Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nimodipin Hexal 30 mg, Filmtabletten

Wirkstoff: Nimodipin

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 30 mg Nimodipin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten ohne Bruchkerbe

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Alter mit deutlichen Beschwerden wie Gedächtnis-, Antriebs- und Konzentrationsstörungen sowie Stimmungslabilität.

Bevor die Behandlung mit Nimodipin begonnen wird, sollte geklärt werden, ob die Krankheitserscheinungen nicht auf einer spezifisch zu behandelnden Grunderkrankung beruhen.

Nach vorhergehender Gabe von Nimodipin-haltigen Infusionslösungen zur Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Alter

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 × 1 Filmtablette Nimodipin Hexal 30 mg (3 × 30 mg Nimodipin).

Einnahme der Filmtabletten nach vorhergehender Gabe von Nimodipin-haltiger Infusionslösung: zur Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung

Nach vorausgegangener 5-14-tägiger Gabe von Nimodipin-haltiger Infusionslösung wird eine Tagesdosis von 6 × 2 Filmtabletten Nimodipin Hexal 30 mg (6 × 60 mg Nimodipin) im Abstand von 4 Stunden empfohlen.

Bei Patienten mit unerwünschten Begleiterscheinungen ist die Dosis gegebenenfalls zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen.

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsstörung < 20 ml/min) sollte die Notwendigkeit der Behandlung sorgfältig überdacht werden. Kontrolluntersuchungen sollten regelmäßig durchgeführt werden.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, speziell Leberzirrhose, können Wirkungen und Nebenwirkungen, z. B. Blutdrucksenkung, stärker ausgeprägt sein; in solchen Fällen sollte die Dosis reduziert oder, falls erforderlich, ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 3A4-System beeinflussen, kann eine Anpassung der Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten werden im Allgemeinen unabhängig von den Mahlzeiten gleichmäßig über den Tag verteilt unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise ein Glas Wasser) eingenommen. Der Abstand zwischen den jeweiligen Einnahmezeitpunkten sollte mindestens 4 Stunden betragen. Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Alter

Nach einer mehrmonatigen Anwendung ist zu überprüfen, ob die medikamentöse Behandlung mit Nimodipin auch weiter angezeigt ist.

Einnahme der Filmtablette nach vorhergehender Gabe von Nimodipin-haltigen Infusionslösungen: zur Vorbeugung und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung

Nach Abschluss der 5-14-tägigen Behandlung mit Nimodipin-haltigen Infusionslösungen wird für etwa 7 Tage die Anwendung von Nimodipin Filmtabletten empfohlen. Der Abstand zwischen den jeweiligen Einnahmezeitpunkten sollte 4 Stunden betragen und nicht unterschritten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Nimodipin darf nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Nimodipin oder einen der sonstigen Bestandteile.

• schwerer Einschränkung der Leberfunktion (z. B. Leberzirrhose). Bei schweren Leberfunktionsstörungen, speziell Leberzirrhose, kann die Bioverfügbarkeit von Nimodipin aufgrund der reduzierten first-pass-Kapazität und der verringerten metabolischen Clearance erhöht sein.

• Anwendung der Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin (siehe Abschnitt 4.5).

• in Kombination mit Rifampicin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Behandlung ischämischer neurologischer Defizite

Bei multimorbiden Patienten in sehr hohem Lebensalter, bei Vorliegen schwerer Störungen der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 20 ml/min) sowie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Herz-Kreislauf-Funktion sollte die Notwendigkeit einer Behandlung mit Nimodipin sorgfältig abgewogen und regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden.

Prophylaxe und Behandlung ischämischer neurologischer Defizite in Folge zerebraler Vasospasmen auf Grund einer Subarachnoidalblutung

Zwar wurde ein Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Nimodipin und einem Anstieg des intrakraniellen Druckes nicht nachgewiesen, dennoch wird in solchen Fällen oder bei erhöhtem Flüssigkeitsgehalt des Gehirngewebes (generalisiertes Hirnödem) eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Obwohl die Anwendung von Nimodipin nicht mit einer Zunahme des intrakranialen Druckes verbunden ist, wird in solchen Fällen oder bei erhöhtem Wassergehalt im Hirngewebe (generalisiertes Hirnödem) eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Bei folgenden Krankheitszuständen sollte die Behandlungsnotwendigkeit mit Nimodipin sorgfältig abgewogen und Kontrolluntersuchungen sollten regelmäßig durchgeführt werden:

• bei sehr alten multimorbiden Patienten

• bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 20 ml/min)

• bei schwerer Beeinträchtigung der Herz-Kreislauf-Funktionen

Vorsicht ist ebenfalls angezeigt bei Patienten mit ausgeprägt niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck unter 100 mmHg).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen vor, deshalb ist auf die Verträglichkeit des Präparates besonders zu achten.

Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder innerhalb der ersten 4 Wochen nach einem akuten Myokardinfarkt sollten Ärzte die möglichen Risiken (z. B. verminderte Durchblutung der Koronararterien und Myokardischämie) gegen den Nutzen abwägen (z. B. Verbesserung der Hirndurchblutung).

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Daher können andere Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie dieses Enzymsystem beeinflussen, den first-pass-Metabolismus oder die Ausscheidung von Nimodipin verändern (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Da zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen noch keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, ist diese Altersgruppe bislang nicht für eine Therapie mit Nimodipin vorgesehen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Nimodipin HEXAL 30 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die Nimodipin beeinflussen

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System, das sowohl in der intestinalen Mukosa wie auch in der Leber lokalisiert ist, metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System induzieren oder hemmen, grundsätzlich zu Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Nimodipin führen.

Sowohl das Ausmaß wie auch die Dauer der Interaktionen sollte in Betracht gezogen werden, wenn Nimodipinzusammen mit den folgenden Arzneimitteln verabreicht werden soll.

Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4-System induzieren

Aus den Erfahrungen mit anderen Calciumantagonisten kann man erwarten, dass auch bei Nimodipin der metabolische Abbau durch Rifampicin beschleunigt und damit seine Wirksamkeit signifikant verringert wird. Deshalb ist die Anwendung von Nimodipin in Kombination mit Rifampicin kontraindiziert.

Durch eine vorangegangene Langzeitbehandlung mit den Antiepileptika Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin wird die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Nimodipin deutlich verringert. Die gleichzeitige Einnahme von Nimodipin zusammen mit diesen Antiepileptika ist daher kontraindiziert.

Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4-System hemmen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Nimodipin und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nimodipin kommen, daher muss der Blutdruck überwacht und ggf. die Nimodipin-Dosis angepasst werden.

Studien zu Wechselwirkungen zwischen Nimodipin und Makrolidantibiotika wurden nicht durchgeführt. Von bestimmten Makrolidantibiotika ist bekannt, dass sie das Cytochrom-P450 3A4-System hemmen, und das Potenzial für eine Medikamenten-Wechselwirkung kann derzeit nicht ausgeschlossen werden. Daher sollten Makrolidantibiotika nicht in Kombination mit Nimodipin angewendet werden.

Azithromycin steht strukturell zwar in Beziehung zur Klasse der Makrolidantibiotika, übt jedoch keine CYP3A4-Hemmung aus.

Formelle Studien zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Nimodipin und Anti-HIV-Proteasehemmern wurden nicht durchgeführt. Es liegen Berichte vor, dass Medikamente dieser Klasse potente Hemmer des Cytochrom-P450 3A4-Systems sind. Daher kann die Möglichkeit eines deutlichen und klinisch relevanten Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Nimodipin bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen Proteasehemmern nicht ausgeschlossen werden.

Eine formelle Wechselwirkungsstudie zur Untersuchung der Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Nimodipin und Ketoconazol ist nicht durchgeführt worden. Es ist bekannt, dass Azol-Antimykotika das Cytochrom-P450 3A4-System hemmen, und für andere Dihydropyridin-Calciumantagonisten wurde über eine Reihe von Wechselwirkungen berichtet. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung mit oralem Nimodipin ein erheblicher Anstieg der systemischen Bioverfügbarkeit von Nimodipin auf Grund eines herabgesetzten First-pass-Metabolismus nicht ausgeschlossen werden.

Zwar liegen keine formalen Studien zur Interaktion zwischen Nimodipin und den oben genannten Arzneimitteln vor, jedoch ist bekannt, dass Wirkstoffe dieser Substanzklassen wirksame Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4-Systems sind. Daher kann eine deutliche und klinisch relevante Zunahme der Nimodipin-Plasmakonzentration durch solche Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und dem Antidepressivum Fluoxetin führt zu bis zu ca. 50 % höheren Plasmakonzentrationen von Nimodipin. Der Fluoxetin-Plasmaspiegel wird deutlich erniedrigt, während der aktive Metabolit Norfluoxetin davon nicht betroffen ist.

Basierend auf Erfahrungen mit dem Calciumantagonisten Nifedipin kann eine gleichzeitige Anwendung von Quinupristin/Dalfopristin zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Nimodipin führen.

Die gleichzeitige Gabe des H2-Antagonisten Cimetidin kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Nimodipin führen.

Die gleichzeitige Gabe des Antikonvulsivums Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Nimodipin führen.

Weitere Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und Nortriptylin führt zu einer leichten Abnahme des Nimodipin-Plasmaspiegels bei unveränderten Nortriptylin-Plasmakonzentrationen.

Wirkungen von Nimodipin auf andere Arzneimittel

Durch Nimodipin kann der blutdrucksenkende Effekt von gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva verstärkt werden, wie z. B.

Falls sich jedoch die Kombination mit einem dieser Arzneimittel als unvermeidbar erweisen sollte, ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich.

In experimentellen Untersuchungen an Affen führte die gleichzeitige intravenöse Gabe von Zidovudin und Nimodipin zu erhöhten Zidovudin-Plasmaspiegeln, wohingegen das Verteilungsvolumen und die Clearance signifikant verringert wurden.

Potenziell nephrotoxische Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Behandlung mit potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Furosemid) kann sich die Nierenfunktion verschlechtern (siehe Abschnitt 4.4).

Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Durch Grapefruitsaft wird das Cytochrom P450 3A4-System gehemmt. Aufgrund eines verringerten first-pass-Metabolismus und einer verlangsamten Ausscheidung kann der Blutspiegel von Nimodipin erhöht und die Wirkungsdauer verlängert sein, wodurch die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt sein kann. Dieser Effekt hält über mindestens 4 Tage nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft an. Im zeitlichen Zusammenhang mit der Nimodipin-Behandlung ist deshalb der Genuss von Grapefruit bzw. Grapefruitsaft zu vermeiden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Erfahrungen aus geeigneten und kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Wenn Nimodipin während der Schwangerschaft angewendet werden soll, müssen daher Nutzen und mögliche Risiken entsprechend der Schwere des Krankheitsbildes gegeneinander abgewogen werden.

Stillzeit

Da Nimodipin und seine Metaboliten in der Muttermilch in vergleichbarer Größenordnung wie im Plasma der Mutter auftreten, sollte während der Behandlung abgestillt werden.

Fertilität

Im Tierversuch hatte Nimodipin keinen Einfluss auf die Fertilität. Bei der In-vitro-Fertilisation wurden jedoch Calciumantagonisten in einzelnen Fällen mit reversiblen biochemischen Veränderungen der Spermienköpfe in Verbindung gebracht, was zu einer eingeschränkten Funktion der Spermien führen könnte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Auf unerwartete und plötzliche Ereignisse kann dann nicht mehr schnell und gezielt genug reagiert werden. Dem Patienten ist anzuraten, in diesem Fall keine Autos oder andere Fahrzeuge zu führen, außerdem sollten keine elektrischen Werkzeuge und Maschinen bedient werden oder ohne sicheren Halt gearbeitet werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die aufgeführten Nebenwirkungen wurden mit Nimodipin in klinischen Untersuchungen in den Indikationen gemäß Abschnitt 4.1 beobachtet (placebokontrollierte Studien, nicht-kontrollierte Studien sowie Post-Marketing-Berichte.)

	Häufig (≥1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)	Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktion Hautausschlag
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerz Schwindel Schwindelgefühl Hyperkinesie Tremor
Herzerkrankungen		Herzklopfen Tachykardie	Bradykardie
Gefässerkrankungen	Hypotonie Vasodilatation	Synkope Ödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Verstopfung Durchfall Blähungen Übelkeit	Ileus
Leber- und Gallenerkrankungen			Vorübergehender Anstieg der Leberenzymwerte

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Als Folge einer akuten Überdosierung muss mit stärkerer Blutdrucksenkung, Tachykardie oder Bradykardie, Magen-Darm-Beschwerden und ZNS-Symptomen wie z. B. Übelkeit gerechnet werden.

Therapie von Intoxikationen

Im Fall einer akuten Überdosierung muss die Behandlung mit Nimodipin umgehend beendet werden. Die Einleitung von Notfallmaßnahmen sollte sich nach den auftretenden Symptomen richten. Eine Magenspülung unter Zugabe von Aktivkohle sollte als therapeutische Notfallmaßnahme erwogen werden. Tritt ein deutlicher Abfall des Blutdrucks ein, können Dopamin oder Noradrenalin intravenös verabreicht werden. Da kein spezifisches Gegenmittel bekannt ist, sollte sich die nachfolgende Behandlung anderer Nebenwirkungen nach den im Vordergrund stehenden Symptomen richten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppen:

ATC-Code: C08CA06

ATC-Code: N06DX18

Nimodipin ist ein Calciumantagonist aus der 1,4-Dihydropyridin-Gruppe. Die Substanz durchdringt aufgrund ihrer hohen Lipophilie gut die Blut-Hirn-Schranke. Im Tierexperiment bindet Nimodipin mit hoher Affinität und Selektivität an Ca²⁺-Kanäle vom L-Typ und blockiert hierüber den transmembranösen Ca²⁺-Einstrom. Es wird angenommen, dass Nimodipin in den pathologischen Zuständen, die mit einer vermehrten Einströmung von Ca²⁺-Ionen in die Nervenzellen einhergehen, z. B. bei Hirnischämie, die Stabilität und Funktionsfähigkeit dieser verbessern könnte.

Die bei einer Subarachnoidalblutung auftretenden ischämischen neurologischen Schäden und die Letalität wurden so durch Nimodipin signifikant vermindert.

Eine selektive Blockierung der Ca²⁺-Kanäle in bestimmten Hirnarealen, wie Hippocampus und Kortex, erklärt möglicherweise den positiven Einfluss von Nimodipin auf Lern- und Gedächtnisdefizite, die an verschiedenen Tiermodellen beobachtet wurden. Der gleiche Molekularmechanismus liegt wahrscheinlich der zerebralen gefäßdilatierenden und durchblutungsfördernden Wirkung von Nimodipin zugrunde, die bei Tier und Mensch beobachtet wurde. In welcher Weise die molekularen Effekte von Nimodipin zur Verbesserung der Hirnleistungsstörungen führen, die unter Verwendung neurophysiologischer und klinischer Testmodelle nachgewiesen wurden, bleibt Gegenstand künftiger Untersuchungen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption des oral verabreichten Wirkstoffes Nimodipin erfolgt praktisch vollständig. Bereits 10-15 Minuten nach Tablettengabe können der unveränderte Wirkstoff und seine frühen „first-pass“-Stoffwechselprodukte im Plasma nachgewiesen werden. Nach mehrfacher oraler Gabe (3 × 30 mg täglich) werden mittlere maximale Plasmakonzentrationen (C_max) von 7,3-43,2 ng/ml bei älteren Menschen gemessen, die nach 0,6-1,6 Stunden (t_max) erreicht werden. Nach einer Einmaldosis von 30 mg bzw. 60 mg werden bei jungen Menschen mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 16±8 ng/ml bzw. 31±12 ng/ml gemessen. Die maximale Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) steigen bis zur höchsten geprüften Dosierung von 90 mg dosisproportional an.

Bei Dauerinfusion von 0,03 mg/kg KG/h werden mittlere steady-state-Plasmakonzentrationen von 17,6-26,6 ng/ml erreicht. Nach intravenöser Bolusinjektion fallen die Nimodipin-Plasmakonzentrationen biphasisch mit Halbwertszeiten von 5-10 Minuten und von etwa 60 Minuten ab. Das Verteilungsvolumen (V_ss, nach Zwei-Kompartiment-Modell berechnet) wird bei i.v. Gabe zu 0,9-1,6 l/kg KG berechnet. Die totale (systemische) Clearance beträgt 0,6-1,9 l/h/kg KG.

Proteinbindung und Verteilung

Nimodipin wird zu 97-99 % an Plasmaproteine gebunden. Nimodipin hat sich im Tierversuch als plazentagängig erwiesen. Obwohl hierüber keine Humandaten vorliegen, ist eine Plazentagängigkeit auch für den Menschen anzunehmen. Bei Versuchen an Ratten wurden in der Milch der Muttertiere wesentlich höhere Konzentrationen von Nimodipin und/oder seinen Metaboliten nachgewiesen als im Plasma. Beim Menschen wird Nimodipin in der Muttermilch in Konzentrationen von vergleichbarer Größenordnung wie im Plasma gemessen.

Nimodipin kann nach oraler und i.v. Gabe in der Zerebrospinalflüssigkeit in Konzentrationen nachgewiesen werden, die ca. 0,5 % der gemessenen Plasmakonzentrationen betragen. Diese entsprechen etwa der freien Konzentration im Plasma.

Biotransformation, Elimination und Exkretion

Nimodipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisch eliminiert. Dabei stehen die Dehydrogenierung des Dihydropyridin-Ringes und die oxidative Esterspaltung im Vordergrund. Die oxidative Esterspaltung, die Hydroxylierung der 2- und 6-Methyl-Gruppe und die Glukuronidierung als Konjugationsreaktion sind weitere wichtige Metabolisierungsschritte. Die im Plasma auftretenden drei primären Metaboliten zeigen keine oder nur therapeutisch unbedeutende Restaktivität.

Eine Beeinflussung der Leberenzyme durch Induktion oder Hemmung ist nicht bekannt. Die Metaboliten werden beim Menschen zu ca. 50 % renal und zu ca. 30 % biliär ausgeschieden.

Die Eliminationskinetik ist linear. Die Halbwertszeit für Nimodipin beträgt zwischen 1,1 und 1,7 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von 5-10 Stunden ist für die Festlegung des Dosisintervalls nicht von Bedeutung.

siehe Abbildung

Bioverfügbarkeit

Aufgrund der hohen Metabolisierungsrate bei der ersten Leberpassage („first pass“ ca. 85-90 %) beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 5-15 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten sowie ihrer Nachkommen wurde durch Dosen bis 30 mg/kg KG/Tag nicht beeinträchtigt. Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zu 10 mg/kg KG/Tag p.o. ergaben keine Hinweise auf teratogene oder andere embryotoxische Substanzwirkungen. Höhere Dosen führten zur Wachstumshemmung und embryoletalen Effekten. Untersuchungen zur peri-postnatalen Entwicklung an Ratten zeigten eine Zunahme der Sterblichkeit und eine verzögerte körperliche Entwicklung, was in weiteren Studien nicht bestätigt werden konnte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

• Mikrokristalline Cellulose

• Crospovidon

• Hypromellose

• Lactose-Monohydrat

• Macrogol 4000

• Magnesiumstearat

• Povidon K 30

• Siliciumdioxid

• Titandioxid (E 171)

• Eisenoxidhydrat (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen mit 30 , 50, 60, 100 und 120 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

44586.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

13.06.2001/16.08.2012

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig