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• 07.07.2016   Fachinformation (deutsch)
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1. Bezeichnung der Arzneimittel

Neurontin 100 mg Kapseln

Neurontin 300 mg Kapseln

Neurontin 400 mg Kapseln

Wirkstoff:Gabapentin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

Neurontin 100 mg Kapseln

1 Kapsel enthält 100 mg Gabapentin.

Neurontin 300 mg Kapseln

1 Kapsel enthält 300 mg Gabapentin.

Neurontin 400 mg Kapseln

1 Kapsel enthält 400 mg Gabapentin.

Hilfsstoffe:

Siehe Punkt 6.1

3. Darreichungsform

Kapseln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Monotherapie(einschließlich Erstbehandlung) bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahre mit einfachen und komplexen partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung.

Zusatztherapiebei Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahren mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung.

Neuropathische Schmerzen

Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen im Erwachsenenalter.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Hinweise

Neurontin Kapseln¹ enthalten Lactose (siehe 4.3 Gegenanzeigen und 6.1 Hilfsstoffe).

Es ist zu beachten, dass die Wirkstoffstärken mit 100 mg, 300 mg und 400 mg Gabapentin als Kapseln und die Wirkstoffstärken mit 600 mg und 800 mg Gabapentin als Filmtabletten vorliegen. Beide Darreichungsformen sind gleichermaßen für die therapeutische Behandlung geeignet.

Zur individuellen Dosiseinstellungstehen Wirkstoffstärken zu 100 mg (Neurontin 100 mg Kapseln), 300 mg (Neurontin 300 mg Kapseln) und 400 mg (Neurontin 400 mg Kapseln) Gabapentin zur Verfügung.

Für die Erhaltungsphasestehen neben Neurontin 300 mg Kapseln, Neurontin 400 mg Kapseln und, insbesondere für Dialysepatienten, Neurontin 100 mg Kapseln sowie Neurontin 600 mg Filmtabletten und Neurontin 800 mg Filmtabletten zur Verfügung.

Die Dosierung wird vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit und Wirkung festgelegt.

Die Aufdosierung auf eine erste Erhaltungsdosis und weitere Erhöhungen der erforderlichen Dosis können rasch erfolgen.

Epilepsie

Mono- und Zusatztherapie bei Patienten über 12 Jahre

Anfangs- und Erhaltungsdosis

An den ersten 3 Behandlungstagen kann eine schrittweise Aufdosierung bis auf 900 mg Gabapentin/Tag gemäß dem folgenden Dosierungsschema erfolgen:

	morgens	mittags	abends
1. Tag (300 mg Gabapentin/Tag)	----	----	1 Neurontin 300 mg Kapsel
2. Tag (600 mg Gabapentin/Tag)	1 Neurontin 300 mg Kapsel	----	1 Neurontin 300 mg Kapsel
3. Tag (900 mg Gabapentin/Tag)	1 Neurontin 300 mg Kapsel	1 Neurontin 300 mg Kapsel	1 Neurontin 300 mg Kapsel

Als Alternative dazu kann ab dem 1. Tag 3-mal täglich 1 Neurontin 300 mg Kapsel (entsprechend 900 mg Gabapentin/Tag) eingenommen werden.

Danach kann die Tagesdosis, falls erforderlich, innerhalb einer Woche, auf 1800 mg Gabapentin und anschließend bis zu einer maximalen Dosierung von 3600 mg Gabapentin erhöht werden. Eine Tagesdosis von 3600 mg Gabapentin darf nicht überschritten werden.

Gesamttagesdosierungen bis zu 4800 mg/Tag haben sich in offenen klinischen Langzeitstudien als gut verträglich erwiesen.

Die jeweilige Tagesgesamtdosis soll auf drei Einzelgaben verteilt werden.

Zusatztherapie bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren

Anfangs- und Erhaltungsdosis

An den ersten 3 Behandlungstagen erfolgt eine schrittweise Aufdosierung bis auf eine Erhaltungsdosis von 30 mg Gabapentin/kg KG/Tag:

Am 1. Tag beträgt die Dosierung 10 mg Gabapentin/kg KG,

am 2. Tag 20 mg Gabapentin/kg KG und

am 3. Tag 30 mg Gabapentin/kg KG.

Danach kann die Dosis erforderlichenfalls bis auf maximal 35 mg/kg KG/Tag erhöht werden (siehe Tabellen 1 und 2). Gesamtdosierungen bis zu 40 – 50 mg/kg KG/Tag haben sich in einer klinischen Langzeitstudie als gut verträglich erwiesen.

Tabelle 1

Dosierung von Gabapentin bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren:

Tabelle 2

Aufdosierungsschema bei Kindern:

Körpergewicht des Kindes (kg)	Dosierung/Tag 1	Dosierung/Tag 2	Dosierung/Tag 3
17 bis 25	200 mg	400 mg	600 mg
26 bis 36	300 mg	600 mg	900 mg

Die jeweilige Tagesgesamtdosis soll auf drei Einzelgaben verteilt werden.

Neuropathische Schmerzen

Anfangs- und Erhaltungsdosis

An den ersten 3 Behandlungstagen kann eine schrittweise Aufdosierung bis auf 900 mg Gabapentin/Tag gemäß dem folgenden Dosierungsschema erfolgen:

	morgens	mittags	abends
1. Tag (300 mg Gabapentin/Tag)	----	----	1 Neurontin 300 mg Kapsel
2. Tag (600 mg Gabapentin/Tag)	1 Neurontin 300 mg Kapsel	----	1 Neurontin 300 mg Kapsel
3. Tag (900 mg Gabapentin/Tag)	1 Neurontin 300 mg Kapsel	1 Neurontin 300 mg Kapsel	1 Neurontin 300 mg Kapsel

Als Alternative dazu kann ab dem 1. Tag 3-mal täglich 1 Neurontin 300 mg Kapsel (entsprechend 900 mg Gabapentin/Tag) eingenommen werden, wenn die Schmerzintensität dies erfordert.

Danach kann die Tagesdosis, falls erforderlich, innerhalb einer Woche auf 1800 mg Gabapentin und anschließend auf maximal 3600 mg Gabapentin erhöht werden. Eine Tagesdosis von 3600 mg Gabapentin darf nicht überschritten werden.

Die jeweilige Tagesgesamtdosis soll auf drei Einzelgaben verteilt werden.

Hinweise für alle Indikationsgebiete

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, geringerem Körpergewicht, nach Transplantation usw. sollte die Dosiserhöhung nur schrittweise mit Neurontin 100 mg Kapseln erfolgen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 80 ml/min) und bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Dosierung entsprechend der Tabelle 3 reduziert werden:

Tabelle 3:

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

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Nierenfunktion Gabapentin-Tagesdosis*

Kreatinin-Clearance

(ml/min) (Bereich in mg/Tag)

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>80 900 bis 3600 mg

50 bis 79 600 bis 1800 mg

30 bis 49 300 bis 900 mg

15 bis 29 150** bis 600 mg

< 15 150** bis 300 mg

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Dosierung bei Hämodialyse

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Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten wird eine Anfangsdosierung (Loading dose) von 300 bis 400 mg Gabapentin empfohlen. Anschließend werden nach einer jeweils 4-stündigen Hämodialyse 200 bis 300 mg Gabapentin eingenommen.

An dialysefreien Tagen sollte keine Behandlung mit Neurontin erfolgen.

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* verteilt auf 3 Gaben täglich

** 300 mg Gabapentin an jedem 2. Tag

Art und Dauer der Anwendung

Neurontin Kapseln sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten erfolgen. Die Tagesdosis sollte so auf 3 Einzelgaben verteilt werden, dass nicht mehr als 12 Stunden zwischen 2 Einnahmezeitpunkten verstreichen.

Ob eine einmal vergessene Dosis Neurontin Kapseln (d.h. letzter Einnahmezeitpunkt vor mehr als 12 Stunden) durch eine spätere Zusatzdosis ausgeglichen werden soll, bleibt der Entscheidung des behandelnden Arztes überlassen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida sollten Neurontin Kapseln mindestens 2 Stunden nach Gabe des Antazidums eingenommen werden. Dadurch wird eine Verminderung der Bioverfügbarkeit von Gabapentin weitgehend vermieden (siehe 4.5 Wechselwirkungen).

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den klinischen Erfordernissen.

In der Epilepsie-Behandlung ist in der Regel eine Langzeittherapie notwendig.

Wenn die Therapie mit Neurontin Kapseln beendet oder ein anderes Antiepileptikum hinzugefügt werden soll, sollte dies schrittweise über mindestens 1 Woche geschehen, auch wenn es bei Neurontin Kapseln keinerlei Hinweise auf ein Rebound-Phänomen (verstärktes Auftreten von epileptischen Anfällen bei abruptem Absetzen der Therapie) gibt.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen ist in klinischen Studien für eine Behandlungsdauer von länger als 5 Monaten nicht untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

Neurontin Kapseln dürfen nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile angewendet werden.

Neurontin Kapseln dürfen nicht bei akuter Pankreatitis angewendet werden.

Neurontin Kapseln sind nicht wirksam gegen primär generalisierte Anfälle, z.B. Absencen.

Neurontin Kapseln sind wegen des Gehalts an Lactose nicht geeignet für Personen mit Galactosämie (Galactose-Unver-träglichkeit).

Hinweise

Systematische Untersuchungen mit Neurontin Kapseln an Patienten über 65 Jahre wurden nicht durchgeführt. Aus klinischen Untersuchungen liegen jedoch Erfahrungen bei Patienten über 65 Jahre vor, ohne Hinweis auf ein verändertes Nebenwirkungsprofil.

Epilepsie

Bei Kindern unter 12 Jahren liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen zur Monotherapie mit Gabapentin vor.

Bei Kindern unter 3 Jahren liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen zur Zusatztherapie vor.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die Dosierung von Gabapentin zu reduzieren (siehe 4.2 Dosierung).

Unter der Behandlung mit Gabapentin wurde über das Auftreten einer hämorrhagischen Pankreatitis berichtet.

Deshalb ist beim ersten Auftreten klinischer Symptome einer Pankreatitis (mit anhaltenden Oberbauchbeschwerden, Übelkeit und wiederholtem Erbrechen) die Behandlung mit Neurontin Kapseln abzubrechen. Neben einer gründlichen klinischen Untersuchung sollten zur Früherkennung einer Pankreatitis auch entsprechende Untersuchungen von klinisch-chemischen Parametern vorgenommen werden.

Über die Anwendung von Gabapentin bei Vorliegen einer chronischen Pankreatitis liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Es bleibt der Entscheidung des behandelnden Arztes überlassen, ob die Behandlung mit Neurontin Kapseln in diesem Fall weitergeführt oder abgesetzt werden soll.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden pharmakokinetische Interaktionsstudien zu Wechselwirkungen von Gabapentin mit Phenytoin, Valproinsäure, Carbamazepin und Phenobarbital durchgeführt. Während der klinischen Prüfungen wurden bei den Patienten, die in der Basistherapie solche Antiepileptika erhielten, keine signifikanten Veränderungen der Konzentrationen dieser Arzneistoffe im Plasma nach zusätzlicher Verabreichung von Gabapentin gemessen.

Neurontin Kapseln beeinflussen nicht die Wirkung oraler Norethisteron- und/oder Ethinylestradiol-haltiger Kontrazeptiva. In Kombination mit anderen Antiepileptika, von denen eine Wirkungsabschwächung oraler Kontrazeptiva bekannt ist, muss jedoch mit einem Versagen der empfängnisverhütenden Wirkung gerechnet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Neurontin Kapseln und Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida kann die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24 % vermindern. Neurontin Kapseln sollten deshalb nicht vor Ablauf von 2 Stunden nach Einnahme eines solchen Antazidums verabreicht werden.

Die renale Elimination von Gabapentin wird bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin leicht vermindert.

Alkohol oder Drogen können manche ZNS-Nebenwirkungen von Neurontin Kapseln, wie z.B. Schläfrigkeit, Ataxie usw., verstärken.

Hinweis zur Beeinflussung klinisch-chemischer Untersuchungen

Bei der semiquantitativen Bestimmung von Gesamt-Eiweiß im Urin mittels Teststreifenverfahren kann es in Gegenwart von Gabapentin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Es wird daher empfohlen, ein solches Ergebnis durch ein auf einem anderen analytischen Prinzip beruhendes, standardisiertes Verfahren (z.B. Biuret-Methode, turbidimetrische oder Farbstoffbindungsmethoden) zu verifizieren oder von vornherein diese alternativen Bestimmungsmethoden zu verwenden.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Neurontin Kapseln sollten während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da zur Sicherheit einer Anwendung während der Schwangerschaft am Menschen keine Erfahrungen vorliegen.

Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da Nebenwirkungen durch Neurontin Kapseln für den Säugling nicht ausgeschlossen werden können, sollte eine Weiterbehandlung der Mutter nur nach sorgfältiger positiver Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Neurontin Kapseln wirken am ZNS und können individuell zu Sedierung, Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen.

Neurontin Kapseln können deshalb auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen während der Anwendung von Neurontin Kapseln sind Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtszunahme, Nervosität, Schlaflosigkeit, unsicherer Gang (Ataxie), Augenzittern (Nystagmus), Missempfindungen, wie z.B. Kribbeln (Parästhesien), und Appetitlosigkeit (Anorexie).

Häufig (> 1%, < 10 % entsprechend SPC-Guideline) treten auf: Schwächegefühl, Sehstörungen (Amblyopie, Diplopie), Zittern der Hände (Tremor), Zuckungen, Gelenkschmerzen (Arthralgie), verstärkte, abgeschwächte oder fehlende Reflexe, Durchfall (Diarrhoe), Sprechstörungen (Dysarthrie), Denkstörungen, Gedächtnisstörungen (Amnesie), Mundtrockenheit, depressive Verstimmungen, Verwirrung und emotionale Labilität.

Weiterhin traten in klinischen Studien häufig (> 1%, < 10%) auf:

Verdauungsstörungen (Dyspepsie), Verstopfung (Obstipation), Bauchschmerzen, Harninkontinenz, gesteigerter Appetit, Schnupfen (Rhinitis), Entzündungen im Rachenbereich (Pharyngitis), Husten, Muskelschmerzen (Myalgie), Rückenschmerzen, Ödeme im Gesichtsbereich oder an Extremitäten oder am ganzen Körper, Impotenz, Zahnanomalien, Zahn-fleischentzündungen, Hautjucken (Pruritus), Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie), Knochenbrüche, Vasodilatation und Hypertension.

Zusätzlich wurden in klinischen Studien bei Kindern unter 12 Jahren aggressives Verhalten und übermäßige, zum Teil unkontrollierte Bewegungen (Hyperkinesien) beobachtet.

Unter der Behandlung mit Gabapentin wurde über das Auftreten einer hämorrhagischen Pankreatitis berichtet (siehe 4.4 Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Unter der Behandlung mit Gabapentin wurden in Einzelfällen allergische Reaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme) berichtet.

Beeinflussung klinisch-chemischer Parameter

In Kombination mit anderen Antiepileptika wurde über erhöhte Leberenzymwerte berichtet.

4.9 Überdosierung

Als Symptome einer Überdosierung traten Schwindel, Diplopie, Dysarthrie, Sedierung und leichter Durchfall auf. Eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde bei Gabapentin-Überdosierung bis zu einer Tagesdosis von 49 g nicht beobachtet.

Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Dies ist – wie die Erfahrung zeigt – normalerweise nicht erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Hämodialyse angezeigt sein.

5.Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppen

Antiepileptikum/Analgetikum

ATC-Codes

N03 AX12/N02 BG

Gabapentin ist ein lipophiles GABA-Strukturanalogon. Der präzise Wirkmechanismus ist nocht unbekannt.

Gabapentin zeigt keine Aktivität anGABA_A- und GABA_B-Rezeptoren oder GABA-Aufnahme-Carriern im Gehirn. Gabapentin bindet mit hoher Affinität an Bindungsstellen im Gehirn, die mit den alpha₂delta-Untereinheiten von spannungssensitiven Calciumkanälen assoziiert sind. In vitro moduliert Gabapentin die Aktivität des GABA-synthetisierenden Enzyms GAD und die Aktivität des Glutamat-synthetisierenden Enzyms. NMR-Untersuchungen zeigten, dass Gabapentin die GABA-Synthese im Gehirn von Ratte und Mensch erhöht. Die Freisetzung verschiedener Monoamin-Neurotransmitter wird reduziert. In verschiedenen Tiermodellen zeigte Gabapentin antikonvulsive, analgetische, anxiolytische und neuroprotektive Eigenschaften.

5.2 Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

Nach einmaliger oraler Verabreichung werden mittlere C_max-Plasmakonzentrationen von Gabapentin unabhängig von der Dosisstärke oder der Formulierung nach etwa 3 Stunden (t_max) erreicht.

Nach wiederholter Verabreichung lagen die mittleren t_max-Werte etwa 1 Stunde niedriger als bei Einmalgabe.

Es wurden Pharmakokinetik-Untersuchungen im Dosisbereich zwischen 300 mg und 4800 mg durchgeführt.

Die mittleren C_max- und AUC-Werte stiegen bei Erhöhung der Gabapentin-Dosis an. Allerdings war der Anstieg geringer als proportional zur Dosis. Bis zu einer Einzeldosis von 600 mg war die Abweichung beider Parameter von der Linearität nur geringfügig.

Außerdem wurden pharmakokinetische Untersuchungen an 24 gesunden Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren durchgeführt. Die dabei gefundenen Gabapentin-Plasmakonzentrationen ähnelten denen bei Erwachsenen.

Bei wiederholter, dreimal täglicher Verabreichung wird der Steady State nach 1 bis 2 Tagen erreicht und ist während der Erhaltungstherapie gewährleistet.

Die pharmakokinetischen Parameter von Gabapentin lassen sich der Tabelle 4 entnehmen:

Tabelle 4:

Übersicht über die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Gabapentin (% relative Stan-dardabweichung) im Steady State bei oraler Verabreichung im Abstand von jeweils 8 Stunden

Pharmakokinetischer Parameter	300 mg (N = 7)	400 mg (N = 11)
Cmax (µg/ml) tmax (h) t½ (h) AUC(0-8) (µg x h/ml) Ae (%)	4,02 (24) 2,7 (18) 5,2 (12) 24,8 (24) NB	5,5 (21) 2,1 (47) 6,1 (NB) 33,3 (20) 63,6 (14)

C_max= maximale Plasmakonzentration

t_max= Zeitpunkt von C_max

t_½= Eliminationshalbwertszeit

AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

Ae = Mit dem Urin ausgeschiedene Menge Gabapentin

NB = Nicht bestimmt

Nach Einmaldosen von 300 mg und 400 mg waren die Gabapentin-Plasmakonzentrationsverläufe bei Gabe einer Lösung bzw. verschiedener Kapselformulierungen ähnlich. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 300-mg-Kapsel betrug etwa 60 %.

Bei Dosen von 300 mg und 400 mg Gabapentin wurde die Bioverfügbarkeit bei wiederholter Verabreichung nicht verändert.

Die Bioäquivalenz der in den klinischen Prüfungen verwendeten galenischen Formulierungen mit den zugelassenen galenischen Formulierungen (Kapseln) wurde in einer entsprechenden Studie nachgewiesen.

Diese Studie wurde mit 20 Probanden (9 männliche, 11 weibliche; Alter 23 bis 64 Jahre) durchgeführt.

Einen Überblick über diese Äquivalenzstudie gibt die Tabelle 5.

Tabelle 5:

Zusammenfassung der Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie Nr. 954-54-0 (RR 764-01490)

Studien-Design und Kurzbeschreibung	eingesetzte Formulierungen	Gabapentin Tagesdosis (mg)	Einnahme-Zeitraum
Offene, randomisierte Single-Dose-4-Weg-Crossover-Studie an gesunden Probanden Zugelassene Kapseln (Supro) vs. Kapselformulierung, die in den klin. Prüfungen verwendet wurde und vs. wässrige Lösung	100 mg Supro 400 mg Supro 200 mg Kap. (klin. Prüfung Formulierung) 400 mg wässrige Lösung (p.o.)	400 400 400 400	EG EG EG EG

EG = Einmalgabe

Graphische Darstellung der Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie Nr. 954-54-0 (RR 764-01490):

Es ist nicht notwendig, die Gabapentin-Plasmakonzentration zu bestimmen, um die Therapie mit Neurontin zu optimieren.

Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Gabapentin. Gabapentin wird vom Menschen nicht metabolisiert und führt nicht zu einer Enzyminduktion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen Enzyme (mischfunktionelle Oxidasen der Leber). Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 57,7 Liter. Bei Patienten mit Epilepsie wurden die Gabapentin-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit mit ungefähr 20 % der entsprechenden minimalen Steady-State-Plasmakonzentrationen gemessen.

Die Elimination von Gabapentin aus dem Plasma nach i.v.-Gabe lässt sich am besten durch eine lineare Pharmakokinetik beschreiben. Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) von Gabapentin beträgt 5 bis 7 Stunden.

Die Eliminationsparameter von Gabapentin wie die Eliminationshalbwertszeit (t_½) und die renale Clearance (Cl_r) waren dosisunabhängig und blieben auch bei wiederholter Verabreichung unverändert. Die Elimination von Gabapentin erfolgt ausschließlich renal.

Da Gabapentin vom Menschen nicht metabolisiert wird, ist die im Harn wiedergefundene Gabapentin-Menge zugleich ein Maß für seine Bioverfügbarkeit.

Nach einer oralen Einmaldosis von 200 mg [¹⁴C]-markiertem Gabapentin wurde die verabreichte Radioaktivität vollständig wiedergefunden, und zwar etwa 80 % im Harn und 20 % in den Faeces.

Bei älteren Patienten führen die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion (gemessen als Abnahme der Kreatinin-Clearance) zu einer Herabsetzung der Gabapentin-Plasma-Clearance und zu einer Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Gabapentin. Die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasma-Clearance und renale Clearance von Gabapentin nehmen proportional zur Kreatinin-Clearance ab.

Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe 4.2. Dosierung).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Fertilität wurde bei Ratten durch Gabapentin (bis zu 2000 mg/kg KG/Tag) nicht beeinträchtigt.

Gabapentin ist nicht genotoxisch.

In vitro war Gabapentin mit und ohne metabolische Aktivierung sowohl im Ames-Test als auch in Tests an Säugetier-Zellkulturen nicht mutagen. Gabapentin induzierte in vitro und in vivo keine strukturellen Chromosomenaberrationen bei Säugetierzellen und führte nicht zur Mikronukleus-Bildung im Knochenmark des Hamsters.

Zweijahresstudien zur Kanzerogenität von Gabapentin wurden an Mäusen (200, 600 und 2000 mg/kg KG/Tag p.o.) und Ratten (250, 1000 und 2000 mg/kg KG/Tag p.o.) durchgeführt. Bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosisgruppe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet.

Die maximale Gabapentin-Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve lagen bei Ratten, die täglich 2000 mg/kg KG Gabapentin erhielten, um den Faktor 14 höher als die therapeutischen Gabapentin-Konzentrationen, die sich bei Patienten mit einer Tagesdosis von 2400 mg erzielen lassen.

Die beobachteten Pankreastumoren in männlichen Ratten unterscheiden sich histologisch deutlich von menschlichen Pankreastumoren.

Die Rattentumoren ähneln den Spontantumoren des Pankreas aus historischen Vergleichen und der Kontrollgruppe.

Im Gegensatz zu menschlichen Pankreastumoren waren die bei der Ratte gefundenen Tumoren nicht metastasierend, nicht invasiv, zeigten keine K-rasMutation, traten erst spät auf und hatten keinen Einfluss auf die Überlebenszeit. Unter Berücksichtigung dieser Daten und der Anreicherung von Gabapentin im Pankreas der Ratte wird ein epigenetischer hormoneller Mechanismus für die Tumorentstehung bei der Ratte angenommen. Eine Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein mögliches kanzerogenes Risiko beim Menschen erscheint auch im Hinblick auf den gegebenen Sicherheitsabstand unwahrscheinlich.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Neurontin 100 mg Kapseln

Gelatine, Lactose-Monohydrat (14,25 mg), Maisstärke, Talkum, Titandioxid (E 171).

Neurontin 300 mg Kapseln

Gelatine; Lactose-Monohydrat (42,75 mg), Maisstärke, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat (E 172).

Neurontin 400 mg Kapseln

Gelatine, Lactose-Monohydrat (57,0 mg), Maisstärke, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisenoxidhydrat (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der in den Bezugsländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

6.4Besondere Lagerungshinweise

Keine.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses

Blister aus Aluminium/PVC/PVdC.

Packungsgrößen

Neurontin 100 mg Kapseln

Packungen mit 20 Kapseln

Packungen mit 100 Kapseln

Anstaltspackungen

Neurontin 300 mg Kapseln/Neurontin 400 mg Kapseln

Packungen mit 50 Kapseln

Packungen mit 100 Kapseln

Packungen mit 200 Kapseln

Anstaltspackungen

6.6 Hinweise zur Handhabung

Keine.

7. Name/Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

8. Zulassungsnummern

Neurontin 100 mg Kapseln

53205.00.00

Neurontin 300 mg Kapseln

53205.01.00

Neurontin 400 mg Kapseln

53205.02.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

30.07.2002

10. Stand der Information

Mai 2002

11.Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat deshalb für diese Arzneimittel der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

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Sonstige Hinweise

Informationsadressen für Patienten:

- Deutsche Sektion der Internationalen Liga gegen Epilepsie

- IZE (Informationszentrum Epilepsie)

Gemeinsame Geschäftsstelle:

Herforder Str. 5-7

33602 Bielefeld

Telefon: (0521) 12 41 17

- Stiftung Michael (Stiftung für Epilepsie)

Münzkamp 5

22339 Hamburg

Telefon: (040) 5 38 85 40

Telefax: (040) 5 38 15 59