Nexodal 0,4 Mg/Ml Injektionslösung Oder Infusionslösung
ENR: 2168498
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
NEXODAL 0,4 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 0,4 mg Naloxonhydrochlorid (als Naloxonhydrochlorid-Dihydrat)
Sonstiger Bestandteil: 1 ml enthält 3,54 mg Natrium.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare und farblose Lösung
pH = 3,0 – 4,0
Osmolalität = 0,3 Osmol/kg
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Vollständige oder teilweise Aufhebung von Depressionen des ZNS, insbesondere von Atemdepressionen, verursacht durch natürliche oder synthetische Opioide und teilweise agonistische / antagonistische Opioide.
Diagnose bei Verdacht auf akute Opioidüberdosierung oder –vergiftung.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Das Präparat kann intravenös (i.v.), intramuskulär (i.m.) oder über intravenöse Infusion verabreicht werden.
Genaue Informationen zu Inkompatibilitäten und Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.
Naloxonhydrochlorid sollte nur i.m. verabreicht werden, wenn eine i.v. Verabreichung nicht möglich ist.
Der schnellste Wirkungseintritt wird bei i.v. Administration erreicht. Daher wird diese Art der Verabreichung bei akuten Notfällen empfohlen.
Bei i.m. Verabreichung muss beachtet werden, dass der Wirkungseintritt langsamer erfolgt als bei i.v. Verabreichung; die Wirkungsdauer bei i.m. Verabreichung hingegen ist im Vergleich zur i.v. Verabreichung länger. Die Wirkungsdauer hängt folglich von Dosierung und Art der Verabreichung ab und kann zwischen 45 Minuten und 4 Stunden betragen.
Weiterhin muss beachtet werden, dass die notwendigen Dosierungen bei i.m. Verabreichung höher sind als bei i.v. Verabreichung und die Dosierung auf den einzelnen Patienten abgestimmt werden muss.
Da die Wirkungsdauer von einigen Opioiden länger als die von Naloxonhydrochlorid sein kann, muss der Patient ständig unter Beobachtung stehen, damit bei Bedarf weitere Dosen gegeben werden können.
Vollständige oder teilweise Aufhebung von Depressionen des ZNS, insbesondere von Atemdepression, verursacht durch natürliche oder synthetische Opioide und teilweise agonistische / antagonistische Opioide
Erwachsene
Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell angepasst werden, um eine optimale Atemfunktion bei gleichzeitiger ausreichender Analgesie zu erreichen. Üblicherweise reicht eine i.v. Injektion von 0,1 bis 0,2 mg Naloxonhydrochlorid aus. Wenn nötig können in Intervallen von 2-3 Minuten zusätzliche i.v. Gaben von 0,1 mg erfolgen bis eine zufriedenstellende Atemfunktion sowie das Bewusstsein wiedererlangt werden. In Abhängigkeit von der Art der zu antagonisierenden Substanz (kurzwirksam oder langwirksam), der verabreichten Menge sowie dem Zeitpunkt und der Art der Verabreichung, kann eine weitere Injektion innerhalb der ersten zwei Stunden nach der erstmaligen Gabe nötig sein.
NEXODAL 0,4 mg/ml kann alternativ auch als i.v. Infusion verabreicht werden, da die Wirkungsdauer mancher Opioide die Wirkungsdauer der i.v. Bolusinjektion von Naloxonhydrochlorid übersteigt.
Die Infusionsrate wird individuell für jeden Patient angepasst, abhängig von der Reaktion des Patienten auf die i.v. Bolusinjektion sowie auf die i.v. Infusion (siehe Abschnitt 6.6).
Kinder und Jugendliche
Die Anfangsdosierung beträgt 0,01 – 0,02 mg Naloxonhydrochlorid pro kg Körpergewicht und wird alle 2-3 Minuten verabreicht bis eine ausreichende Atemfunktion und Bewusstsein eintreten. Abhängig von der Reaktion des Patienten sowie der Dosis und Wirkungsdauer des verabreichten Opioids, können zusätzliche Gaben nach 1 bis 2 Stunden nötig sein.
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen kann aufgrund lokaler Empfehlungen variieren.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit bereits vorliegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder bei solchen Patienten, die potentiell kardiotoxische Arzneimittel einnehmen, sollte Naloxonhydrochlorid mit Vorsicht verabreicht werden, da schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern postoperativ bei Patienten, denen Naloxonhydrochlorid verabreicht wurde, aufgetreten sind.
Diagnose bei Verdachts auf akute Opioidüberdosierung oder –vergiftung
Erwachsene
Die übliche Anfangsdosis beträgt 0,4 – 2 mg Naloxonhydrochlorid i.v. Sollte der gewünschte antagonisierende Effekt und eine verbesserte Atemfunktion nicht direkt nach der i.v. Injektion erreicht werden, kann die i.v. Verabreichung in Intervallen von 2-3 Minuten wiederholt werden. Sollte die i.v. Anwendung nicht möglich sein, kann Naloxonhydrochlorid auch i.m. gegeben werden.
Wenn 10 mg Naloxonhydrochlorid zu keiner signifikanten Verbesserung des Zustands des Patienten führen, besteht der Verdacht, dass die Depression zur Gänze oder zum Teil durch andere pathologische Zustände oder nicht-opioide Substanzen verursacht wird.
Kinder und Jugendliche
Die übliche Anfangsdosierung beträgt 0,01 mg Naloxonhydrochlorid pro kg Körpergewicht i.v. Sollte der gewünschte Effekt nicht eintreten, kann eine weitere Gabe von 0,1 mg/kg i.v. erfolgen. Bei einigen Patienten kann eine i.v. Infusion erforderlich sein. Wenn eine i.v. Verabreichung nicht möglich ist, kann NEXODAL 0,4 mg/ml auf mehrere Injektionen aufgeteilt i.m. verabreicht werden (Initialdosis 0,01 mg/kg).
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen kann aufgrund lokaler Empfehlungen variieren.
Neugeborene, deren Mütter Opioide erhalten haben
Die übliche Anfangsdosis beträgt 0,01 mg Naloxonhydrochlorid pro kg Körpergewicht i.v. Wenn mit dieser Dosis keine zufriedenstellende Atemfunktion wiedererlangt wird, kann die Injektion alle 2 bis 3 Minuten wiederholt werden. Wenn eine i.v. Verabreichung nicht möglich ist, kann NEXODAL 0,4 mg/ml kann auch i.m. verabreicht werden (Initialdosis 0,01 mg/kg).
Die Dosierung bei Neugeborenen kann aufgrund lokaler Empfehlungen variieren.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Naloxonhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
NEXODAL 0,4 mg/ml sollte Patienten, die eine sehr hohe Dosis Opioide erhalten haben oder physisch von Opioiden abhängig sind (inklusive Neugeborenen, deren Mütter opioid-abhängig sind), mit Vorsicht verabreicht werden. In diesen Fällen kann eine plötzliche und vollständige Antagonisierung des Opioideffekts durch NEXODAL 0,4 mg/ml akute Entzugserscheinungen auslösen. Hypertonie, Herzarrhythmie, Lungenödeme und Herzstillstand wurden beobachtet. Das trifft auch auf Neugeborene solcher Patientinnen zu.
Patienten, die mit Naloxonhydrochlorid behandelt wurden, müssen unter genaue Beobachtung gestellt werden. Die Wirkungsdauer mancher Opioide kann länger sein als die von Naloxonhydrochlorid und weitere Verabreichungen von Naloxonhydrochlorid können notwendig werden.
Bei post-operativen Patienten können zu hohe Dosen von Naloxonhydrochlorid zu einer vollständigen Aufhebung der Analgesie, Nervosität und erhöhtem Blutdruck führen. Eine zu rasche Antagonisierung von Opioideffekten kann Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen oder Tachykardie hervorrufen.
Naloxonhydrochlorid ist unwirksam bei zentralnervösen Depressionen, die durch nicht-opioide Substanzen ausgelöst wurden. Die Aufhebung einer durch Buprenorphin induzierten Atemdepression kann unvollständig sein. Bei einer nicht vollständigen Reaktion, sollte zusätzlich künstlich beatmet werden.
Bei Patienten mit bereits vorliegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten, die potentiell kardiotoxische Arzneimittel einnehmen (z.B. Kalziumkanalblocker, Betablocker, Digoxin) sollte Naloxonhydrochlorid mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Jede Ampulle mit 1 ml Lösung enthält 3,54 mg Natrium. Das entspricht 17,7 mg Natrium pro 2 mg-Dosis (5 ml) Naloxon-Hydrochlorid und 3,8 mmol (88,5 mg) Natrium pro maximaler Tagesdosis von 10 mg Naloxon-Hydrochlorid. Dies sollte bei Patienten mit kontrollierter Sodium-Diät berücksichtigt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wirkung von Naloxon beruht auf einer Interaktion mit Opioiden und Opioid-Agonisten. Bei der üblichen Dosis von Naloxon treten keine Wechselwirkungen mit Barbituraten oder Beruhigungsmitteln auf. Informationen über Wechselwirkungen mit Alkohol sind nicht einheitlich. Bei Patienten mit einer Mehrfachvergiftung durch Opioide und Beruhigungsmittel oder Alkohol kann in Abhängigkeit von der Ursache der Intoxikation die Wirkung einer Naloxongabe verzögert eintreten.
Bei Patienten, die Buprenorphin als Analgetikum erhalten haben, kann die Analgesie vollständig wiederhergestellt werden. Es wird angenommen, dass dieser Effekt durch den bogenförmigen Verlauf der Dosis-Wirkungskurve von Buprenorphin mit abnehmender Analgesie bei (zu) hohen Dosen bedingt ist. Allerdings ist die Aufhebung der durch Buprenorphin ausgelösten Atemdepression begrenzt.
Nach Verabreichung von Naloxonhydrochlorid bei Koma aufgrund einer Clonidinüberdosierung wurde eine schwere Hypertonie beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Über die Anwendung von Naloxonhydrochlorid während der Schwangerschaft gibt es nur ungenügend Daten.
In Tierstudien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Naloxonhydrochlorid sollte nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden, außer es besteht eine klare Notwendigkeit.
Naloxonhydrochlorid kann bei Neugeborenen Entzugssymptome auslösen (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Naloxonhydrochlorid in die Muttermilch übergeht oder einen Einfluss auf gestillte Neugeborene hat. Das Stillen sollte daher für 24 Stunden nach der Behandlung vermieden werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Patienten, die mit Naloxonhydrochlorid zur Aufhebung der Wirkung von Opioiden behandelt wurden, müssen darauf hingewiesen werden, nach der Behandlung für mindestens 24 Stunden nicht am Straßenverkehr teilzunehmen, Maschinen zu bedienen oder sonstige Aktivitäten zu unternehmen, die mit physischer und psychischer Anstrengung verbunden sind, da die Effekte der Opioide wieder auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit gereiht:
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen (Urtikaria, Rhinitis, Dyspnoe, Quincke Ödem), Anaphylaktischer Schock
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit, Kopfschmerz
Gelegentlich: Zittern, Schwitzen
Selten: Krämpfe, Spannungen
Krämpfe traten selten nach der Verabreichung von Naloxonhydrochlorid auf; auf einen kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel kann jedoch nicht geschlossen werden. Höhere Dosierungen als empfohlen können bei postoperativer Gabe zu Spannungen führen.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie
Gelegentlich: Arrythmien, Bradykardie
Sehr selten: Kammerflimmern, Herzstillstand
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypotonie, Hypertonie
Hypotonie, Hypertonie und Herzarrythmien (inklusive ventrikulärer Tachykardie und Kammerflimmern) traten auch beim postoperativen Gebrauch von Naloxonhydrochlorid auf. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen traten am häufigsten bei postoperativer Anwendung auf bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten, die Arzneimittel mit ähnlichen kardiovaskulären Nebenwirkungen einnehmen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Lungenödem
Lungenödeme traten auch bei postoperativer Anwendung von Naloxonhydrochlorid auf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Erbrechen
Gelegentlich: Durchfall, trockener Mund
Übelkeit und Erbrechen wurde bei postoperativen Patienten beobachtet, die höhere Dosen als empfohlen erhielten. Ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht festgestellt werden, da die Symptome auch Zeichen einer zu raschen Antagonisierung des Opioideffekts sein können.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Erythema multiforme
In einem Fall bildete sich das Erythema multiforme sofort nach Absetzen von Naloxonhydrochlorid zurück.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: postoperative Schmerzen
Gelegentlich: Hyperventilation, Irritation der Gefäßwände (nach i.v. Verabreichung)
Dosierungen, die über der empfohlenen Dosis liegen, können bei postoperativer Anwendung zum Wiederkehren der Schmerzen führen. Eine zu rasche Antagonisierung des Opioid -Effekts kann Hyperventilation auslösen.
4.9 Überdosierung
Aufgrund der Indikation und der hohen therapeutischen Breite von Naloxon ist mit Überdosierungen nicht zu rechnen.
Einzeldosen von 10 mg Naloxonhydrochlorid intravenös und kumulative Dosen bis zu 90 mg/Tag subkutan wurden ohne Nebenwirkungen und Änderung der Laborwerte vertragen.
Bis jetzt wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidote, ATC-Code: V03AB15
Naloxonhydrochlorid antagonisiert keine zentralnervösen Depressionen, die durch Hypnotika oder andere nicht-opioide Substanzen ausgelöst wurden, und hat keine typischen „angonistischen“ oder morphin-artigen Eigenschaften anderer Opioidantagonisten. Auch sehr hohe Dosierungen (das 10-fache der üblichen Dosis) erzeugen nur unwesentliche Analgesie, leichte Benommenheit und keine Atemdepression, psychotomimetischen Effekte, Kreislaufänderungen oder Miosis. In Abwesenheit von Opioiden oder agonistischen Effekten anderer Opioidantagonisten hat Naloxonhydrochlorid praktisch keine pharmakologische Wirkung. Weil Naloxonhydrochlorid im Gegensatz zu Nalorphin durch andere Substanzen ausgelöste Atemdepressionen nicht verschlimmert, kann es zur differentiellen Diagnose verwendet werden.
Es konnten noch keine Toleranzentwicklung oder Erzeugung psychischer oder physischer Abhängigkeit gegenüber Naloxonhydrochlorid gezeigt werden. Im Fall einer Opioidabhängigkeit verstärkt die Gabe von Naloxonhydrochlorid die Symptome einer physischen Abhängigkeit.
Wird Naloxonhydrochlorid intravenös verabreicht, tritt die Wirkung normalerweise innerhalb von 2 Minuten ein.
Die Wirkungsdauer des antagonistischen Effekts ist abhängig von der Dosis, liegt aber üblicherweise zwischen 45 Minuten und 4 Stunden.
Die Notwendigkeit von Wiederholungsgaben hängt von der Menge, Art und Anwendungsart des Opioids, das antagonisiert werden soll, ab.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Naloxonhydrochlorid wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen, unterliegt aber einem starken First-pass-Effekt und wird so nach oraler Einnahme sehr schnell inaktiviert. Obwohl der Arzneistoff oral Wirkung zeigt, müssen bei oraler Gabe sehr viel höhere Dosierungen zur vollständigen Antagonisierung im Vergleich zur parenteralen Anwendung gegeben werden (die Bioverfügbarkeit liegt bei 1/50 im Vergleich zur parenteralen Anwendung). Daher wird Naloxonhydrochlorid parenteral angewendet.
Distribution
Nach parenteraler Verabreichung wird Naloxonhydrochlorid rasch in Körpergewebe und –flüssigkeiten, aufgrund seiner Lipophilie speziell jedoch im Gehirn, verteilt. Während der maximalen Serumkonzentration (15 Minuten nach Injektion) ist die Konzentration in der zerebralen Flüssigkeit um das 1,5-fache höher. Bei Erwachsenen wird ein Verteilungsvolumen im Steady-State von ungefähr 2 l/kg angegeben. Die Proteinbindungsrate beträgt 32 – 45%.
Naloxonhydrochlorid überwindet leicht die Plazentaschranke. Es ist unbekannt, ob Naloxonhydrochlorid in die Muttermilch übertritt.
Metabolismus
Naloxonhydrochlorid wird rasch in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Konjugation mit Glucuronsäure und Dealkylierung mit Reduktion der 6-Ketogruppe. Naloxonhydrochlorid und seine Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden (70% in 72 Stunden).
Elimination
Naloxonhydrochlorid hat eine kurze Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1-1,5 Stunden nach parenteraler Anwendung. Bei Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit im Plasma ungefähr 3 Stunden. Die gesamte Körperclearance beträgt 22 ml/min/kg.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur akuten und chronischen Toxizität lassen die präklinischen Untersuchungen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Naloxonhydrochlorid war im Ames-Mutagenitätstest sowie in in-vitro-Tests auf Chromosomenaberrationen in humanen Lymphozyten schwach positiv. Im in-vitro-HGPRT-Test an V79-Zellen Chinesischer Hamster sowie in einer in-vivo-Chromosomenaberrationsstudie mit Knochenmarkszellen von Ratten war Naloxonhydrochlorid negativ.
Studien zur Bestimmung des kanzerogenen Potentials von Naloxonhydrochlorid wurden bisher noch nicht durchgeführt.
Nach in-utero-Exposition wurden bei Ratten dosisabhängige Veränderungen der Geschwindigkeit in der postnatalen neurobehavioralen Entwicklung und abnormale zerebrale Befunde beobachtet. Außerdem wurden eine erhöhte neonatale Sterblichkeitsrate und ein verringertes Körpergewicht nach Expositionen während der späten Trächtigkeitsphasen bei Ratten beschrieben.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Salzsäure 10% (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
NEXODAL ist inkompatibel mit Arzneimitteln, die Bisulfit, Metabisulfit, langkettige Anionen oder Anionen mit hohem Molekulargewicht enthalten, sowie mit basischen Lösungen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Haltbarkeit nach dem erstmaligen Öffnen:
Das Arzneimittel muss sofort verwendet werden.
Haltbarkeit nach Verdünnen:
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweisenicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °Cbetragen sollten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Klare, farblose Typ I Glasampullen.
Eine Packung enthält 10 Ampullen mit je 1 ml.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösung wegwerfen.
Bitte das Arzneimittel vor Gebrauch visuell kontrollieren.
Nur klare und farblose Lösungen verwenden, die frei von sichtbaren Partikeln sind.
Zur i.v. Infusion wird NEXODAL 0,4 mg/ml mit 0,9% Natriumchloridlösung oder 5% Glucoselösung verdünnt.
5 Ampullen NEXODAL 0,4 mg/ml (2 mg) verdünnt auf 500 ml ergeben eine Endkonzentration von 4 Mikrogramm/ml.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Οrpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH
Wintergasse 85/1B
3002 Purkersdorf
Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
68498.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung Zulassung: 16.02.2009
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23.08.2011
10. STAND DER INFORMATION
14.11.2011
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