal tolerierten Dosis individuell vorgenommen wird, ist bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung notwendig. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (Serumkreatinin > 250 ^mol/l). Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Zu Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur eingeschränkt Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten kontraindiziert.

Ältere Menschen:

Da die Titration bis zur maximal tolerierten Dosis individuell vorgenommen wird, ist keine Dosisanpassung notwendig.

Art der Anwendung

Die Tablette sollte mit einer ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) mit oder ohne einer Mahlzeit eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Nebivolol nicht nachgewiesen; daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Leberinsuffizienz oder Einschränkung der Leberfunktion

-    Akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock oder Episoden einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v.-Therapie mit inotropen Wirkstoffen erfordern

Zusätzlich, wie andere Beta-Blocker ist Nebivolol

kontraindiziert bei

-    Sick-Sinus-Syndrom, einschließlich sinoatrialer Block,

-    Herz-Block 2. und 3. Grades (ohne Herzschrittmacher),

-    Bronchospasmen und Asthma bronchiale in der Anamnese,

-    unbehandeltem Phäochromozytom,

-    metabolischer Acidose,

-    Bradykardie (Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute vor Therapiebeginn),

-    Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg),

-    schweren peripheren Durchblutungsstörungen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Siehe auch Abschnitt 4.8.

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten generell für Beta-Rezeptorenblocker

Anästhesie:

Die Aufrechterhaltung der Beta-Blockade verringert das Risiko für Herzrhythmusstörungen während der Einleitung und der Intubation.

Wenn die Beta-Blockade bei Vorbereitung auf eine chirurgische Maßnahme unterbrochen wird, sollte der BetaRezeptorenblocker wenigstens 24 Stunden vorher abgesetzt werden. Vorsicht ist geboten bei bestimmten Anästhetika, die eine myokardiale Dämpfung verursachen. Der Patient kann vor vagalen Reaktionen durch intravenöse Gabe von Atropin geschützt werden.

Herz und Gefäße:

Im Allgemeinen sollen Beta-Rezeptorenblocker bei Patienten mit unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz solange nicht eingesetzt werden, bis deren Zustand stabilisiert ist.

Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sollte die Beendigung der Therapie mit einem Beta-Rezeptorenblocker schrittweise erfolgen, d. h. im Verlauf von 1 - 2 Wochen. Bei Bedarf sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.

Beta-Rezeptorenblocker können eine Bradykardie auslösen. Falls der Ruhepuls unter 50 - 55 Schläge pro Minute sinkt und/oder der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Bradykardie hindeuten, sollte die Dosis reduziert werden.

Beta-Rezeptorenblocker sollten mit Vorsicht angewendet werden:

-    bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Morbus Raynaud oder Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens), da Verschlechterungen dieser Erkrankungen eintreten können;

-    bei Patienten mit einem Herz-Block 1. Grades wegen der negativen Wirkung der Beta-Rezeptorenblocker auf die Überleitungszeit;

-    bei Patienten mit Prinzmetal-Angina, aufgrund ungehinderter Alpha-Rezeptor-vermittelter Vasokonstriktion der Koronararterien: BetaRezeptorenblocker können die Häufigkeit und Dauer von Angina-pectoris-Attacken erhöhen.

Die Kombination von Nebivolol mit Kalziumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ, mit Klasse-I-Antiarrhythmika sowie zentral wirkenden Antihypertensiva wird grundsätzlich nicht empfohlen; zu weiteren Informationen siehe Abschnitt 4.5.

Stoffwechsel- und endokrines System:

Nebivolol beeinflusst nicht den Glucosespiegel von Diabetikern. Trotzdem ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da Nebivolol bestimmte Zeichen einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitation) maskieren kann.

Beta-Rezeptorenblocker können bei Schilddrüsenüberfunktion Tachykardie-Symptome maskieren. Eine abrupte Beendigung der Therapie kann diese Symptome verstärken.

Atemwege:

Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen sollten Beta-Rezeptorenblocker mit Vorsicht angewendet werden, da die Atemwegskonstriktion verstärkt werden kann.

Andere:

Patienten mit einer Psoriasis in der Anamnese sollten BetaRezeptorenblocker nur nach sorgfältiger Abwägung einnehmen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen erhöhen.

Die Einleitung einer Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol erfordert eine regelmäßige Überwachung. Zu Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung siehe Abschnitt 4.2. Die Therapie sollte ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen Die folgenden Wechselwirkungen gelten generell für BetaRezeptorenblocker

Die gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen:

Klasse-I-Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon):

Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert werden, und die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kalziumantagonisten vom Verapamil/Diltiazem-Typ:

Negative Wirkung auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Erregungsleitung. Die intravenöse Gabe von Verapamil bei Patienten, die mit Beta-Rezeptorenblockern behandelt werden, kann zu starker Hypotonie und AV-Block führen (siehe Abschnitt 4.4).

Zentral wirkende Antihypertensiva (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin):

Die gemeinsame Gabe mit zentral wirkenden Antihypertensiva kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz durch eine Herabsetzung des zentralen Sympathikotonus (Verminderung der Herzfrequenz und der Auswurfleistung, Vasodilatation) führen (siehe Abschnitt 4.4). Ein abruptes Absetzen, insbesondere vor Beendigung einer Beta-RezeptorenblockerTherapie, kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines „Rebound-Hochdrucks“ erhöhen.

Eine gemeinsame Anwendung erfordert besondere Vorsicht:

Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron):

Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert werden.

Halogenierte flüchtige Anästhetika:

Die gleichzeitige Anwendung von Beta-Rezeptorenblockern und Anästhetika kann Reflextachykardien unterdrücken und das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Das abrupte Absetzen einer Beta-Rezeptorenblocker-Therapie sollte grundsätzlich vermieden werden. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Nebivolol erhält.

Insulin und orale Antidiabetika:

Obwohl Nebivolol nicht den Glucosespiegel beeinflusst, können bei gemeinsamer Gabe bestimmte Symptome einer Hypoglykämie (Palpitationen, Tachykardie) maskiert werden.

Baclofen (Antispasmodika), Amifostin (antineoplastisches Adjuvans): die gleichzeitige Verwendung mit Antihypertonika erhöht wahrscheinlich den Abfall des Blutdrucks, daher sollte die Dosierung des Antihypertonikums entsprechend angepasst werden.

Bei gemeinsamer Anwendung ist zu berücksichtigen:

Digitalisglykoside:

Durch die gemeinsame Gabe kann die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängert werden. Klinische Studien mit Nebivolol zeigten jedoch keine Hinweise auf diese Wechselwirkung. Nebivolol beeinflusst nicht die Kinetik von Digoxin.

Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (wie Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin):

Die gemeinsame Gabe kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen und eine Erhöhung des Risikos für eine weitere Verschlechterung der ventrikulären Pumpleistung bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.

Antipsychotika, Antidepressiva (Trizyklika, Barbiturate und Phenothiazine):

Die gemeinsame Anwendung kann die blutdrucksenkende Wirkung des Beta-Rezeptorenblockers additiv verstärken.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR):

Haben keinen Einfluss auf die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol.

Sympathomimetika:

Die gemeinsame Gabe kann die Wirkung von beta-adrenergen Antagonisten kompensieren. Beta-adrenerge Wirkstoffe können zu einer ungehinderten alpha-adrenergen Wirkung von Sympathomimetika führen, die sowohl alpha- als auch beta-adrenerg wirken (Risiko von Bluthochdruck, schwerer Bradykardie und AV- Block).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da das CYP2D6-Isoenzym am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die gemeinsame Gabe von Stoffen, die dieses Enzym hemmen, insbesondere Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Chinidin, zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nebivolol und damit zu einem erhöhten Risiko von übermäßiger Bradykardie und anderen Nebenwirkungen führen.

Die gleichzeitige Gabe von Cimetidin erhöhte die NebivololPlasmaspiegel, ohne jedoch die klinische Wirkung zu

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verändern. Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin war ohne Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol.

Nebivolol und ein Antazidum können gemeinsam gegeben werden, wenn Nebivolol zu den Mahlzeiten und das Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird.

Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte leicht die Plasmaspiegel beider Substanzen, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid beeinflusste die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht. Nebivolol beeinflusst nicht die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft Nebivolol hat pharmakologische Wirkungen, die sich schädlich auf eine Schwangerschaft und/oder den Föten/das Neugeborene auswirken können. Im Allgemeinen vermindern Beta-Adrenorezeptorblocker die Durchblutung der Plazenta, was mit Wachstumsretardierung, intrauterinem Tod, Abort oder vorzeitigen Wehen in Zusammenhang gebracht wurde. Beim Föten und Neugeborenen können unerwünschte Wirkungen auftreten (zum Beispiel Hypoglykämie und Bradykardie). Wenn eine Therapie mit Beta-Adrenorezeptorblockern erforderlich ist, sind beta1-selektive Adrenorezeptorblocker vorzuziehen.

Nebivolol sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, sofern dies nicht eindeutig erforderlich ist. Wird eine Behandlung mit Nebivolol als notwendig erachtet, sollten der uteroplazentare Blutfluss sowie das Wachstum des Föten überwacht werden. Bei schädlichen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den Föten ist eine andere Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie oder Bradykardie sind generell innerhalb der ersten 3 Tage zu erwarten.

Anwendung während der Stillzeit

Tierversuche haben gezeigt, dass Nebivolol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel auch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die meisten Betablocker, insbesondere lipophile Verbindungen wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, treten in die Muttermilch über, wenngleich in unterschiedlichem Maß. Daher wird das Stillen während einer Anwendung von Nebivolol nicht empfohlen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu Wirkungen von Nebivolol auf die Fahrtauglichkeit und das Bedienen von Maschinen

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durchgeführt. Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass Nebivolol HEXAL 5 mg die psychomotorische Funktion nicht beeinflusst. Wenn Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden, sollte beachtet werden, dass es hin und wieder zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann.

4.8    Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen bei Hypertonie und dekompensierter Herzinsuffizienz sind -wegen Unterschieden bei den zugrunde liegenden Erkrankungen - separat aufgeführt.

Hypertonie

Die beobachteten Nebenwirkungen (meist leicht bis mäßig ausgeprägt) sind nachfolgend, geordnet nach Organsystemklassen und Häufigkeit, aufgelistet:

ORGANSY STEMKLASSE	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems				Angioneurotisches Ödem, Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen		Alpträume, Depressionen
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf schmerzen, Schwindel, Parästhe- sien		Synkope
Augenerkran kungen		Sehstörungen
Herzerkrankung en		Bradykardie, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung/ AV-Block
Gefäßerkran kungen		Hypotonie, (Verstärkung einer Claudicatio intermittens)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Broncho spasmen
Erkrankungen des Gastrointes- tinal-trakts	Obstipation, Übelkeit, Diarrhoe	Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des		Pruritus, erythematöser Hautausschlag	Verschlim merung einer	Urtikaria

Unterhautzellgewebes A			Psoriasis
Erkrankungen der ß Geschlechtsorgane r und der d Brustdrüsee		Impotenz
Allgemeinen Erkrankungen und s Beschwerden am n Verabreichungsort	Müdigkeit, Ödeme

f

Außerdem sind folgende Nebenwirkungen bei einigen BetaRezeptorenblockern berichtet worden: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrung, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syndrom, trockene Augen und oculomucocutane Toxizität vom Practolol-Typ.

Chronische Herzinsuffizienz

Zu Nebenwirkungen bei chronischer Herzinsuffizienz liegen Daten aus einer placebokontrollierten klinischen Studie vor, in der 1067 Patienten Nebivolol und 1061 Patienten Placebo erhielten. In dieser Studie haben insgesamt 449 NebivololPatienten (42,1 %) und 334 Placebo-Patienten (31,5 %) über Nebenwirkungen mit einem zumindest möglichen Kausalzusammenhang berichtet. Die am häufigsten von Nebivolol-Patienten berichteten Nebenwirkungen waren Bradykardie und Schwindel, die beide bei ungefähr 11 % der Patienten auftraten. Die entsprechenden Häufigkeiten bei den Placebo-Patienten betrugen ungefähr 2 % bzw. 7 %.

Die folgenden Häufigkeiten wurden berichtet für zumindestens potentiell arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die als spezifisch relevant für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz angesehen werden:

-    Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 5,8 % der Nebivolol-Patienten und bei 5,2 % der PlaceboPatienten auf.

-    Eine orthostatische Hypotonie trat bei 2,1 % der NebivololPatienten und bei 1,0 % der Placebo-Patienten auf.

-    Eine Arzneimittelunverträglichkeit trat bei 1,6 % der Nebivolol-Patienten und bei 0,8 % der Placebo-Patienten auf.

-    Ein AV-Block 1. Grades trat bei 1,4 % der NebivololPatienten und bei 0,9 % der Placebo-Patienten auf.

-    Ödeme in den Beinen traten bei 1,0 % der NebivololPatienten und bei 0,2 % der Placebo-Patienten auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Es liegen keine Daten zur Überdosierung mit Nebivolol vor. Symptome der Intoxikation:

Symptome einer Überdosierung mit Beta-Rezeptorenblockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und akute Herzinsuffizienz.

Therapie von Intoxikationen:

Im Fall einer Überdosierung oder einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte der Patient ständig beobachtet und intensivmedizinisch behandelt werden. Die Blutglukose-Werte sollten kontrolliert werden. Die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlichem Wirkstoff kann durch Magenspülung und durch Gabe von Aktivkohle und Laxanzien verhindert werden. Künstliche Beatmung kann erforderlich werden. Bradykardie oder ein erhöhter Vagotonus sollten durch Gabe von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock sollten mit Plasma/Plasmaersatzmitteln und, falls erforderlich, mit Katecholaminen behandelt werden. Der beta-blockierenden Wirkung kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegengewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von etwa 5 ^g/min, oder Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2,5 ^g/min, bis sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden. Falls dieses Vorgehen nicht die erwünschte Wirkung herbeiführt, kann die i.v. Gabe von 50 -100 ^g Glukagon/kg erwogen werden. Falls notwendig, sollte die Injektion innerhalb von einer Stunde wiederholt und anschließend — wenn notwendig — eine i.v. Infusion von 70 ^g Glukagon/kg/h gegeben werden. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie könnte ein Schrittmacher eingesetzt werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektive

ATC-Code: C07AB12

Nebivolol ist ein Gemisch aus zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder

D-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder L-Nebivolol). Es vereint zwei pharmakologische Wirkungen:

-    Es ist ein kompetitiver und selektiver Beta1-Rezeptorenblocker: Dieser Effekt wird dem SRRR-Enantiomer (D-Enantiomer) zugeschrieben.

-    Es hat sanfte vasodilatierende Eigenschaften durch eine Wechselwirkung mit dem L-Arginin/Stickoxid-Stoffwechselweg.

Die einmalige und wiederholte Gabe von Nebivolol reduziert Herzfrequenz und Blutdruck in Ruhe und bei Belastung sowohl bei normotensiven als auch bei hypertonen Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten.

In therapeutischen Dosen tritt kein alpha-adrenerger Antagonismus auf.

Während der akuten und chronischen Behandlung von Hypertonikern mit Nebivolol wird der systemische Gefäßwiderstand vermindert. Trotz einer Senkung der Herzfrequenz bleibt der Abfall der Herzleistung in Ruhe und bei Belastung begrenzt, da das Schlagvolumen ansteigt. Die klinische Relevanz dieser hämodynamischen Unterschiede im Vergleich zu anderen beta-Rezeptorenblockern ist noch nicht vollständig geklärt.

Bei hypertensiven Patienten erhöht Nebivolol das stickstoffmonoxid-vermittelte vaskuläre Ansprechen auf Acetylcholin, das bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion vermindert ist.

In einer placebokontrollierten Mortalitäts-Morbiditäts-Studie, durchgeführt an 2128 Patienten >70 Jahren (mittleres Alter: 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz, mit oder ohne verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (mittlere LVEF 36±12,3 %, mit der folgenden Verteilung: LVEF weniger als 35 % bei 56 % der Patienten, LVEF zwischen 35 % und 45 % bei 25 % der Patienten, LVEF mehr als 45 % bei 19 % der Patienten), über durchschnittlich 20 Monate, verlängerte Nebivolol, zusätzlich zu einer Standardtherapie gegeben, die Zeit bis zum Auftreten von Todesfällen oder Krankenhauseinweisungen aufgrund von kardiovaskulären Ereignissen (primärer Wirksamkeits-Endpunkt) signifikant: Die Seite 12 von 16

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Senkung des relativen Risikos betrug 14 % (absolute Senkung:

4,2 %). Diese Risikosenkung zeigte sich nach 6 Monaten Behandlung und blieb über die gesamte Behandlungsdauer erhalten (mittlere Dauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war unabhängig von Alter, Geschlecht oder der linksventrikulären Ejektionsfraktion der Studienteilnehmer. Der Nutzen bezüglich des Auftretens von Todesfällen jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo war statistisch nicht signifikant (absolute Senkung: 2,3 %).

Bei den mit Nebivolol behandelten Patienten wurde eine Verringerung des Auftretens von plötzlichen Todesfällen gefunden (4,1 % vs. 6,6 %, relative Senkung um 38 %).

In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität aufweist.

In-vitro- und In-vivo- Experimente an Tieren haben gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat.

Bei gesunden Probanden hat Nebivolol keine signifikante Wirkung auf die maximale Belastungsfähigkeit oder die Ausdauer.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung werden beide Nebivolol-Enantiomere rasch resorbiert. Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst; Nebivolol kann unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nebivolol wird umfassend, zum Teil zu aktiven Hydroxymetaboliten, metabolisiert. Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert, zusätzlich werden Glukuronide der Hydroxymetaboliten gebildet. Die Metabolisierung von Nebivolol durch aromatische Hydroxylierung unterliegt dem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol beträgt im Durchschnitt 12 % bei schnellen Metabolisierern und

ist nahezu vollständig bei langsamen Metabolisierern. Im Steady state und bei gleicher Dosierung ist die maximale Plasmakonzentration von unverändertem Nebivolol bei langsamen Metabolisierern etwa 23mal höher als bei schnellen Metabolisierern. Bei Betrachtung der Summe aus unveränderter Substanz und aktiven Metaboliten beträgt die Differenz der maximalen Plasmakonzentrationen das 1,3- bis 1,4fache. Aufgrund der Unterschiede bei den Metabolisierungsraten sollte die Dosierung von Nebivolol immer auf die individuellen Erfordernisse des Patienten eingestellt werden: langsame Metabolisierer können somit geringere Dosen benötigen.

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Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Nebivolol-Enantiomere im Mittel 10 Stunden. Bei den langsamen Metabolisierern sind diese 3- bis 5mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers leicht höher als die des SRRR-Enantiomers. Bei den langsamen Metabolisierern ist dieser Unterschied größer. Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.

Steady-state-Plasmaspiegel für Nebivolol werden bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden, für die Hydroxymetaboliten nach mehreren Tagen, erreicht.

Die Plasmakonzentrationen sind zwischen 1 und 30 mg Nebivolol dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.

Beide Enantiomere sind im Plasma überwiegend an Albumin gebunden. Die Plasmaeiweiß-Bindung beträgt für SRRR-Nebivolol 98,1 % und für RSSS-Nebivolol 97,9 %.

Eine Woche nach der Anwendung sind 38 % der Dosis renal und 48 % über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0,5 % der Dosis.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose Hypromellose 5 cps Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 30, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine speziellen Hinweise.

7.    Inhaber der Zulassung

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8.    Zulassungsnummer 66740.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

12.12.2007

10.    Stand der Information Oktober 2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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10/2014 V010 IB CSP - Anpassung an finalen Text