FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86845.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nodesvel 12,5 mg Pulver zum Einnehmen

Nodesvel 25 mg Pulver zum Einnehmen

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Nodesvel 12,5 mg

Jeder Beutel enthält 12,5 mg Doxylaminsuccinat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder Beutel enthält 11,25 mg Aspartam (E 951) und 2,32 mmol (53,35 mg) Natrium.

Nodesvel 25 mg

Jeder Beutel enthält 25 mg Doxylaminsuccinat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder Beutel enthält 22,5 mg Aspartam (E 951) und 4,64 mmol (106,70 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zum Einnehmen.

Feines weißes bis gelbliches Pulver mit Erdbeer-Geschmack.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen.

Doxylaminsuccinat ist indiziert für die Kurzzeitbehandlung gelegentlicher Schlafstörungen bei Erwachsenen über 18 Jahre, bei Einschlafstörungen, häufigem Aufwachen während der Nacht oder frühem Aufwachen am Morgen.

Die Anwendung von Nodesvel wird nur für einen Zeitraum empfohlen, der 7 Tage nicht überschreitet.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (über 18 Jahren)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt12,5 mg, einzunehmen 30 Minuten vor dem Schlafengehen. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn durch die anfängliche Dosis die Schlafstörungen nicht ausreichend gelindert werden. Sofern tagsüber Schläfrigkeit beobachtet wird, sollte die Dosis von 25 mg auf 12,5 mg reduziert werden, oder es muss durch frühzeitige Einnahme eine Schlafdauer von 8 Stunden sichergestellt werden. Die maximale Tagesdosis sollte 25 mg nicht überschreiten (Abschnitt 4.4).

Nodesvel sollte nicht länger als 7 Tage eingenommen werden.

Ältere Patienten

Bei Erwachsenen über 65 Jahren ist es wahrscheinlicher, dass sie an anderen Erkrankungen leiden, die eine Dosisreduzierung erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Die maximale Tagesdosis sollte bei älteren Patienten 12,5 mg nicht überschreiten. Die Wirksamkeit der Behandlung sollte kontinuierlich bewertet werden.

Da ältere Patienten empfindlicher gegenüber der üblichen Erwachsenen-Dosis sein können, sollte die maximale Tagesdosis von Doxylamin 12,5 mg nicht überschreiten, damit Nebenwirkungen und Langzeitschäden vermieden werden. Die Anwendung sollte nur über einen kurzen Zeitraum erfolgen. Doxylamin wird nur für die gelegentliche Anwendung empfohlen, das heißt für einen Zeitraum von maximal einer Woche.

Das mögliche Risiko von Nebenwirkungen aufgrund des anticholinergen Effekts von Nodesvel sollte berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zur Vermeidung von Nebenwirkungen oder Langzeitschäden ist eine Dosisreduzierung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Doxylamin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxylamin zur Behandlung von Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Nieren- und/ oder Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten vor von Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion. Patienten mit Nieren- und/ oder Lebererkrankungen könnten aufgrund der Akkumulation von Doxylamin und seinen Metaboliten ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko haben. Doxylamin ist bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen kontraindiziert, ebenso bei terminaler Niereninsuffizienz, und sollte bei Patienten mit mittelschwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz vermieden werden. Für Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz wird eine Dosisreduktion auf maximale Tagesdosen von 12,5 mg empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Das Pulver zum Einnehmen sollte direkt auf die Zunge gegeben werden. Es löst sich vor dem Schlucken im Speichel auf, so dass eine gleichzeitige Gabe von Flüssigkeiten nicht erforderlich ist, falls keine verfügbar sind.

Das Pulver sollte nicht mit alkoholischen Getränken eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Nodesvel ist in folgenden Situationen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen Doxylaminsuccinat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die Möglichkeit einer Kreuz-Reaktion mit anderen Antihistaminika muss berücksichtigt werden, so dass H1-Antihistaminika nicht bei Patienten angewendet werden dürfen, die eine Überempfindlichkeit gegen irgendeinen Vertreter der Gruppe entwickelt haben.

• Asthma

• Chronische Bronchitis

• Lungenemphysem

• Glaukom

• Prostatahypertrophie

• Magen- / Darmgeschwür mit Stenosen

• Pylorusstenose; Duodenalstenose

• Blasenhalsstenose

• gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidasehemmern

• gleichzeitige Behandlung mit starken Hemmern der CYP450 Isoenzyme. Hierzu gehören Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Telitromycin), Antiarrhythmika (Amiodaron), antivirale Protease-Inhibitoren (Indinavir, Ritonavir, Telaprevir) und Azol-Antimycotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol), Terbinafin, Chinidin, Nefazodon, Bupropion und Gemfibrozil.

• Nodesvel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nodesvel sollte nicht länger als 7 Tage eingenommen werden.

Sofern tagsüber Schläfrigkeit beobachtet wird, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2), oder es muss durch frühzeitige Einnahme eine Schlafdauer von 8 Stunden sichergestellt werden.

Ältere Patienten

Da ältere Patienten empfindlicher gegenüber der üblichen Erwachsenen-Dosis sein können, sollte die maximale Tagesdosis von Doxylamin 12,5 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Die anticholinerge Wirkung von Doxylaminsuccinat geht meist einher mit dem Auftreten von Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnretention und unscharfem Sehen. Gleichzeitig können Tagesschläfrigkeit und Schwindel verstärkt werden. Zusätzlich sollte speziell bei älteren Patienten auf kognitive Störungen in Folge des anticholinergen Effekts von Nodesvel mit negativen Auswirkungen auf das Gedächtnis und ein auf erhöhtes Risiko für Stürze und körperliche Verletzungen geachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Antihistaminika haben oft eine anticholinerge Aktivität, auf die ältere Patienten besonders empfindlich reagieren. Bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen, die durch die anticholinerge Aktivität verschlimmert werden können (z.B. Harnretention oder Verstopfung, Engwinkelglaukom, unbehandelter erhöhter Augeninnendruck, unkontrolliertes primäres Weitwinkelglaukom und gastrointestinale Verschlusskrankheiten) sollte die Behandlung mit Antihistaminika – wenn überhaupt - mit Vorsicht erfolgen.

Gleichzeitige Therapie mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen

Alkohol sollte während der Therapie vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Doxylamin kann bei gleichzeitiger Gabe von Alkohol, Schlafmitteln, Beruhigungsmitteln und anderen Stoffen, die das ZNS dämpfen, verstärkte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) hervorrufen. Zusätzlich kann der anticholinerge Effekt von Antihistaminika bei gleichzeitiger Gabe von Anticholinergika oder trizyklischen Antidepressiva verstärkt, und bei gleichzeitiger Gabe von Monoaminoxidasehemmern (MAOI) verlängert werden.

Grapefruit-Saft

Es ist nicht bekannt, ob Grapefruit-Saft den Metabolismus von Doxylamin hemmt. Patienten sollte Grapefruit-Saft bei Einnahme von Doxylamin meiden.

Anfälle

Vorsicht ist geboten bei Epilepsie-Patienten, da Antihistaminika manchmal selbst in therapeutischen Dosen Übererregbarkeit verursachen und so die Krampfschwelle herabsetzen können.

Doxylaminsuccinat sollte sehr vorsichtig bei Patienten mit fokalen kortikalen Hirnschäden und Krampfanfällen in der Anamnese angewendet werden, da bereits durch die Gabe von kleinen Dosen Grand-Mal-Anfälle ausgelöst werden können.

Bei Patienten mit organischen Hirnschäden und mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen ist zu berücksichtigen, dass bereits relativ geringe Dosen Krampfanfälle auslösen können. EEG-Kontrollen werden empfohlen. Eine bestehende Therapie der Krampfanfälle sollte während der Behandlung mit Doxylaminaminsuccinat nicht unterbrochen werden.

Hörvermögen

Doxylamin kann ototoxische Effekte anderer Arzneistoffe maskieren (z.B. parenterale Aminoglykoside, Carboplatin, Cisplatin, Chloroquin und Erythromycin). Daher sollte regelmäßig das Hörvermögen überprüft werden.

Dehydrierung

Aufgrund reduzierten Schwitzens durch den anticholinergen Effekt können H1-Antihistaminika die Symptome von Dehydrierung und Hitzschlag verschlimmern.

Bei Patienten mit Phäochromozytom können Antihistaminika die Katecholamin-Freisetzung erhöhen (siehe Abschnitt 4.3).

Leber-/ Nierenfunktionsstörung

Doxylamin sollte bei mäßiger Nieren- und Leberfunktionsstörung vermieden werden.

Herzerkrankungen

Ältere Patienten und Patienten mit Herzinsuffizienz sollten vorsichtig behandelt werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie, da Antihistaminika den Blutdruck steigern können.

Toleranz

Wiederholte Anwendung von Schlaf-/ Beruhigungsmitteln kann zu einem Verlust an Wirksamkeit führen (Toleranz).

Anterograde Amnesie

Schlafmittel können sogar in therapeutischen Dosen anterograde Amnesie hervorrufen, vor allem innerhalb der ersten Stunden nach Einnahme. Das Risiko steigt mit steigender Dosis, kann aber durch ausreichend langen, ununterbrochenen Schlaf (7-8 Stunden) reduziert werden.

Sonstige Bestandteile

Nodesvel enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

Nodesvel 12,5 mg enthält 2,32 mmol (53,35 mg) Natrium pro Beutel. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natriumkontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Nodesvel 25 mg enthält 4,64 mmol (106,70 mg) Natrium pro Beutel. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natriumkontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Doxylamin zeigt additive Effekte mit Alkohol und anderen ZNS-dämpfenden Substanzen (Schlafmittel, Beruhigungsmittel).

Die gleichzeitige Einnahme (auch innerhalb der letzten 14 Tage vor Beginn einer Behandlung mit Doxylamin) von MAO-Hemmern, die häufig angewendet werden (gegen Depression und Parkinson-Krankheit), ist zu vermeiden. Dies betrifft unter anderem Moclobemid, Phenelzin, Tranylcypromin, Isocarboxazid, Linezoid, Methylenblau, Procarbazin, Rasagilin und Selegilin.

Die anticholinerge Wirkung kann durch die gleichzeitige Gabe von anderen anticholinergen Substanzen wie trizyklischen Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), Parkinson-Mitteln (z.B. Benztropin oder Trihexylphenidyl), MAO-Hemmern und Neuroleptika verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Doxylamin mit den folgenden Arzneimitteln sollte sorgfältig geprüft werden: Antihistaminika zur Anwendung auf der Haut (z.B. Diphenhydramin Creme, Salbe, Spray), Spasmolytika (z.B. Atropin, Belladonna-Alkaloide) und Scopolamin.

Wirkstoffe, die Schläfrigkeit hervorrufen, können Wechselwirkungen mit Doxylamin zeigen: einige Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin), krampflösende Stoffe (z.B. Carbamazepin), andere Arzneimittel zum Schlafen oder gegen Angstzustände (z.B. Alprazolam, Diazepam, Zolpidem), Muskelrelaxantien, Narkoanalgetika (z.B. Codein) oder Psychopharmaka (z.B. Chlorpromazin, Risperidon, Amitryptilin, Trazodon).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Doxylamin

Die Enzyme für den Metabolismus von Doxylamin sind nicht bekannt. Starke Inhibitoren der CYP450 Isoenzyme sollten daher nicht zusammen mit Doxylamin angewendet werden, da ein Risiko erhöhter Doxylamin-Verfügbarkeit und damit ein Risiko erhöhter Nebenwirkungen und Schläfrigkeit am Tag besteht. Dies schließt folgende Stoffe ein: Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Telitromycin), Antiarrhythmika (Amiodaron), antivirale Protease-Inhibitoren (Indinavir, Ritonavir, Telaprevir) und Azol-Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, itraconazol), Bupropion und Gemfibrozil (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkungen von Doxylamin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Es gibt nur begrenzte Daten zum Potential einer möglichen Hemmung des Stoffwechsels anderer Arzneistoffe durch Doxylamin. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sollten daher nicht zusammen mit Doxylamin angewendet werden, da das Risiko erhöhter Verfügbarkeit dieser Arzneistoffe besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung auf Labortests

Doxylamin kann Hauttests mit Allergenen beeinflussen. Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel mindestens drei Tage vor Beginn solcher Tests abzusetzen.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Epidemiologische Studien mit einem Doxylamin-haltigen Arzneimittel haben beim Menschen keinen Hinweis auf teratogene Effekte erbracht. Die Erfahrungen mit Anwendung von Doxylamin im zweiten und dritten Trimester sind unzureichend. Pharmakologische Effekte auf den Fetus können nicht ausgeschlossen werden. Präklinische Daten zur Reproduktions-Toxizität sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es wird empfohlen, die Anwendung von Nodesvel während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Physiko-chemische Daten lassen darauf schließen, dass Doxylaminsuccinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Risiken für den Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Nodesvel ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Fertilität durchgeführt.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nodesvel hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es schlafanstoßend ist. Es kann Wachsamkeit und Reaktionsvermögen reduzieren, so dass empfohlen wird, während der Anwendung dieses Arzneimittels kein Fahrzeug zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Doxylamin sind in der Regel leicht und vorübergehend und treten häufiger in den ersten Tagen der Behandlung auf.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfallberichte.

Sehr häufig:

Erkrankungen des Nervensystems: Schläfrigkeit

Häufig:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Mundtrockenheit, Verstopfung

Augenerkrankungen:

Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs:

Schwindel

Erkrankungen der Niere und der Harnwege:

Harnretention

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Erhöhte Produktion von Bronchialsektret

Gelegentlich:

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Asthenie, periphere Ödeme

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Ausschlag

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Tinnitus

Gefäßerkrankungen:

Orthostatische Hypotonie

Augenerkrankungen:

Diplopie

Selten:

Psychiatrische Erkrankungen:

Paradoxe Unruhe (speziell bei Kindern und älteren Patienten)

Erkrankungen des Nervensystems:

Tremor, Anfälle

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

FO 4.9 Überdosierung

Sicherheitsrisiken wie Rhabdomyolyse mit nachfolgendem Nierenversagen und gelegentliche Todesfälle können schwerwiegende Komplikationen nach Überdosierung oder Intoxikation mit Doxylamin sein. Solche schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden nicht nach Gabe therapeutischer Dosen berichtet; die erforderliche Dosis für Rhabdomyolyse und Tod liegt bei 13 mg/kg bzw. 25 mg/kg, was etwa dem 100-fachen des therapeutischen Bereichs entspricht. Dennoch wurde berichtet, dass die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Rhabdomyolyse nach einer Doxylamin-Überdosis bei 5-57 % liegt, und dass es in Folge zu akutem Nierenversagen kommen kann. Die Prognose hängt von der zugrundeliegenden Wirkstoff-Toxizität ab, die vermutlich zur berichteten Mortalitätsrate von 5 % bei schwerer Rhabdomyolyse beiträgt. Dennoch ist der Verlauf in den meisten Fällen leicht. Ohne zugrundeliegende Komplikationen ist akutes Nierenversagen bei Rhabdomyolyse reversibel und hat eine ausgezeichnete Prognose, obwohl die Erholung langwierig sein kann.

Tödliche Verläufe wurden auch bei Kindern dokumentiert, wie in einem aktuellen Berichtsfall, nach dem ein 3-jähriges Kind an einer Überdosis Doxylaminsuccinat (d.h. 18 Stunden nach Einnahme von 1000 mg Doxylaminsuccinat) starb. Ein weiterer Bericht beschreibt den Fall eines 1-jährigen Mädchens, das an Aspiration von Mageninhalt starb, nachdem es Lidocain-Gel und 1,4 mg Doxylamin, eine Dosis im empfohlenen therapeutischen Bereich für diese Altersgruppe, erhalten hatte. Diese Berichte unterstreichen die Empfehlung, Doxylamin nicht bei Kindern anzuwenden.

Um Nierenschäden zu minimieren, muss Rhabdomyolyse rechtzeitig erkannt und behandelt werden. Die Therapie einer Rhabdomyolyse, die durch eine Doxylamin-Überdosis hervorgerufen wurde, erfolgt mittels aggressiver Hydrierung und Alkalisierung des Urins. Aggressive Hydrierung mit intravenösen Salzlösungen wie Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Ringerlactat-Lösung mit einer Infusionsrate von 300-500 ml/Stunde sind bei Erwachsenen essentiell. Nach heutigem Kenntnisstand scheint es keinen Unterschied in der Wirksamkeit von Natriumchlorid- oder Ringerlactat-Lösung zu geben.

Da es kein spezielles Antidot für eine Überdosierung mit Antihistaminika gibt, erfolgt die Behandlung symptomatisch und unterstützend, beispielsweise mit folgenden Maßnahmen:

• Induziertes Erbrechen

• Magenspülung

• Vasopressoren zur Behandlung der Hypotonie. Epinephrin sollte jedoch nicht verwendet werden, da dies zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen könnte.

Ungeachtet dessen verlaufen Intoxikationen mit Doxylamin selten lebensbedrohlich. Gewöhnlich tritt vollständige Erholung innerhalb von 24-48 Stunden ein. Leichte oder mäßige Vergiftungen äußern sich durch Schläfrigkeit ZNS-Dämpfung oder Stimulation, anticholinerge Effekte (Mydriasis, Fieber, Mundtrockenheit, verminderter Darmtonus), Tachykardie, Hypertonie, Übelkeit, Erbrechen, Erregtheit, Verwirrtheit und Halluzinationen.

Schwere Vergiftungen können zu Delirium, Psychose, Hypotonie, Krämpfen, Atemdepression, Bewusstseinsstörungen, Koma und Tod führen.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antihistaminika zur systemischen Anwendung, Aminoalkylether

ATC-Code: R06AA09

Doxylamin ist ein Ethanolaminderivat-Antihistaminikum mit kompetitiver, reversibler und nicht-spezifischer antagonistischer Aktivität an H1-Histaminrezeptoren. Es hat bedeutende hypnotische und sedative, ebenso anticholinerge und antiemetische Aktivität. Doxylamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und führt zu Sedierung durch Aktivität an zentralen H1-Rezeptoren. Es wird vermutet, dass der sedative Effekt auch durch Hemmung von Serotonin- und Muskarin-Rezeptoren verursacht wird.

Doxylamin verkürzt die Einschlafphase und verbessert Tiefe und Dauer des Schlafes.

Die schlafanstoßende Wirkung wird innerhalb von 30 Minuten erreicht und ist am stärksten zwischen 1–3 Stunden nach Einnahme, wenn die höchsten Plasma-Konzentrationen vorliegen. Das Nebenwirkungsprofil von Doxylamin wird hauptsächlich durch die Pharmakologie (kombiniert anticholinerg/ histaminerg) und Pharmakokinetik bestimmt. Müdigkeit am Tag durch die lange Halbwertszeit von Doxylamin kann durch Einnahme zur Schlafenszeit verursacht werden. Das Maß an Wachheit und Leistungsfähigkeit am Folgetag wurde nicht eingehend untersucht. Jedoch kann bei 10-25 % der Patienten eine Restwirkung in Form von Müdigkeit („Kater“) noch über 10 Stunden nach Einnahme auftreten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Doxylamin erreicht nach oraler Gabe durchschnittliche Plasma-Höchstkonzentrationen (C_max) nach 1,5-2,5 Stunden.

Verteilung

Doxylamin bindet mit ca. 24 % nur schwach an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin). Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 2,5 l/kg.

Biotransformation

Die Biotransformation von Doxylamin ist nicht erschöpfend untersucht worden, und die beteiligten Enzyme wurden noch nicht identifiziert. Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch N-Demethylierung, N-Oxidierung, Hydoxylierung, N-Acetylierung, N-Desalkylierung und Etherspaltung.

Elimination

Doxylaminsuccinat hat eine Eliminations-Halbwertszeit von ca. 10 Stunden bei gesunden jungen Erwachsenen; bei älteren Menschen steigt sie auf 12-16 Stunden. Der Wirkstoff wird hauptsächlich als unverändertes Doxylamin über den Urin ausgeschieden (ca. 60 %), und in Form der Metabolite Nor-Doxylamin und Di-Nor-Doxylamin.

Daten zur Pharmakokinetik von Doxylamin bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung stehen nicht zur Verfügung. Es ist jedoch eine erhöhte Wirkstoff-Exposition zu erwarten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Durch Doxylaminsuccinat wird das Leberenzym Cytochrom P450 bei Mäusen stark induziert, wobei kein Beweis für diese Induktion beim Menschen gefunden wurde. Doxylaminsuccinat induziert zusätzlich die Thyroxin-Glucuronidierung bei Mäusen und senkt dadurch Serum-Thyroxin bei gleichzeitiger Steigerung der Konzentration von Schilddrüsen-stimulierenden Hormonen.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Mäusen und Ratten war hauptsächlich die Leber von der Toxizität betroffen. Diese Effekte werden der CYP450-Induktion zugeordnet und haben keine Relevanz für den Menschen. Toxizitätsstudienmit wiederholter Gabe bei Hunden resultierten in reduzierter Gewichtszunahme und zusätzlich Mydriasis und Tremor.

In zwei Langzeit-Karzinogenitäts-Studien (104 Wochen) bei Ratten und Mäusen wurden erhöhtes Auftreten von Adenomen in Leber und Schilddrüse bei Mäusen und hepatozelluläre Adenome und Krebs bei männlichen Ratten beobachtet. Induktion von CYP450 und Thyroxin-Glucuronidierung sind die wahrscheinlichsten Mechanismen zur Entstehung dieser Tumore bei Tieren. Dieser Mechanismus wird als nicht relevant für Menschen angesehen. Für die oben genannten Studien liegen keine Daten zur systemischen Exposition vor.

Studien bei Mäusen zeigen, dass Doxylamin die Plazenta-Schranke passiert und dass der Wirkstoff in Embryos in Konzentrationen gefunden wird, die höher liegen als die beim trächtigen Weibchen.

Auch bei Dosen, die höher liegen als in der klinischen Praxis, wurde kein Einfluss auf die Fertilität von Ratten beobachtet.

Daten zu peri- und postnatalen Entwicklung liegen nicht vor.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Aspartam (E 951)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Natriumhydrogencarbonat

Citronensäure

Natriumcitrat

Calciumcarbonat

Erdbeer-Aroma

Aroma zur Maskierung

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

9 Monate.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyester/ Aluminium/ Polyethylen-Beutel

Packungen mit 10 Beuteln.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

GEISER PHARMA, S.L.

Edificio Tecnológico

Camino de Labiano 45b

31192 Mutilva Alta

Spanien

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

86845.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig