1. Bezeichnung der Arzneimittel

Norditropin simplexx 5 mg/1,5 ml

Norditropin simplexx 10 mg/1,5 ml

Norditropin simplexx 15 mg/1,5 ml

2. Quantitative und qualitative Zusammensetzung

Norditropin simplexx:

Somatropin 5 mg/1,5 ml (3,3 mg/ml); 10 mg/1,5 ml (6,7 mg/ml) und 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml).

Humanes Wachstumshormon, Ursprung: rekombinante DNA, gentechnisch hergestellt aus E. coli MC 1061.

1 mg Somatropin entspricht 3 I.E. (Internationale Einheiten) Somatropin.

3. Darreichungsform

Injektionslösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bei Kindern

- Kleinwuchs aufgrund ungenügender oder fehlender Sekretion von Wachstumshormon.

- Kleinwuchs bei Mädchen aufgrund einer Gonadendysgenesie (Ullrich-Turner-Syndrom).

- Kleinwuchs bei präpubertären Kindern aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung.

Bei Erwachsenen

- Ausgeprägter Wachstumshormonmangel bei Patienten mit bekannter hypothalamisch-hypophysärer Erkrankung (eine weitere Hypothalamus-Hypophysenachse außer Prolaktin ist betroffen), nachgewiesen in zwei Stimulationstests. Eine angemessene Substitutionstherapie der anderen betroffenen Hormonachsen sollte zuvor eingeleitet worden sein.

- Wachstumshormonmangel seit der Kindheit, bestätigt durch zwei Stimulationstests.

Bei Erwachsenen ist der Insulintoleranztest der gebräuchlichste diagnostische Test. Sollte der Insulintoleranztest kontraindiziert sein, müssen andere Stimulationstests eingesetzt werden. Der kombinierte Arginin-Wachstumshormon-Releasinghormon-Test wird empfohlen. Ein Arginin- oder Glukagon-Test kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden. Diese Tests sind jedoch im Vergleich zum Insulintoleranztest von geringerer diagnostischer Aussagekraft.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosis wird individuell vom Arzt festgelegt und muss gemäß dem individuellen Ansprechen auf die Therapie angepasst werden.

Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml ist verschreibungspflichtig und sollte nur von Ärzten mit speziellen Kenntnissen in dem jeweiligen Anwendungsgebiet verschrieben werden.

Im Allgemeinen wird die tägliche subkutane Injektion am Abend empfohlen. Die Injektionsstelle sollte zur Verhinderung eines Fettgewebsschwunds regelmäßig gewechselt werden.

Allgemein empfohlene Dosierung:

Substitution bei Kindern mit:

Wachstumshormoninsuffizienz

25 - 35 µg pro kg Körpergewicht pro Tag

(oder 0,7 - 1,0 mg pro m²Körperoberfläche pro Tag).

Entsprechend 0,07 - 0,1 I.E. pro kg Körpergewicht pro Tag

(oder 2 - 3 I.E. pro m²Körperoberfläche pro Tag).

Ullrich-Turner-Syndrom

50 µg pro kg Körpergewicht pro Tag

(oder 1,4 mg pro m²Körperoberfläche pro Tag).

Entsprechend 0,14 I.E. pro kg Körpergewicht pro Tag

(oder 4,3 I.E. pro m²Körperoberfläche pro Tag).

chronische Nierenerkrankungen

50 µg pro kg Körpergewicht pro Tag

(oder 1,4 mg pro m²Körperoberfläche pro Tag).

Entsprechend 0,14 I.E. pro kg Körpergewicht pro Tag

(oder 4,3 I.E. pro m²Körperoberfläche pro Tag).

Substitution bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel:

Die Dosierung muss dem Bedarf des einzelnen Patienten entsprechend festgelegt werden.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis von 0,15 - 0,3 mg pro Tag (entsprechend 0,45 - 0,9 I.E. pro Tag) zu beginnen. Es wird empfohlen, die Dosierung allmählich in monatlichen Intervallen zu erhöhen, abhängig davon, wie der Patient auf die Therapie anspricht und welche Arzneimittelnebenwirkungen bei ihm auftreten. Der IGF-I-Spiegel (insulin-like growth factor) im Serum kann als Kontrollwert zur Dosisfindung herangezogen werden.

Der Wachstumshormonbedarf nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich, sie überschreitet jedoch selten 1,0 mg pro Tag (entsprechend 3 I.E. pro Tag).

4.3 Gegenanzeigen

Jeglicher Hinweis auf einen aktiven malignen Tumor.

Intrakraniale Neoplasmen müssen inaktiv und die antitumoröse Therapie vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Überempfindlichkeit gegen Somatropin oder einen der Inhaltsstoffe.

Die Behandlung von Kindern mit Kleinwuchs aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung mit Norditropin simplexx 5 mg/ -10 mg/ - 15 mg/1,5 ml sollte im Falle einer Nierentransplantation abgebrochen werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder, die mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml behandelt werden, sollten regelmäßig von Kinderärzten mit besonderen Kenntnissen in Endokrinologie untersucht werden. Generell sollte die Behandlung mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml nur von Ärzten mit besonderen Kenntnissen über Wachstumshormonmangel und deren Behandlung durchgeführt werden. Dies gilt auch für die Behandlung des Kleinwuchses bei Ullrich-Turner-Syndrom und bei chronischen Nierenerkrankungen. Langzeitdaten über die Auswirkung von humanem Wachstumshormon auf die Endkörpergröße bei Erwachsenen, die als Kind aufgrund von Ullrich-Turner-Syndrom oder chronischer Niereninsuffizienz mit Somatropin behandelt wurden, liegen nicht vor.

Bei Kindern ist eine wachstumsfördernde Wirkung nur bis zum Schluss der Epiphysenfugen zu erwarten.

Die Dosierung bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz sollte individuell und entsprechend der therapeutischen Antwort erfolgen. Die Wachstumsstörung aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz sollte, vor einer Therapie mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml, eindeutig durch eine mindestens einjährige Wachstumskontrolle unter optimaler Therapie der Nierenerkrankung diagnostiziert sein. Die konservative Behandlung einer Urämie mit üblicher Medikation bzw., falls erforderlich, Dialyse sollte unter der Therapie mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen kommt es gewöhnlich im Krankheitsverlauf zu einer zunehmenden Verschlechterung der Nierenfunktion. Während der Behandlung mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml sollte auf eine rasche Abnahme der Nierenfunktion oder eine Zunahme der glomerulären Filtrationsrate als Ausdruck einer Hyperfiltration geachtet werden.

Aufgrund des bekannten Einflusses von Somatropin auf den Kohlenhydratstoffwechsel sollten die Patienten auf mögliche Anzeichen einer Glukose-Intoleranz beobachtet werden.

Der Thyroxinspiegel im Serum kann während der Behandlung mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml abfallen, da es peripher zu einer verstärkten Dejodierung von T4 zu T3 kommt.

Bei Patienten mit einer hypophysären Erkrankung kann sich eine Schilddrüsen-Unterfunktion entwickeln.

Patientinnen mit einem Ullrich-Turner-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko, eine primäre Schilddrüsen-Unterfunktion in Verbindung mit antithyroiden Antikörpern zu entwickeln.

Da eine Schilddrüsen-Unterfunktion mit der Wirkung von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml interferieren kann, ist eine regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsenfunktion sowie ggf. eine Substitution mit Schilddrüsenhormon erforderlich.

Bei insulinpflichtigen Patienten muss evtl. die Insulindosierung nach Beginn der Behandlung mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml neu eingestellt werden.

Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Intrakranialläsion sollten häufig auf Progredienz oder Rezidive der Grunderkrankung hin untersucht werden.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Wachstumshormonmangel, von denen einige mit Somatropin behandelt wurden, über Leukämie berichtet. Weltweite Untersuchungen während der letzten 10 Jahre haben gezeigt, dass durch eine Behandlung mit Somatropin kein erhöhtes Risiko der Entstehung von Leukämie besteht. Patienten, die sich in kompletter Tumorrevision befanden, zeigten unter Behandlung mit Wachstumshormon keine erhöhte Rezidivrate. Trotzdem sollten Patienten, die nach einer Tumorbehandlung vollständig geheilt sind, nach Beginn der Therapie mit Norditropin simplexx 5 mg/ - 10 mg/- 15 mg/1,5 ml wiederholt auf ein Tumorrezidiv untersucht werden.

Eine Lösung der Femoralepiphyse kann bei Patienten mit endokrinen Funktionsstörungen häufiger auftreten. Bei kleinwüchsigen Patienten tritt die Legg-Calvé-Perthes Krankheit häufiger auf. Diese Krankheiten können sich durch die Entwicklung von Hinkbeschwerden oder Schmerzen im Bereich der Hüfte bzw. Knie zeigen. Ärzte und Eltern sollten auf diese Möglichkeit aufmerksam gemacht werden.

Bei schweren und wiederholten Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen ist eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems angeraten. Wird ein Papillenödem erkannt, sollte die Diagnose einer benignen intrakranialen Hypertension erwogen und gegebenenfalls die Therapie mit Wachstumshormon unterbrochen werden. Im Moment gibt es nur unzureichende Erfahrungen zur klinischen Entscheidungsfindung für Patienten mit renormalisiertem intrakranialen Hochdruck. Bei Fortsetzen oder Wiederbeginn der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakranialen Hypertension durchgeführt werden.

Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Krankheit, die dementsprechend behandelt werden sollte. Dennoch liegen bisher wenig Erfahrungen zur Behandlung eines Wachstumshormonmangels bei Patienten vor, die älter als 60 Jahre sind bzw. bei Erwachsenen, die mehr als 5 Jahre mit Wachstumshormonen therapiert wurden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Begleitmedikation mit Glukokortikoiden kann den wachstumsfördernden Effekt von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml hemmen. Der Effekt von Wachstumshormon auf die Endkörpergröße kann durch zusätzliche Therapie mit anderen Hormonen, z.B. Gonadotropin, Anabolika, Estrogen und Schilddrüsenhormonen, beeinflusst werden.

4.6 Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Über die Sicherheit der Therapie mit Somatropin während der Schwangerschaft liegen bisher nur sehr wenige Erfahrungen vor. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Somatropin in die Muttermilch übergeht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen wird durch die Anwendung von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml nicht beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

Es kann zu Flüssigkeitsretention mit peripheren Ödemen und, speziell bei Erwachsenen, zu einem Karpaltunnelsyndrom kommen. Die Symptome sind in der Regel vorübergehend und dosisabhängig, könnten aber eine Dosisreduktion erforderlich machen. Bei Erwachsenen kann es zu leichten Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Parästhesie kommen, diese Symp-tome klingen jedoch in der Regel von selbst ab.

Nebenwirkungen bei Kindern, die mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml behandelt wurden, sind selten. Die Datenbank für Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml enthält Daten über Kinder, die mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml bis zu 8 Jahre lang behandelt wurden. Über Kopfschmerzen wurde mit einer Inzidenz von 0,04 pro Patientenjahr berichtet.

Selten wurde die Bildung von Antikörpern gegen Somatropin während der Behandlung mit Norditropin beobachtet. Die Titer- und Bindungskapazitäten dieser Antikörper waren sehr gering und ohne klinische Relevanz.

Während der Behandlung mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml kann es zu lokalen Hautreaktionen kommen.

In Einzelfällen ist eine benigne intrakraniale Hypertension aufgetreten.

4.9 Überdosierung

Informationen zu Überdosierung und Vergiftungen liegen nicht vor.

Eine akute Überdosierung kann initial zu einer Hypoglykämie und nachfolgend zu einer Hyperglykämie führen. Die abfallenden Glukosespiegel wurden biochemisch nachgewiesen, ohne klinische Anzeichen einer Hypoglykämie. Eine Langzeit-Überdosierung könnte Symptome, wie sie als Anzeichen einer Wachstumshormonübersekretion bekannt sind, induzieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: H 01 AC 01

Der arzneilich wirksame Bestandteil von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml ist Somatropin, ein mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie hergestelltes humanes Wachstumshormon. Dieses anabolische Polypeptid besteht aus 191 Aminosäuren mit 2 Disulfid-Brücken. Die Molekularmasse beträgt etwa 22 000 Dalton.

Der Haupteffekt von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml ist die Stimulation des Längenwachstums der Röhrenknochen sowie des körperlichen Wachstums. Neben dem wachstumsfördernden Effekt hat Somatropin auch metabolische Effekte. Durch die Behandlung des Wachstumshormonmangels findet eine Normalisierung der Körperzusammensetzung mit einem Zuwachs an fettfreier Masse und einer Abnahme der Fettmasse statt.

Die meisten Wirkungen von Wachstumshormon werden durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (insulin-like growth factor I = IGF-I) vermittelt, welche in den meisten Körpergeweben, überwiegend jedoch in der Leber produziert wird. Mehr als 90 % des IGF-I sind an besondere Bindungsproteine gebunden (IGFBP), von welchen das IGFBP3 das bedeutendste ist.

Der lipolytische und proteinsparende Effekt dieses Hormons ist insbesondere bei Stresssituationen von Bedeutung.

Somatropin steigert den Knochenaufbau, wobei zusätzlich der Plasmaspiegel an biologischen Knochenmarkern ansteigt. Zu Beginn der Behandlung mit Somatropin nimmt bei Erwachsenen die Knochenmasse wegen einer verstärkten Knochenresorption leicht ab, eine längere Behandlung steigert jedoch die Knochenmasse.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach i.v.-Infusion von Norditropin (33 ng/kg/min über 3 Stunden) bei 9 Patienten mit Wachstumshormonmangel wurden folgende Ergebnisse ermittelt: Die Halbwertszeit im Serum war 21,1 1,7 min, die metabolische Clearance-Rate 2,33 0,58 ml/kg/min und das Verteilungsvolumen 67,6 14,6 ml/kg.

Eine subkutane Injektion von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml (2,5 mg/m²) bei 31 gesunden Probanden (mit endogener Somatropin-Suppression durch eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin) zeigte folgende Ergebnisse:

Die maximale Konzentration von humanem Wachstumshormon (42 - 46 ng/ml) war nach ca. 4 Stunden erreicht. Danach nahm die Konzentration - mit einer Halbwertszeit von ca. 2,6 Stunden - ab.

Die subkutane Injektion bei gesunden Probanden zeigte, dass die unterschiedlichen Stärken von Norditropin simplexx sowohl untereinander und im Vergleich zum herkömmlichen Norditropin bioäquivalent sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Das Abbauprodukt zeigte keinen Unterschied in der Wirkung im Vergleich zu Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml und Norditropin. Alle drei Zubereitungen zeigten die erwartete dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und die Retention von Natrium- und Chloridionen.

Untersuchungen mit Ratten zeigten, dass Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml und Norditropin ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Das Abbauprodukt von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml zeigte sich mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml bioäquivalent.

Toxizitäts- und Toleranzstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe von Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.

Die Toxizität von Poloxamer 188 wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden getestet. Die Untersuchungen zeigten keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz.

Poloxamer 188 wird schnell absorbiert, es war keine signifikante Retention der Dosis an der Injektionsstelle zu erkennen. Poloxamer 188 wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

D-Mannitol, Histidin, Poloxamer 188, Phenol, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/1,5 ml:

Entsprechend der im Lieferland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Dieses Arzneimittel kann nach Anbruch maximal 28 Tage zwischen +2°C und +8°C bzw. maximal 21 Tage nicht über +25°C gelagert werden.

Norditropin simplexx 15 mg/1,5 ml:

Entsprechend der im Lieferland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Nach Anbruch: Maximal 28 Tage zwischen +2°C und +8°C lagern.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/1,5 ml:

Vor dem Anbruch: Bei +2°C bis +8°C in der Originalpackung lagern.

Nicht einfrieren.

Nach Anbruch kann das Produkt maximal 28 Tage zwischen +2°C und +8°C gelagert werden bzw. 21 Tage bei Temperaturen bis maximal +25°C. Während der Benutzung im Pen (NordiPen) aufbewahren und nicht einfrieren.

Norditropin simplexx 15 mg/1,5 ml:

Vor dem Anbruch: Bei +2 °C bis +8 °C in der Originalpackung lagern.

Nicht einfrieren.

Nach Anbruch kann das Produkt maximal 28 Tage zwischen +2°C und +8°C gelagert werden. Während der Benutzung im Pen (NordiPen) aufbewahren und nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml ist erhältlich in einer farblosen Zylinderampulle aus Typ I Glas. Die Zylinderampulle ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen verschlossen. Dieser wird mittels einer Aluminiumkappe gehalten. Die Aluminiumkappe wiederum wird von einer farbigen Kappe abgedeckt (Norditropin simplexx 5 mg/1,5: orange, Norditropin simplexx 10 mg/1,5 ml: türkis, Norditropin simplexx 15 mg/1,5 ml: grün).

Die Zylinderampulle ist als Blisterpackung in einem Karton erhältlich.

Packungsgrößen:

1 x 1,5 ml

5 x 1,5 ml

6.6 Hinweise für die Handhabung

Patienten sollten daran erinnert werden, ihre Hände vor jeglichem Kontakt mit Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml gründlich mit Wasser und Seife und/oder Desinfektionsmittel zu waschen. Die Norditropin-Lösung darf niemals stark geschüttelt werden.

Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml sollten nur mit dem passenden Injektionsgerät (NordiPen 5, 10 oder 15) verordnet werden. Anweisungen für die Anwendung von Norditropin simplexx 5 mg/-10 mg/- 15 mg/1,5 ml im NordiPen sind in den entsprechenden Packungen zu finden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, diese Anweisungen gründlich zu lesen.

Norditropin simplexx 5 mg/- 10 mg/- 15 mg/1,5 ml darf nicht mehr verwendet werden, falls die Lösung nicht durchsichtig und farblos ist.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651 / 704 - 0

8. Zulassungsnummern

Norditropin simplexx 5 mg/1,5 ml: 53198.00.00

Norditropin simplexx 10 mg/1,5 ml: 53198.01.00

Norditropin simplexx 15 mg/1,5 ml: 53198.02.00

9. Datum der Zulassung

17.05.2002

10. Stand der Information

16. Januar 2002

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig