Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml, Infusionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein ml Infusionslösung enthält 0,5 mg Norepinephrintartrat/Noradrenalintartrat, entsprechend 0,25 mg Norepinephrin-Base.

Eine 50-ml-Durchstechflasche enthält 25 mg Norepinephrintartrat/Noradrenalintartrat, entsprechend 12,5 mg Norepinephrin-Base.

Sonstige Bestandteile:

Ein ml Infusionslösung enthält 3,546 mg Natrium, entsprechend 0,1542 mmol Natrium. Eine 50-ml-Durchstechflasche enthält ungefähr 177,3 mg Natrium, entsprechend 7,71 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Infusionslösung.

Klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung

pH = 3,2-3,8

Osmolalität: 260-320 mOsm/kg

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Noradrenalin Aguettant 0,25    mg/ml ist für die fortlaufende Behandlung von Notfällen

mit zu niedrigem Blutdruck bei Erwachsenen mit Körpergewicht über 50 kg, deren Norepinephrin-Dosis schrittweise erhöht werden muss, indiziert.

4.2    Dosierung, Art und Dauer    der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung darf nicht zur Einleitung einer Vasopressor-Therapie verwendet werden. Es kann bei Patienten angewendet werden, die bereits eine Norepinephrin-Therapie erhalten und bei denen Notwendigkeit einer Dosissteigerung klinisch nachgewiesen ist, so dass mit der Gabe von Noradrenalin 0,25 mg/ml bei einer Infusionsgeschwindigkeit von 2 ml/h begonnen werden kann.

Norepinephrin darf nur intravenös über Zentralvenenkatheter verabreicht werden, um das Risiko einer Extravasation mit nachfolgender Gewebenekrose zu minimieren. Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung muss mit kontrollierter Infusionsgeschwindigkeit mithilfe einer Spritzenpumpe verabreicht werden.

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung darf vor der Anwendung nicht verdünnt werden. Die Infusionslösung wird gebrauchsfertig geliefert. Sie darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Blutdruckkontrolle:

Der Blutdruck muss während der gesamten Therapiedauer sorgfältig überwacht und bevorzugt mithilfe arterieller Blutdrucküberwachung kontrolliert werden. Der Patient muss während der gesamten Norepinephrin-Therapie sorgfältig überwacht werden.

Dosierung

Anfangsdosis:

Die Anfangsdosis Norepinephrin-Base liegt üblicherweise zwischen 0,05 und 0,15 Mikrogramm/kg/min. Diese Anfangsdosis soll über eine geringer konzentrierte Noradrenalin-Lösung verabreicht werden, welche eine bessere Titration in Schritten von 0,05-0,1 pg/kg/min erlaubt.

Die empfohlene Erhaltungsdosis Norepinephrin-Base liegt im Bereich zwischen 0,051,5 pg/kg/min (Beispiel: wenn der Patient 70 kg wiegt und 0,60 pg/kg/min, d.h. 2,52 mg/h benötigt, muss die Noradrenalin-0,25-mg/ml-Lösung mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 10 ml/h verabreicht werden). Wenn die benötigte Dosis zeitlich und in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten angepasst werden muss, kann die Infusionsgeschwindigkeit in Schritten von 0,1 ml/h titriert werden (dies entspricht im obigen Beispiel einer Veränderung der stündlichen Dosis um 1 %).

Dosistitration:

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung sollte mit einer geeigneten Spritzenpumpe verabreicht werden, die das angegebene Mindestvolumen präzise und gleichmäßig mit einer genau kontrollierten Infusionsgeschwindigkeit gemäß der Dosistitrationsanweisung abgeben kann.

Nach der Einleitung der Noradrenalin-Infusion sollte die Dosis gemäß der beobachteten blutdrucksteigenden Wirkung in Schritten von 0,05-0,1 pg/kg/min Norepinephrin-Base titriert werden. Die zur Erzielung und Aufrechterhaltung des normalen Blutdrucks benötigte Dosis ist individuell sehr unterschiedlich. Das Ziel sollte ein normal niedriger systolischer Blutdruck (100-120 mmHg) bzw. ein adäquater mittlerer arterieller Blutdruck (über 65 mmHg, je nach Zustand des Patienten) sein.

Eine manuelle, erste Bolusgabe zu Behandlungsbeginn wird nicht empfohlen.

Besondere Vorsicht ist während der Anwendung per Spritze geboten, um eine hämodynamische Instabilität zu vermeiden. Bei andauernder Noradrenalininfusion sollte ein Doppelpumpensystem mit erweitertem Set bevorzugt werden, um das Totraumvolumen zu verringern.

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml, Infusionslösung

Körpergewicht (kg)	Dosierung (pg/kg/min) Norepinephrin -Base	Dosierung g/kg/min) Norepinephrin -Tartrat	Dosierung (mg/h) Norepinephrin -Base	Dosierung (mg/h) Norepinephrin -Tartrat	Infusionsgeschwindigkeit (ml/h)
50	0,25	0,5	0,75	1,5	3,0
	0,5	1	1,5	3	6,0
	1	2	3	6	12,0
	1,5	3	4,5	9	18,0
60	0,25	0,5	0,9	1,8	3,6
	0,5	1	1,8	3,6	7,2
	1	2	3,6	7,2	14,4
	1,5	3	5,4	10,8	21,6
70	0,25	0,5	1,05	2,1	4,2
	0,5	1	2,1	4,2	8,4
	1	2	4,2	8,4	16,8
	1,5	3	6,3	12,6	25,2
80	0,25	0,5	1,2	2,4	4,8
	0,5	1	2,4	4,8	9,6
	1	2	4,8	9,6	19,2
	1,5	3	7,2	14,4	28,8
90	0,25	0,5	1,35	2,7	5,4
	0,5	1	2,7	5,4	10,8
	1	2	5,4	10,8	21,6
	1,5	3	8,1	16,2	32,4
100	0,25	0,5	1,5	3	6,0
	0,5	1	3	6	12,0
	1	2	6	12	24,0
	1,5	3	9	18	36,0

h: Stunde

Behandlungsdauer:

Die Behandlung mit Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml sollte solange fortgesetzt werden, bis eine hochdosierte vasoaktive Behandlung nicht mehr indiziert ist. Die Infusion sollte dann allmählich reduziert und später auf eine geringere Konzentration umgestellt werden. Ein abruptes Absetzen kann akute Hypotonie hervorrufen.

Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Wamhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Kinder und Jugendliche

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung ist nur für Erwachsene indiziert.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml in 50 ml gebrauchsfertiger Infusionslösung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Nachweise vor.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor.

4.3    Gegenanzeigen

Verabreichung über eine periphere Kanüle und/oder periphere Vene. Überempfindlichkeit gegen Norepinephrin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnung:

Norepinephrin ist kontraindiziert bei hypotensiven Patienten, bei denen ein Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hypovolämie vorliegt und ausschließlich als Notfallmaßnahme zur Aufrechterhaltung der Blutzufuhr der Koronar- und Zerebralarterien bis zur Einleitung einer Volumensubstitutionstherapie zulässig.

Die Noradrenalin-Lösung darf nur über einen Zentralvenenkatheter infundiert werden. Das Risiko einer Extravasation mit nachfolgender Gewebenekrose ist dabei sehr gering. Die Infusionsstelle muss häufig kontrolliert werden. Wenn jedoch eine Extravasation auftritt, muss die Infusion sofort gestoppt und der Bereich unverzüglich mit Phentolamin infiltriert werden. Des Weiteren muss der Bereich engmaschig auf Besserung kontrolliert und eine weitere Behandlung der ischämischen Wirkung erwogen werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung darf nicht zur Einleitung einer Vasopressor-Therapie eingesetzt werden. Generell ist in den folgenden Fällen von Hypotonie und Hypoperfusion eine sorgfältige Beurteilung erforderlich, da gegebenenfalls eine Reduktion der Norepinephrin-Dosis erforderlich ist:

-    Schwere Funktionsstörung des linken Ventrikels in Verbindung mit akuter Hypotonie. Zeitgleich zur Diagnostik sollte mit einer unterstützenden Therapie begonnen werden. Norepinephrin sollte Patienten mit kardiogenem Schock und refraktärer Hypotonie vorbehalten bleiben, insbesondere bei erhöhtem systemischem Gefäßwiderstand. -Hypotone Patienten mit Thrombosen der Koronar-, Mesenterial- oder peripheren Gefäße, Myokardinfarkt oder Prinzmetal-Angina. Hier muss besondere Vorsicht gelten, da Norepinephrin die begleitende Ischämie verstärken und den infarzierten Bereich vergrößern kann.

-    Auftreten von Herzrhythmusstörungen unter der Norepinephrintherapie.

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit Hyperthyroidismus oder Diabetes mellitus.

In Fällen, in denen Norepinephrin gleichzeitig mit Vollblut oder Plasma verabreicht werden muss, ist Letzteres über eine separate Tropfleitung zu verabreichen.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium. Dies ist bei Personen unter salzarmer Diät zu berücksichtigen; siehe Abschnitt 2.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfehlenswerte Kombinationen:

+ Flüchtige halogenhaltige Anästhetika: schwere ventrikuläre Arrhythmie (gesteigerte kardiale Erregbarkeit)

+ Imipramin-Antidepressiva: paroxysmale Hypertonie mit möglicher Arrhythmie (Hemmung der Aufnahme von Sympathomimetika in die sympathischen Fasern)

+ Serotonerg-adrenerg wirkende Antidepressiva: paroxysmale Hypertonie mit möglicher Arrhythmie (Hemmung der Aufnahme von Sympathomimetika in die sympathischen Fasern)

Kombinationen, bei denen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind:

+ Nichtselektive MAO-Hemmer: Verstärkung der blutdrucksteigernden Wirkung des Sympathomimetikums, die für gewöhnlich nur mäßig ist. Sie dürfen nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung angewendet werden.

+ Selektive MAO-A-Hemmer, Linezolid und Methylenblau: In Analogie zu nichtselektiven MAO-Hemmern Verstärkung der blutdrucksteigernden Wirkung. Sie dürfen nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung angewendet werden.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund seiner Indikationen kann Norepinephrin falls erforderlich während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Dabei müssen jedoch die pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffs berücksichtigt werden. Norepinephrin kann die Durchblutung der Plazenta beeinträchtigen und fötale Bradykardie hervorrufen. In der Spätphase der Schwangerschaft kann es auch eine kontrahierende Wirkung auf den Uterus ausüben und zu fötaler Asphyxie führen.

Stillzeit

Zur Anwendung von Norepinephrin in der Stillzeit liegen keine Informationen vor.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8    Nebenwirkungen

-    Psychiatrische Erkrankungen Angst

-    Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Tremor

-    Augenerkrankungen

Akutes Glaukom (sehr häufig bei Patienten mit einer anatomischen Prädisposition für einen Verschluss des Kammerwinkels)

-    Herzerkrankungen

Tachykardie, Bradykardie (wahrscheinlich als Reflex auf ein Ansteigen des Blutdrucks), Arrhythmie, Palpitationen, erhöhte Kontraktilität des Herzmuskels aufgrund der ß-adrenergen Wirkung auf das Herz (inotrop und chronotrop), akute Herzinsuffizienz

-    Gefäßerkrankungen

Arterielle Hypertonie und Gewebehypoxie, ischämische Läsionen aufgrund starker vasokonstriktiver Wirkung (kann zu Kälte und Blässe in den Gliedmaßen und im Gesicht führen)

-    Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Ateminsuffizienz oder Schwierigkeiten beim Atmen, Dyspnoe

-    Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen

-    Erkrankungen der Nieren und Harnwege Harnretention

-    Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Lokal: mögliche Reizung und Nekrose an der Injektionsstelle

Die kontinuierliche Verabreichung eines Vasopressors zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks ohne Volumensubstitution kann zu den folgenden Symptomen führen:

-    schwere periphere und viszerale Vasokonstriktion

-    verminderter renaler Blutfluss

-    verminderte Urinproduktion

-    Hypoxie

-    erhöhte Serum-Laktatwerte

Im Falle von Überempfindlichkeit oder Überdosierung können die folgenden Wirkungen häufiger auftreten: Hypertonie, Photophobie, Retrosternalschmerzen, Rachenschmerzen, Blässe, starkes Schwitzen und Erbrechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung kann es zu folgenden Symptomen kommen: kutane Vasokonstriktion, Dekubitus, Kreislaufkollaps und Hypertonie.

Bei auftretenden Nebenwirkungen aufgrund von Überdosierung wird empfohlen, die Dosis, wenn möglich, zu senken.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenergika und Dopaminergika, ATC-Code: C01CA03

Norepinephrin bewirkt eine starke Stimulation der Alpha-Rezeptoren in Blutgefäßen, wodurch diese kontrahieren. Norepinephrin wirkt außerdem auf Beta-1-Rezeptoren im Herzen, wo es zu einer positiv inotropen und zunächst positiv chronotropen Wirkung führt. Durch die Steigerung des Blutdrucks kann es reflexartig zu einer Senkung der

Herzfrequenz kommen. Aufgrund der Vasokonstriktion kann der Blutfluss in Nieren, der Leber, Haut und glatter Muskulatur vermindert werden. Die lokale Konstriktion der Gefäße kann Hämostase und/oder Gewebenekrose hervorrufen.

Die Pressorwirkung klingt 1-2 Minuten nach Beendigung der Infusion ab. Die Ausbildung von Toleranz gegenüber den Wirkungen von Norepinephrin ist möglich.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Es existieren zwei Stereoisomere von Norepinephrin. Das biologisch aktive L-Isomer ist als Wirkstoff in Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung enthalten.

Resorption:

•    Subkutan: Schwach

•    Oral: Norepinephrin wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt rasch deaktiviert.

•    Nach intravenöser Verabreichung hat Norepinephrin eine Plasmahalbwertszeit von ca.

1 bis 2 Minuten.

Verteilung:

•    Norepinephrin wird durch eine Kombination von zellulärer Wiederaufnahme und Metabolisierung rasch aus dem Plasma entfernt. Ein Passieren der Blut-Hirn-Schranke ist kaum zu erwarten.

Biotransformation:

•    Methylierung durch Catechol-O-Methyltransferase

•    Desaminierung durch Monoaminoxidase (MAO)

•    Endmetabolit von beiden ist 4-Hydroxy-3-Methoxymandelsäure

•    Zu den intermediären Metaboliten gehören Normetanephrin und 3,4 Dihydroxymandelsäure

Elimination:

•    Norepinephrin wird hauptsächlich in Form von Glucuronid- oder Sulfatkonjugaten der Metaboliten im Urin ausgeschieden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Die meisten Nebenwirkungen ergeben sich aus sympathomimetischer Wirkung einer übermäßigen Stimulation des sympathischen Nervensystems über die verschiedenen adrenergen Rezeptoren.

Norepinephrin kann die Durchblutung der Plazenta beeinträchtigen und fötale Bradykardie hervorrufen. In der Spätphase der Schwangerschaft kann es auch eine kontrahierende Wirkung auf den Uterus ausüben und zu fötaler Asphyxie führen.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Natriumedetat (Ph. Eur)

Salzsäure 36% oder Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

12 Monate.

Das Produkt muss nach dem Öffnen unverzüglich verwendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für    die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus transparentem Glas mit Typ-I-Brombutyl-Stopfen und Aluminiumkappe, enthält 50 ml Infusionslösung, in Packungsgrößen von 1, 10 und 25 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel bitte entsorgen.

Noradrenalin Aguettant 0,25 mg/ml Infusionslösung ist bereits verdünnt und gebrauchsfertig. Sie muss ohne weitere Verdünnung angewendet werden und sollte mit einer geeigneten Spritzenpumpe verabreicht werden, die das angegebene Mindestvolumen präzise und gleichmäßig mit einer streng kontrollierten Infusionsgeschwindigkeit gemäß der Dosistitrationsanweisung laut Abschnitt 4.2 abgeben kann. Dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Lösung dunkler als leicht gelblich oder rosafarben ist oder Ablagerungen enthält.

Die sterile Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie nicht klar ist und Partikel enthält, oder wenn die Durchstechflasche einschließlich ihres manipulationssicheren Siegels nicht intakt ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    Inhaber der Zulassung

LABORATOIRE AGUETTANT 1, rue Alexander Fleming 69007 LYON FRANKREICH

8.    Zulassungsnummer

92101.00.00

Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

Stand der Information

Dezember 2015

10.