Wortlaut der für die kombinierte Gebrauchs- und Fachinformation vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation und Fachinformation

Bezeichnung des Arzneimittels
nipruss

Wirkstoff: Nitroprussidnatrium

Zusammensetzung

1 Ampulle mit 52,75 mg Trockensubstanz enthält:

Arzneilich wirksame Bestandteile:

Nitroprussidnatrium, wasserfrei (entsprechend 60 mg Nitroprussidnatrium 2 H₂O)

Sonstige Bestandteile:

keine

Darreichungsform und Inhalt

Klinikpackungen mit 5 Ampullen mit Trockensubstanz

Stoff- oder Indikationsgruppe

Antihypertonikum, Vasodilatator

Name und Anschrift der pharmazeutischen Unternehmer und des Herstellers

UCB Pharma GmbH

Alfred-Nobel-Straße 10

40789 Monheim

Telefon: 02173/48-4848

Telefax: 02173/48-4841

Hersteller:

Aesica Pharmaceuticals GmbH

Alfred-Nobel-Straße 10

40789 Monheim

Telefon: 02173/48-76

Telefax: 02173/48-1608

Anwendungsgebiete

NIPRUSS® ist nicht für eine Dauertherapie geeignet.

Gegenanzeigen

Das Präparat soll nicht angewendet werden bei: Aortenisthmusstenose, Leberscher Optikusatrophie, Tabakamblyopie, Vitamin B₁₂-Mangel, metabolischer Azidose, Hypothyreose, intrapulmonalen arteriovenöse Shunts.

Die Anwendung von NIPRUSS® sollte bei Patienten, die zuvor Sildenafil eingenommen haben, nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da es in diesem Fall zu einer erheblichen Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von NIPRUSS® kommen kann.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Da ausreichende Erfahrungen bei der Gabe von Nitroprussidnatrium während der Schwangerschaft und der Stillzeit fehlen, sollte Nitroprussidnatrium während dieser Zeit nicht angewendet werden (strengste Indikationsstellung).

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Zur sicheren Vermeidung einer Cyanidintoxikation (wegen der Möglichkeit einer unzureichenden Entgiftungskapazität des Organismus) dürfen Nitroprussidnatrium-Infusionen nur mit gleichzeitiger Applikation von Natriumthiosulfat-Lösung im Verhältnis 1 : 10 (Nitroprussidnatrium : Natriumthiosulfat) bezogen auf die Gewichteder Wirkstoffe angewendet werden (Angabe zum Volumenverhältnis: siehe Tabelle 2 unter Dosierungsanleitung). Bei längerdauernder Infusion und besonders bei niereninsuffizienten Patienten ist der Thiocyanatspiegel zu kontrollieren. Thiocyanatkonzentrationen von mehr als 10 mg/100 ml führen zu toxischen Symptomen wie Schwächegefühl, Erbrechen, Schwindel und Ohrensausen. Dies gilt nicht bei gleichzeitiger Dialyse, durch welche Thiocyanat ausgeschieden wird.

Während der Infusion von NIPRUSS® ist eine fortlaufende Monitorüberwachung des EKG und ggf. der wichtigsten hämodynamischen Parameter erforderlich. Der Blutdruck wird unter Operationsbedingungen am besten direkt über eine arterielle Kanüle gemessen. Bei mehrtägigen Infusionen genügen die Blutdruckmessungen nach Riva Rocci.

Warnhinweis

Bei Anwendung von NIPRUSS® ist zu berücksichtigen, dass nach vorheriger Einnahme von Sildenafil der blutdrucksenkende Effekt von NIPRUSS® erheblich verstärkt werden kann. In diesem Fall sollte eine besonders vorsichtige Dosistitration erfolgen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Die gleichzeitige Verabreichung von Vasodilatatoren, Antihypertonika, Sedativa und Narkotika kann die blutdrucksenkende Wirkung von NIPRUSS® verstärken.

Dies gilt insbesondere bei vorheriger Einnahme von Sildenafil (siehe Abschnitt „Gegenanzeigen“ und „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise“).

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Die Infusion von NIPRUSS® erfolgt intravenös über Perfusor oder Infusomat. Die Dauer der Anwendung richtet sich u.a. nach der Gesamtdosis - siehe daher Angaben unter „Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung und Warnhinweise“ und „Überdosierung und andere Anwendungsfehler“.

Nitroprussidnatrium-Infusionen müssen grundsätzlich mit niedrigen Dosen begonnen werden. Die hypotensive Wirkung tritt sofort ein. Nach Infusionsende werden die Ausgangswerte rasch wieder erreicht. In der Einstellungsphase ist eine genaue Titrierung mit ein- bis zweiminütlichen Blutdruckmessungen erforderlich. Gegen Infusionsende wird die Infusionsgeschwindigkeit allmählich reduziert.

Die Infusion wird mit einer Dosierung von 0,2 µg/kg/min begonnen, in Zeitintervallen von 3 - 5 Minuten Verdopplung bis zum Eintritt des gewünschten Blutdruckniveaus. Variation der Infusionsgeschwindigkeit liegt zwischen 0,2 bis über 10 µg/kg/min. Kinder und Jugendliche benötigen oft höhere, ältere Patienten dagegen niedrigere Dosen.

Für die kontrollierte Hypotension bei Operation wird empfohlen, die Gesamtmenge pro Fall von 1,0 bis 1,5 mg/kg nicht zu überschreiten.

Zur Verhütung einer Cyanidintoxikation ist gleichzeitig über einen getrennten venösen Zugang die handelsübliche 10 %ige Natriumthiosulfatlösung im Verhältnis 1 : 10 (Nitroprussidnatrium: Natriumthiosulfat) bezogen auf die Gewichteder Wirkstoffe zu infundieren (Volumenverhältnis: siehe Tabelle 2). Bei mehrtägiger Infusion von Nitroprussidnatrium ist besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion der Thiocyanatspiegel zu bestimmen, der 10 mg/100 ml nicht überschreiten soll.

Zubereitung der Infusionslösung

Die lyophilisierte Trockensubstanz (der Inhalt der braunen Ampulle entspricht 60 mg Nitroprussidnatrium 2 H₂O) wird in Wasser für Injektionszwecke oder 5%iger Glukoselösung gelöst. Diese konzentrierte Lösung ist rotbraun gefärbt und darf nie direkt injiziert werden.Die weitere Verdünnung erfolgt ausschließlich mit 5%iger Glukoselösung. Die Nitroprussidnatrium-haltige Infusionslösung muss unmittelbar vor der Anwendung frisch zubereitet werden.

Die Ampulle ist bereits unterhalb des blauen Punktes angesägt. Ansägen ist deshalb nicht mehr erforderlich. Aufbrechen der Ampulle wie gewohnt.

Hinweis

Lichtschutz kann durch Umwicklung der Spritze mit Aluminiumfolie o.ä. oder Verwendung eingefärbter Spritzen und Schläuche erreicht werden. Die Anwendbarkeit der fertigen Infusionslösung beträgt 12 Stunden. Die Infusionslösung ist schwach gelblich gefärbt. Intensiv gefärbte Lösungen dürfen nicht verwendet werden. Der fertigen Infusionslösung dürfen keine weiteren Arzneistoffe zugesetzt werden. Die Applikation der Infusionslösung erfolgt am sichersten über einen separaten Venenkatheter, um einen Aufstau von Wirkstoffen im Schlauchsystem oder in peripheren Venen zu vermeiden.

Perfusor (siehe auch Dosierungstabelle)

Bei Verwendung eines Perfusors werden zunächst 50 ml 5%ige Glukoselösung in eine 50 ml-Perfusorspritze aufgezogen. Die NIPRUSS®-Ampulle wird geöffnet und zu etwa drei Viertel des Volumens mit Glukoselösung aus der Perfusorspritze gefüllt. Wenn die Trockensubstanz gelöst ist, wird die so hergestellte konzentrierte Lösung in die Perfusorspritze aufgezogen. Um Überdosierungen zu vermeiden, muss der Inhalt der Spritze durch Schüttelnhomogen gemischt werden.

Tabelle 1: Dosierungstabelle bei Gebrauch eines Perfusors

µg/kg/min Nitro- prussid- natrium 2 H2O	Infusionsgeschwindigkeit in ml/Std.
	Körpergewicht (kg)
	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
0,2	0,3	0,4	0,4	0,5	0,5	06	0,6	0,7	0,7	0,8	0,8	0,9	0,9	1,0	1,0
0,4	0,6	0,7	0,8	0,9	1,0	1,1	1,2	1,3	1,4	1,5	1,6	1,7	1,8	1,9	2,0
0,8	1,2	1,4	1,6	1,8	2,0	2,2	2,4	2,6	2,8	3,0	3,2	3,4	3,6	3,8	4,0
1,0	1,5	1,8	2,0	2,3	2,5	2,8	3,0	3,3	3,5	3,8	4,0	4,3	4,5	4,8	5,0
1,6	2,4	2,8	3,2	3,6	4,0	4,4	4,8	5,2	5,6	6,0	6,4	6,8	7,2	7,6	8,0
3,2	4,8	5,6	6,4	7,2	8,0	8,8	9,6	10,4	11,2	12,0	12,8	13,6	14,4	15,2	16,0
5,0	7,5	8,8	10,0	11,3	12,5	13,8	15,0	16,3	17,5	18,8	20,0	21,3	22,5	23,8	25,0
6,4	9,6	11,2	12,8	14,4	16,0	17,6	19,2	20,8	22,4	24,0	25,6	27,2	28,8	30,4	32,0
10,0	15,0	17,5	20,0	22,5	25,0	27,5	30,0	32,5	35,0	37,5	40,0	42,5	45,0	47,5	50,0

Infusomat

Bei Verwendung eines Infusomaten wird der Inhalt einer Trockensubstanz-Ampulle nach Auflösung in Wasser für Injektionszwecke oder 5%iger Glukoselösung in 250 oder 500 ml 5%ige Glukoselösung eingespritzt. Für die intraoperative kontrollierte Hypotension empfiehlt sich die Verdünnung in 250 ml. Die Umrechnung der Dosierung ergibt sich aus der Dosierungstabelle. Die dort angegebenen Infusionsgeschwindigkeiten in ml pro Stunde werden bei der Verdünnung mit 250 ml Glukose mit dem Faktor 5, bei der Verdünnung mit 500 ml mit dem Faktor 10 multipliziert. Zur Vermeidung einer hohen Flüssigkeitsbelastung ist bei länger dauernden Infusionen der Perfusor zu bevorzugen.

Vermeidung von Cyanidintoxikationen

Bei mehrtägigen Infusionen, wie z.B. zur Behandlung hypertensiver Krisen, werden die oben genannten Maximaldosen von NIPRUSS® in der Regel überschritten. Um der Cyanidtoxizität von NIPRUSS® vorzubeugen, ist stetsNatriumthiosulfat als simultane Dauerinfusion zu applizieren. Zum praktischen Vorgehen wird empfohlen, die handelsübliche 10%ige Natriumthiosulfatlösung in eine zweite Perfusorspritze aufzuziehen und im Volumenverhältnis10:1 (NIPRUSS® : Natrium­thiosulfat) über einen getrennten venösen Zugang zu infundieren. Bei Verwendung eines Infusomaten für NIPRUSS® entsprechend 50:1 bzw. 100:1 (siehe nachfolgende Tabelle 2).

Tabelle 2

Dosierung NIPRUSS® über			Dosierung Natriumthio­sulfat 10%
Perfusor in 50 ml	Infusomat in 250 ml	Infusomat in 500 ml	Perfusor
1 - 10 ml/h	5 - 50 ml/h	10 - 100 ml/h	1 ml/h
11 - 20 ml/h	51 - 100 ml/h	101 - 200 ml/h	2 ml/h
21 - 30 ml/h	101 - 150 ml/h	201 - 300 ml/h	3 ml/h
31 - 40 ml/h	151 - 200 ml/h	301 - 400 ml/h	4 ml/h

Bei mehrtägiger Infusion von NIPRUSS® ist, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, der Thiocyanatspiegel zu bestimmen, der 10 mg pro 100 ml nicht überschreiten soll. (Schulz, V., Akute und subakute Toxizität von Nitroprussidnatrium, Intensivmed. 16, 320 - 325 [1979]). In Fällen einer Thiocyanatintoxikation sollte die Infusion von Nitroprussidnatrium abgebrochen und erforderlichenfalls Thiocyanat mit Hilfe von Dialyse aus dem Organismus entfernt werden.

Überdosierung und andere Anwendungsfehler

(Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel)

Beim akuten Herzinfarkt kann durch zu starke Reduktion des Aortendrucks die Gefahr einer Verminderung der diastolischen Koronarperfusion entstehen. Bei akuter Herzinsuffizienz mit erniedrigten Füllungsdrücken kann das Herzminutenvolumen weiter abfallen.

Tachyphylaxie und Rebound-Phänomen sind möglich.

Während der Behandlung mit NIPRUSS® kann eine Cyanidintoxikation auftreten. Dies hängt von der Länge und Höhe der Dosierung ab. Kurzfristige Behandlung mit 2,5 µg/kg/min ist ungefährlich. Dagegen können 5 µg/kg/min nach 10 Stunden, 10 µg/kg/min nach 4 Stunden und 20 µg/kg/min bereits nach 1,5 Stunden zu lebensgefährlichen Cyanidspiegeln führen (Schulz, V. et al., Toxizität von Natriumnitroprussid bei therapeutischer Anwendung ohne und mit Natriumthiosulfat (in: Klin. Wochenschr. 60, 1393-1400 1982).

Therapeutische Gegenmaßnahmen sind in einer Reduktion der Infusionsdosis bzw. in der Gabe eines Antidots zu sehen.

Als sofort wirkendes Antidot bei der Cyanidvergiftung wird 4-Dimethylaminophenolhydrochlorid
(4-DMAP, Köhler-Chemie) 3 bis 4 mg/kg i.v. (Methämoglobinbildner) empfohlen. Nachfolgend eine Infusion von Natriumthiosulfat, 50 - 100 mg/kg KG.

In Fällen einer Thiocyanatintoxikation sollte die Infusion von Nitroprussidnatrium abgebrochen und erforderlichenfalls Thiocyanat mit Hilfe von Dialyse aus dem Organismus entfernt werden.

Für weitere Hinweise siehe auch „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise“ sowie „Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung“.

Nebenwirkungen

Bei der Hypertoniebehandlung können Symptome wie Schwächegefühl, Schwindel, Brechreiz, Erbrechen und Tachykardie auftreten.

Hinweise einer Cyanidvergiftung sind: hellrotes venöses Blut, Hypoventilation, Lactatanstieg, verminderte Sauerstoffaufnahme, Herzklopfen, Kopfschmerzen, metabolische Azidose, Koma, Herzrhythmusstörungen, Atemlähmung und Krämpfe. Todesfälle sind beschrieben.

Solche Vergiftungssymptome können auftreten, wenn die der Entgiftungskapazität des menschlichen Organismus entsprechende Dosis von 0,05 mg CN^-/kg/min ohne gleichzeitige Thiosulfat­applikation überschritten wird.

Eine Cyanidvergiftung ist durch die gleichzeitige Infusion von Thiosulfat im molaren Verhältnis von 5 : 1 (Thiosulfat : Nitroprussidnatrium) völlig vermeidbar.

Symptome einer Thiocyanatintoxikation, die bei Überdosierung entstehen kann - bei Niereninsuffizienz früher als bei Nierengesunden - sind: Schwindel, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Schlafstörungen, Nervosität, Hypothyreose, Durchfälle, Erbrechen, Inkontinenz, Psychose, Paralyse und Koma. Bei sehr hohen Serumkonzentrationen kann der Tod eintreten.

Auch die Symptome einer Thiocyanatintoxikation sind bei Beachtung der Dosierungsanleitung vermeidbar.

Unzureichende Blutdrucksenkung und Auftreten von Tachyphylaxie bzw. Toleranz sind eher bei jüngeren als bei älteren Hypertonikern zu erwarten.

Sonstige Hinweise

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Da ausreichende Erfahrungen bei der Gabe von Nitroprussidnatrium während der Schwangerschaft und der Stillzeit fehlen, sollte Nitroprussidnatrium während dieser Zeit nicht angewendet werden (strengste Indikationsstellung).

Dauer der Haltbarkeit

Trockensubstanzampulle in der Originalverpackung: 5 Jahre

Verfalldatum beachten!

Die vor Lichteinstrahlung geschützte gebrauchsfertige Zubereitung ist mindestens 12 Stunden haltbar.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Inhalt vor Licht schützen!

Stand der Information

Mai 2011

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Zusätzliche Informationen für Fachkreise:

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Anwendung erforderlich sind

Pharmakologische Eigenschaften

Nitroprussidnatrium wirkt an der Muskulatur der präkapillaren Arteriolen und der venösen Kapazitätsgefäße dilatierend. Die tonusherabsetzende Wirkung auf Venen und Arterien ist etwa gleich ausgeprägt. Die Venodilatation bewirkt venöses Pooling mit der Abnahme der Vorlast des Herzens und Senkung erhöhter Füllungsdrücke. Die arterioläre Dilatation führt zur Senkung des Blutdrucks, Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und Senkung der Nachlast des Herzens. Nitroprussidnatrium führt zur Dilatation der großen Koronararterien.

Glatte Muskulatur mit überwiegend phasischer Aktivität - wie z.B. Duodenum und Uterus - ist gegenüber der Wirkung von Nitroprussidnatrium wenig empfindlich.

Die blutdrucksenkende Wirkung ist durch eine ungewöhnlich steile Dosiswirkungskurve charakterisiert. Bei gesundem Herz bleibt das Herzminutenvolumen praktisch unverändert. Beim insuffizienten Herz wird es, abhängig von der Ausgangslage, zum Teil wesentlich gesteigert.

Nitroprussidnatrium bewirkt eine reflektorische Stimulation des Sympathikus mit Tachykardie und eine Stimulation der Reninsekretion, besonders im Wachzustand.

Nitroprussidnatrium hemmt die in vitro durch Kollagen, ADP und Adrenalin ausgelöste Thrombozytenaggregation und vermindert in vivo die Zahl zirkulierender Plättchenaggregate.

Toxikologische Eigenschaften

Akute, chronische und Reproduktionstoxizität

Nach einmaliger intravenöser Applikation liegt die LD₅₀bei der Ratte bei 9 mg/kg und beim Kaninchen bei 1,8 mg/kg.

Die Toxizität wird geprägt von der Cyanid-Wirkung und der Blutdrucksenkung, weshalb die unter „Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise“ sowie „Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung“ gegebenen Hinweise unbedingt zu beachten sind.

Mutagenität und Kanzerogenität

Aufgrund spezieller Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben sich - auch in maternal­toxischen Dosierungen - keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Pharmakokinetik

Nitroprussidnatrium wird ausschließlich intravenös appliziert und ist somit 100 %ig bioverfügbar.

Wegen der extremen Kurzlebigkeit von Nitroprussidnatrium sind Eiweißbindungen und -verteilung nicht bekannt. Es kommt zu keiner Anhäufung in bestimmten Geweben (z.B. den Gefäßwänden).

Nitroprussidnatrium wird rasch zu Cyanid abgebaut, 30 - 50 % sind im Blut nachweisbar, der Rest im Gewebe. Cyanid wird zum Teil an Hämoglobin gebunden. Cyanid wird mit Hilfe von Schwefeldonatoren - in erster Linie Thiosulfat - in Thiocyanat umgewandelt. Der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor ist die Verfügbarkeit schwefelhaltiger Substrate.

Bei Thiosulfat beträgt die optimale Substratkonzentration etwa 3 mol Thiosulfat auf 1 mol Cyanid. Die Umwandlungsleistung von Cyanid in Thiocyanat beträgt beim Menschen etwa 0,05 mg CN^-/kg/min. Bei höheren Nitroprussidnatrium-Dosen kommt es zu einer Kumulation der Serumkonzentration von Thiocyanat, weil dieser Metabolit rascher entsteht, als er durch die Nieren ausgeschieden wird. Die Thiocyanat-Clearance beträgt beim Nierengesunden 2,2 ml/kg/min, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist sie geringer.