Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nebivolol-ratiopharm® 5 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 5 mg Nebivolol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 143,48 mg Lactose-Monohydrat/Tablette Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe, nicht beschichtete Tabletten mit abgeflachten Kanten, einer einseitigen Kreuzbruchkerbe sowie einer glatten Seite.

Die Tablette kann in zwei oder vier gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Behandlung der essentiellen Hypertonie.

-    Als Ergänzung zu Standardtherapien für die Behandlung einer stabilen leichten bis mittelschweren chronischen Herzinsuffizienz bei über 70-jährigen Patienten.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Erwachsene

Die tägliche Dosis ist eine Tablette (5 mg Nebivolol), die möglichst immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden sollte. Die Tabletten können zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung tritt nach einer ein- bis zweiwöchigen Therapie ein. In einigen Fällen wird der optimale Effekt erst nach 4 Wochen erreicht.

Kombination mit anderen Antihypertensiva

Betablocker können alleine oder zusammen mit anderen Antihypertensiva eingenommen werden. Ein zusätzlich blutdrucksenkender Effekt wurde bisher nur beobachtet, wenn Nebivolol-ratiopharm® 5 mg Tabletten zusammen mit 12,5 bis 25 mg Hydrochlorothiazid eingenommen wurde.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg Nebivolol täglich. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit Leberinsuffizienz oder eingeschränkter Leberfunktion liegen keine hinreichenden Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nebivolol-ratiopharm® 5 mg Tabletten für diese Patientengruppe kontraindiziert.

Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg Nebivolol täglich.

Bei Bedarf kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden. Aufgrund der beschränkten Erfahrungen mit Patienten über 75 Jahre ist Vorsicht geboten, und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Nebivolol-ratiopharm® 5 mg Tabletten wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund fehlender/nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Chronische Herzinsuffizienz

Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz muss mit einer langsamen Aufdosierung begonnen werden, bis die optimale Erhaltungsdosis für den einzelnen Patienten erreicht ist.

Die Patienten sollten eine stabile chronische Herzinsuffizienz ohne akutes Versagen in den letzten sechs Wochen aufweisen. Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung auf dem Gebiet der chronischen Herzinsuffizienz haben.

Bei Patienten, die eine Herz-Kreislauf-Therapie mit Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmern und/oder Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, muss die Dosierung dieser Arzneimittel innerhalb der letzten zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Nebivolol stabil sein.

Die erste Aufdosierung sollte in Intervallen von 1 bis 2 Wochen je nach Patientenverträglichkeit in folgenden Schritten erfolgen:

1,25 mg Nebivolol einmal täglich werden auf 2,5 mg Nebivolol 1-mal täglich, dann auf 5 mg 1-mal täglich und schließlich auf 10 mg 1-mal täglich erhöht.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg Nebivolol 1-mal täglich.

Die Einleitung der Therapie und jede Dosissteigerung sollte unter Aufsicht eines erfahrenen Arztes über mindestens zwei Stunden erfolgen, um sicherzustellen, dass der klinische Zustand (insbesondere in Bezug auf Blutdruck, Herzfrequenz, Reizleitungsstörungen und Anzeichen einer sich verschlimmernden Herzinsuffizienz) stabil bleibt.

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann verhindern, dass alle Patienten die empfohlene maximale Dosis erhalten. Falls notwendig kann die einmal erreichte Dosis auch schrittweise wieder gesenkt und bei Bedarf wieder gesteigert werden.

Während der Titrationsphase ist es im Falle einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz oder einer Unverträglichkeit ratsam, zunächst die Nebivolol-Dosis zu reduzieren oder das Arzneimittel wenn nötig sofort abzusetzen (im Falle schwerer Hypotonie, sich verschlimmernder Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block).

Die Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist üblicherweise eine Langzeittherapie. Es ist nicht empfehlenswert, die Behandlung mit Nebivolol plötzlich zu beenden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlimmerung der Herzinsuffizienz führen kann. Wenn das Arzneimittel abgesetzt werden muss, sollte die Dosis durch wöchentliche Halbierung schrittweise gesenkt werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Aufdosierung bis zur maximal verträglichen Dosis individuell vorgenommen wird. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > 2,83 mg/dl) liegen keine Erfahrungen vor. Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine hinreichenden Daten vor. Daher ist die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten kontraindiziert.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Aufdosierung bis zur maximal verträglichen Dosis individuell vorgenommen wird.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die Tablette sollte mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Leberinsuffizienz oder Einschränkung der Leberfunktion.

-    Akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock oder Episoden einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine intravenöse Behandlung mit inotropen Wirkstoffen erfordert.

-    Sick-Sinus-Syndrom, einschließlich sinoatrialem Block.

-    AV-Block zweiten und dritten Grades (ohne Herzschrittmacher).

-    Bronchospasmus und Bronchialasthma in der Anamnese.

-    Unbehandeltes Phäochromozytom.

-    Metabolische Azidose.

-    Bradykardie (Herzfrequenz zu Therapiebeginn < 60 Schläge/Minute).

-    Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg).

-    Schwere periphere Kreislaufstörungen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Siehe auch Abschnitt 4.8.

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten allgemein für beta-adrenerge Antagonisten.

Anästhesie

Die Aufrechterhaltung der Betablockade senkt das Risiko von Arrhythmien während der Induktion und Intubation. Wenn die Betablockade zur Operationsvorbereitung unterbrochen

wird, sollte der beta-adrenerge Antagonist mindestens 24 Stunden vorher abgesetzt werden. Vorsicht ist geboten bei bestimmten Anästhetika, die eine Myokarddepression auslösen. Der Patient kann durch die intravenöse Gabe von Atropin gegen Vagusreaktionen geschützt werden.

Kardiovaskulär

Generell sollten beta-adrenerge Antagonisten nicht bei Patienten mit unbehandelter chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt werden, solange ihr Zustand sich nicht stabilisiert hat.

Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung sollte die Behandlung mit einem Betablocker schrittweise abgesetzt werden, d. h. über ein bis zwei Wochen. Bei Bedarf muss gleichzeitig eine Ersatztherapie begonnen werden, um eine Verschlimmerung einer Angina Pectoris zu verhindern.

Beta-adrenerge Antagonisten können Bradykardie verursachen: Wenn der Ruhepuls unter 50 bis 55 Schläge/Minute sinkt und/oder der Patient Symptome zeigt, die auf eine Bradykardie hindeuten, sollte die Dosis reduziert werden.

Beta-adrenerge Antagonisten müssen mit Vorsicht eingesetzt werden:

-    bei Patienten mit peripheren Kreislaufstörungen (primäres und sekundäres RaynaudSyndrom, Claudicatio intermittens), da eine Verschlimmerung dieses Zustands eintreten kann,

-    bei Patienten mit einem Herzblock ersten Grades, da beta-adrenerge Antagonisten einen negativen Einfluss auf die Leitungszeit haben,

-    bei Patienten mit Prinzmetal-Angina aufgrund ungehinderter Alpharezeptor-vermittelter koronarer Vasokonstriktion: Beta-adrenerge Antagonisten können Anzahl und Dauer der Anginaattacken erhöhen.

Metabolisch/endokrinologisch

Nebivolol hat keinen Einfluss auf den Glucosespiegel von Diabetikern. Trotzdem ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da Nebivolol bestimmte hypoglykämische Symptome (Tachykardie, Palpitationen) maskieren kann.

Bei Schilddrüsenüberfunktion können beta-adrenerge Antagonisten Tachykardie-Symptome maskieren. Eine abrupte Absetzung kann die Symptome verstärken.

Atemwege

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung sollten beta-adrenerge Antagonisten mit Vorsicht eingesetzt werden, da Atemwegsverengungen verstärkt werden können.

Weiteres

Patienten mit Psoriasis-Anamnese sollten beta-adrenerge Antagonisten nur nach sorgfältiger Überlegung einnehmen.

Beta-adrenerge Antagonisten können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen verstärken.

Zu Beginn der Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist eine regelmäßige Überwachung erforderlich. Zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung siehe Abschnitt 4.2. Die Absetzung des Arzneimittels sollte, außer bei eindeutiger Indikationsstellung, nicht abrupt erfolgen. Für weitere Informationen hierzu siehe Abschnitt 4.2.

Die Kombination von Nebivolol mit Kalziumkanalantagonisten vom Verapamil- und DiltiazemTyp, mit Antiarrhythmika der Klasse I und mit zentral wirksamen Antihypertensiva wird generell nicht empfohlen; Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5.

Die Anwendung von Nebivolol-ratiopharm® 5 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Nebivolol-ratiopharm® 5 mg Tabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Nebivolol-ratiopharm® 5 mg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen gelten für beta-adrenerge Antagonisten im Allgemeinen. Nicht empfohlene Kombinationen:

Antiarrhythmika der Klasse I (Chinidin, Hydrochinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon)

Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Reizleitungszeit kann potenziert und der negative inotrope Effekt verstärkt werden.

Kalziumkanalantagonisten vom Verapamil-/Diltiazem-Typ

Negativer Einfluss auf Kontraktilität und atrioventrikuläre Reizleitung. Die intravenöse Gabe von Verapamil bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, kann zu einem starken Blutdruckabfall und einem atrioventrikulären Block führen (siehe Abschnitt 4.4).

Zentral wirksame Antihypertensiva (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin) Bei gleichzeitiger Gabe von zentral wirksamen Antihypertensiva kann sich eine Herzinsuffizienz durch Senkung des zentralen Sympathikus-Tonus verschlimmern (Reduzierung der Herzfrequenz und der Herzleistung, Vasodilatation) (siehe Abschnitt 4.4).

Das abrupte Absetzen des Arzneimittels kann das Risiko einer „Rebound-Hypertonie“ erhöhen, insbesondere, wenn es vor der Absetzung des Betablockers erfolgt.

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist:

Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron)

Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Reizleitungszeit kann sich potenzieren.

Halogenierte volatile Anästhetika

Der gleichzeitige Einsatz von beta-adrenergen Antagonisten und Anästhetika kann eine Reflextachykardie abschwächen und das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Generell sollte das plötzliche Absetzen einer Betablocker-Therapie vermieden werden. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn ein Patient mit Nebivolol behandelt wird.

Insulin und orale Antidiabetika

Obwohl Nebivolol keinen Einfluss auf den Glukosespiegel hat, können bei gleichzeitigem Einsatz bestimmte hypoglykämische Symptome (Palpitationen, Tachykardie) maskiert werden.

Baclofen, Amifostin

Die gleichzeitige Anwendung mit Antihypertensiva kann den Blutdruckabfall sehr wahrscheinlich verstärken. Daher sollte die Dosierung des Antihypertensivums entsprechend angepasst werden.

Kombinationen, die zu beachten sind:

Digitalisglykosid: Die gleichzeitige Gabe kann die atrioventrikuläre Reizleitungszeit verlängern. Klinische Studien mit Nebivolol haben keine klinischen Belege für eine Wechselwirkung geliefert.

Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin.

Calziumantagonisten vom Dihydropyridintyp (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin)

Die gleichzeitige Gabe kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen. Außerdem kann ein erhöhtes Risiko für eine weitere Verschlechterung der ventrikulären Pumpleistung bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht ausgeschlossen werden.

Antipsychotika, Antidepressiva und Sedativa (z. B. Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und Barbiturate ), organische Nitrate, andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Gabe kann die hypotone Wirkung der Betablocker verstärken (additiver Effekt).

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)

Kein Einfluss auf die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol.

Sympathikomime tika

Die gleichzeitige Gabe kann die Wirkung von beta-adrenergen Antagonisten kompensieren. Beta-adrenerge Antagonisten können zu ungehinderter alpha-adrenerger Aktivität von Sympathikomimetika mit alpha- und beta-adrenergen Effekten führen (Hypertonierisiko, schwere Bradykardie und Herzblock).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da das Isoenzym CYP2D6 am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann eine gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die dieses Enzym hemmen, insbesondere Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Chinidin, zu einem Anstieg der Plasmawerte von Nebivolol führen, was mit einem erhöhten Risiko für starke Bradykardie und anderen Nebenwirkungen verbunden ist.

Die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin erhöht die Plasmawerte von Nebivolol, ohne die klinische Wirkung zu beeinflussen. Die gleichzeitige Einnahme von Ranitidin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Unter der Voraussetzung, dass Nebivolol zu den Mahlzeiten, und ein Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird, können diese beiden Behandlungen zusammen verordnet werden.

Die Kombination von Nebivolol und Nicardipin erhöht geringfügig die Plasmawerte beider Arzneimittel, ohne die klinische Wirkung zu beeinflussen. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Nebivolol hat pharmakologische Eigenschaften, die nachteilige Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Fötus oder das Neugeborene haben können. Im Allgemeinen verringern Betablocker die Durchblutung der Plazenta. Dies wurde mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Absterben, Frühgeburt oder vorzeitigem Einsetzen der Wehen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus können beim Feten und Neugeborenen Nebenwirkungen (Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Falls die Anwendung eines Betablockers erforderlich ist, sollte bevorzugt ein betai-selektiver Betablocker eingesetzt werden.

Nebivolol sollte während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls die Anwendung von Nebivolol für erforderlich erachtet wird, sollte der uteroplazentare Blutfluss und das Wachstum des Fötus überwacht werden. Falls nachteilige Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den Fötus auftreten, sollte eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden. Das Neugeborene sollte engmaschig überwacht werden. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie müssen im Allgemeinen in den ersten 3 Tagen erwartet werden.

Anwendung während der Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Nebivolol in die Muttermilch Übertritt. Es ist nicht bekannt, inwieweit dieses Arzneimittel auch in menschliche Muttermilch abgegeben wird. Die meisten Betablocker, insbesondere lipophile Präparate wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gehen - wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß - in die Muttermilch über. Es wird deshalb empfohlen, während der Einnahme von Nebivolol nicht zu stillen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass Nebivolol keinen Einfluss auf die psychomotorische Funktion hat. Beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen muss damit gerechnet werden, dass gelegentlich Schwindel und Erschöpfung auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden wegen der unterschiedlichen zugrunde liegenden Erkrankungen für Hypertonie und chronische Herzinsuffizienz getrennt aufgelistet.

Hypertonie

Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den meisten Fällen leichter bis mäßiger Art waren, sind nachfolgend, geordnet nach Organsystemklassen und Häufigkeit, aufgelistet:

SYSTEM ORGANKLASSE		Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, <1/100)	Sehr selten (< 1/10.000)	unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems					Angioödem, Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen			Albträume, Depressionen
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie		Ohnmachtsanfälle
Augenerkrankunge n			Sehstörungen
Herzerkrankungen			Bradykardie, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung/ Atrioventrikulärer Block
Gefäßerkrankungen			Hypotonie, (Verstärkung einer) Claudicatio intermittens
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe	Bronchospasmus
Erkrankungen des		Obstipation,	Dyspepsie,

Gastrointe stinaltrak ts		Übelkeit, Diarrhoe	Flatulenz, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es			Pruritus, Erythem	Verschlechterung einer Psoriasis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit, Ödem

Außerdem sind folgende Nebenwirkungen bei einigen Beta-Rezeptorenblockem berichtet worden: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrtheitszustände, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syndrom, trockene Augen und oculo-mucocutane Toxizität vom Practolol-Typ.

Chronische Herzinsuffizienz

Aus einer plazebokontrollierten klinischen Studie liegen Daten über Nebenwirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor. In der Studie nahmen 1067 Patienten Nebivolol ein, und 1061 Patienten nahmen ein Placebo ein. In dieser Studie berichteten insgesamt 449 NebivololPatienten (42,1 %) über zumindest möglicherweise in kausalem Zusammenhang stehende Nebenwirkungen; bei den Plazebo-Patienten waren es 334 Patienten (31,5 %).

Die am häufigsten von Nebivolol-Patienten berichteten Nebenwirkungen waren Bradykardie und Schwindelgefühl, die beide bei ungefähr 11 % der Patienten auftraten. Die entsprechenden Häufigkeiten bei den Placebo-Patienten betrugen ungefähr 2 % bzw. 7 %.

Die folgenden Häufigkeiten wurden berichtet für zumindest potentiell arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die als spezifisch relevant für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz angesehen werden:

-    eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 5,8 % der Nebivolol-Patienten und bei

5,2 % der Placebo-Patienten auf

-    eine orthostatische Hypotonie trat bei 2,1 % der Nebivolol-Patienten und bei 1,0 % der Placebo-Patienten auf

-    eine Arzneimittelunverträglichkeit trat bei 1,6 % der Nebivolol-Patienten und bei 0,8 % der Placebo-Patienten auf

-    ein AV-Block 1. Grades trat bei 1,4 % der Nebivolol-Patienten und bei 0,9 % der PlaceboPatienten auf

-    Ödeme in den Beinen trat bei 1,0 % der Nebivolol-Patienten und bei 0,2 % der PlaceboPatienten auf

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Daten zu einer Überdosierung von Nebivolol vor.

Symptome

Symptome einer Überdosierung von Betablockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und akute Herzinsuffizienz.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung oder Überempfindlichkeitsreaktion sollte der Patient engmaschig überwacht und auf einer Intensivstation behandelt werden. Die Glucosewerte sollten kontrolliert werden. Die Absorption von Resten des Arzneimittels, die sich noch im Gastrointestinaltrakt befinden, kann durch eine Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle und Laxantien verhindert werden. Eventuell ist eine künstliche Beatmung notwendig. Bradykardie oder starke Vagusreaktionen sollten mit der Gabe von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock können mit Plasma/Plasmaersatz und, falls erforderlich, mit Katecholaminen behandelt werden. Dem Betablockereffekt kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid mit einer Anfangsdosis von etwa 5 pg/Minute oder von Dobutamin mit einer Anfangsdosis von 2,5 pg/Minute entgegengewirkt werden, bis der erwünschte Effekt erreicht ist. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden. Sollte auch diese Kombination nicht den gewünschten Effekt haben, kann die intravenöse Verabreichung von Glukagon 50 bis 100 pg/kg erwogen werden. Falls erforderlich sollte die Injektion innerhalb einer Stunde wiederholt werden. Anschließend sollte - sofern notwendig - eine intravenöse Infusion mit Glukagon 70 pg/kg/h verabreicht werden. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie kann ein Schrittmacher eingeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Andrenorezeptor-Antagonisten, selektiv ATC-Code: C07AB12

Nebivolol ist ein Racemat aus zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder d-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder l-Nebivolol). Es vereint zwei pharmakologische Wirkungen:

•    Es ist ein kompetitiver und selektiver Beta-Rezeptorantagonist: Dieser Effekt wird dem SRRR-Enantiomer (d-Enantiomer) zugeschrieben.

•    Es hat schwach vasodilatierende Eigenschaften aufgrund einer Wechselwirkung mit dem L-Arginin/Stickoxid-Stoffwechselweg.

Einzel- und Mehrfachdosen von Nebivolol senken die Herzfrequenz sowie den Blutdruck in Ruhe und bei Belastung sowohl bei normotensiven als auch bei hypertensiven Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten.

In therapeutischen Dosen besitzt Nebivolol keine alpha-adrenerg antagonisierende Wirkung.

Bei akuter und langfristiger Nebivolol-Behandlung von hypertensiven Patienten ist der systemische Gefäßwiderstand herabgesetzt. Trotz verminderter Herzfrequenz kann eine Verringerung der Herzleistung in Ruhe und bei Belastung wegen eines erhöhten Schlagvolumens begrenzt sein. Die klinische Relevanz dieser hämodynamischen Unterschiede im Vergleich zu anderen beta1-Blockern ist noch nicht vollständig geklärt.

Bei hypertensiven Patienten steigert Nebivolol die NO-vermittelte Gefäßreaktion auf Acetylcholin (ACh), die bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion verringert ist.

In-vitro- und In-vivo-Versuche an Tieren haben gezeigt, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität aufweist.

In einer plazebokontrollierten Mortalitäts-/Morbiditäts-Studie an 2128 Patienten t > 70 Jahre (Durchschnittsalter 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz mit oder ohne eingeschränkter linksventrikulärer Auswurffraktion (durchschnittliche LVEF: 36 ± 12,3 % mit folgender Verteilung: LVEF unter 35 % bei 56 % der Patienten, LVEF zwischen 35 % und 45 % bei 25 % der Patienten und LVEF über 45 % bei 19 % der Patienten), die durchschnittlich 20 Monate beobachtet wurden, verlängerte Nebivolol zusätzlich zur Standardtherapie gegeben signifikant die Dauer bis zum Todesfall bzw. den Krankenhausaufenthalten aufgrund kardiovaskulären Gründen (primärer Wirksamkeitsentpunkt) mit einer relativen Risikoreduktion von 14 % (absolute Reduktion: 4,2 %). Diese Risikoreduktion entwickelte sich nach 6-monatiger Behandlung und blieb über die gesamte Behandlungsdauer erhalten (durschnittliche Dauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war unabhängig von Alter, Geschlecht oder linksventrikulärer Auswurffraktion der Studienteilnehmer. Der Nutzen im Bezug auf die Mortalität aus jeglichen Gründen erreichte keine statistische Signifikanz gegenüber Plazebo (absolute Reduktion: 2,3 %).

Bei den mit Nebivolol behandelten Patienten wurde eine Verringerung des plötzlichen Herztods beobachtet (4,1 % vs. 6,6 %, relative Reduktion 38 %).

In-vitro- und In-vivo-Versuche an Tieren zeigten, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung aufweist.

Bei gesunden Freiwilligen hatte Nebivolol keine signifikante Auswirkung auf die maximale Belastungskapazität oder die Ausdauer.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Beide Nebivolol-Enantiomere werden nach der Einnahme schnell absorbiert. Die Absorption von Nebivolol wird nicht durch Nahrungsmittel beeinflusst; Nebivolol kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nebivolol wird umfassend metabolisiert, teilweise in aktive Hydroxy-Metaboliten. Nebivolol wird über eine alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert; zusätzlich bilden sich Glukuronide der Hydroxy-Metaboliten. Der Metabolismus von Nebivolol über eine aromatische Hydroxylierung unterliegt dem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt bei durchschnittlich 12 % bei schnellen Metabolisierern, und ist bei langsamen Metabolisierern praktisch vollständig. Im Gleichgewichtszustand (Steady state) und bei gleicher Dosierung liegt die Spitzenplasmakonzentration von unverändertem Nebivolol bei langsamen Metabolisierern etwa 23-mal höher als bei schnellen Metabolisierern. Bei Berücksichtigung von unveränderter Substanz plus aktive Metaboliten , beträgt die Differenz der Spitzenplasmakonzentrationen das 1,3- bis 1,4fache. Aufgrund der Schwankungen in der Metabolisierungsrate muss die Nebivolol-Dosis immer an die individuellen Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden: Schlechte Metabolisierer benötigen somit eine geringere Dosis.

Bei schnellen Metabolisierern liegen die Eliminationshalbwertzeiten der Nebivolol-Enantiomere bei durchschnittlich 10 Stunden. Bei langsamen Metabolisierern sind sie 3- bis 5-mal länger.

Bei schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers etwas höher als die des SRRR-Enantiomers. Bei langsamen Metabolisierern ist die Differenz größer. Bei schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertzeiten der Hydroxy-Metaboliten beider Enantiomere im Durchschnitt 24 Stunden; bei langsamen Metabolisierern sind sie etwa doppelt so lang.

Die meisten Probanden (schnelle Metabolisierer) erreichen die Steady-state-Plasmaspiegel für Nebivolol innerhalb von 24 Stunden und die der Hydroxy-Metaboliten innerhalb weniger Tage.

Die Plasmakonzentrationen sind zwischen 1 und 30 mg Nebivolol dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht vom Alter beeinflusst.

Beide Nebivolol-Enantiomere sind im Plasma vorwiegend an Albumin gebunden.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 98,1 % für SRRR-Nebivolol und 97,9 % für RSSS-Nebivolol. Eine Woche nach der Einnahme sind 38 % der Dosis über den Urin und 48 % über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol liegt unter 0,5 % der Dosis.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium Hypromellose Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

ZULASSUNGSNUMMER(N)

67496.00.00

9.    DATUM DER ZULASSUNG

19. Februar 2008

10.    STAND DER INFORMATION

Januar 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig