Document: 15.02.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 10.05.2011   Fachinformation (deutsch)
• 15.02.2011   Fachinformation (deutsch)

---

F a c h i n f o r m a t i o n

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Norfloxacin Heumann 400 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 400 mg Norfloxacin.

Sonstige Bestandteile:

1 Filmtablette enthält 15,4 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Weiße ovale, bikonvexe Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Norfloxacin Heumann 400 mg ist ein bakterizides Antibiotikum/Chemotherapeutikum mit breitem Wirkungsspektrum zur Therapie folgender Infektionen, sofern diese durch Norfloxacin-empfindliche Gram-positive oder Gram-negative aerobe Bakterien hervorgerufen werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

- komplizierte wie auch unkomplizierte Infektionen der oberen und unteren Harnwege: Cystitis, Pyelitis, Cystopyelitis,

- unkomplizierte Pyelonephritis,

- chronische bakterielle Prostatitis,

- Harnwegsinfektionen im Zusammenhang mit chirurgischen und urologischen Eingriffen oder Nephrolithiasis,

- akute Gonorrhoe (mit Penicillinase-produzierenden und nicht-Penicillinase-produzierenden Neisseria-genorrhoeae-Stämmen),

- bakterielle Enteritiden.

Bei immunsupprimierten Patienten mit schwerer Neutropenie kann Norfloxacin Heumann 400 mg zur Prophylaxe von Infektionen mit Gram-negativen Bakterien eingesetzt werden. Norfloxacin unterdrückt die endogene aerobe Darmflora, die bei Patienten mit Neutropenie eine Sepsis verursachen kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit der Erreger und der Schwere der Erkrankungen. Die Empfindlichkeit des krankheitsauslösenden Keims gegen Norfloxacin sollte überprüft werden. Trotzdem kann die Therapie mit Norfloxacin schon begonnen werden, bevor die Ergebnisse des Empfindlichkeitstests vorliegen. Vor Beginn einer solchen kalkulierten Therapie sollte jedoch Material zur Erregerdiagnostik gewonnen werden, um die Therapie bei Nichtansprechen gegebenenfalls modifizieren zu können.

Dosierung

Diagnose	Dosierung pro Tag	Therapiedauer
Unkomplizierte akute Cystitis	2-mal 400 mg Norfloxacin	3 Tage
Harnwegsinfektionen	2-mal 400 mg Norfloxacin	7 - 10 Tage1)
Chronisch rezidivierende Harnwegsinfektionen	2-mal 400 mg Norfloxacin	bis zu 12 Wochen2)
Prophylaxe von Gram-negativen Infektionen bei immunsupprimierten Patienten mit schwerer Neutropenie	2 - 3-mal 400 mg Norfloxacin	Dauer der Neutropenie3)
Bakterielle Prostatitis	2-mal 400 mg Norfloxacin	4 Wochen
Bakterielle Enteritiden	2-mal 400 mg Norfloxacin	5 Tage
Akute Gonorrhoe	1-mal 2 Filmtabletten (800 mg Norfloxacin)	1 Tag (Einmalgabe)

¹⁾ Bestimmte Symptome einer Harnwegsinfektion wie zum Beispiel Brennen bei der Miktion oder Fieber und Schmerzen bessern sich bereits nach 1 - 2 Tagen. Trotzdem sollte die volle empfohlene Therapiedauer eingehalten werden.

²⁾ Wenn ein adäquater Therapieerfolg in den ersten 4 Wochen erzielt wird, kann die Dosis auf 1 Filmtablette Norfloxacin Heumann 400 mg pro Tag reduziert werden.

³⁾ Es liegen zur Zeit keine Erkenntnisse über eine Therapiedauer von mehr als 8 Wochen vor.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Norfloxacin ist zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geeignet. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml / min x 1,73 m² beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Norfloxacin Heumann 400 mg.

Dosierung bei älteren Menschen

In pharmakokinetischen Studien ergaben sich keine Hiweise auf eine veränderte Pharmakokinetik von Norfloxacin bei älteren Patienten. Es wurde lediglich eine geringfügige Verlängerung der Plasmahalbwertszeit beobachtet. Sofern keine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt, ist eine Anpassung der Dosierung bei älteren Patienten daher nicht erforderlich.

Art der Einnahme

Norfloxacin Heumann 400 mg kann auf nüchternen Magen mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) oder auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Filmtabletten werden vorzugsweise morgens und abends eingenommen. Bei täglich nur einer Einnahme sollte diese stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Norfloxacin oder einen der sonstigen Bestandteile von Norfloxacin Heumann 400 mg oder gegen verwandte Wirkstoffe aus der Gruppe der Chinolonderivate.

Norfloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannter Tendinitis oder Sehnenruptur im Zusammenhang mit einer Chinolontherapie.

Anwendung bei Patienten mit Epilepsie und anderen Störungen des zentralen Nervensystems

Bei Epileptikern und Patienten mit bestehenden Erkrankungen des ZNS (z. B. eine geringe Krampfschwelle, bekannte Krampfleiden, verminderte cerebrale Durchblutung, Veränderungen in der Hirnstruktur oder Schlaganfall) sollte Norfloxacin nur bei ausgewogenem Nutzen-Risiko-Verhältnis angewendet werden, da bei diesen Patienten Nebenwirkungen auf das ZNS nicht ausgeschlossen werden können.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion sind Vor- und Nachteile des Einsatzes von Norfloxacin Heumann 400 mg im Einzelfall sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Die Konzentration von Norfloxacin im Urin kann sich bei stark eingeschränkter Nierenfunktion verringern, da Norfloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Kindern und Jugendlichen im Wachstumsalter

Norfloxacin darf während der Schwangerschaft und Stillzeit oder Kindern und Jugendlichen im Wachstumsalter nicht verordnet werden, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für diese Gruppe von Patienten bis jetzt noch nicht ausreichend nachgewiesen ist. Basierend auf Ergebnissen aus Tierversuchen kann eine Schädigung der Gelenkknorpel im wachsenden Körper nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitt 4.6 „Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit“).

4.4 Besondere Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lichtempfindlichkeit

Bei der Einnahme von Norfloxacin oder anderer Arzneistoffe aus der Gruppe der Chinolone kann es zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit kommen. Während der Behandlung ist längere und stärkere Sonnenbestrahlung zu vermeiden. Ebenso sollte in dieser Zeit auf die Benutzung von Solarien verzichtet werden. Die Therapie sollte beendet werden, wenn Anzeichen einer Photosensibilisierung auftreten.

Sehnenentzündungen und/oder Sehnenruptur

Wie bei anderen Arzneistoffen aus der Gruppe der Chinolone wurden auch nach der Anwendung von Norfloxacin selten Sehnenentzündungen und/oder Sehnenrisse beobachtet (insbesondere der Achillessehne). Besonders betroffen waren ältere Patienten und Patienten unter Corticoid-Therapie. Beim ersten Anzeichen von Schmerzen oder Entzündungen sollte der Patient die betroffenen Gelenke ruhigstellen und einen Arzt konsultieren. Kann eine Tendinitis oder Sehnenruptur nicht ausgeschlossen werden, ist die Therapie mit Norfloxacin abzubrechen.

Myasthenia gravis

Norfloxacin kann eine (unter Umständen bisher unbekannte) Myasthenia gravis demaskieren, wodurch eine lebensbedrohliche Insuffizienz der respiratorischen Muskulatur ausgelöst werden kann.

Beim Auftreten von Luftnot unter der Therapie mit Norfloxacin sollten sofort entsprechende Vorsichts- und Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.

G6PD (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase)-Mangel

Bei Patienten mit latentem oder manifestem G6PD-Mangel können wie bei anderen Chinolonen hämolytische Reaktionen auftreten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactamase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Norfloxacin nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Norfloxacin hemmt das Enzym CYP 1 A2, wodurch es zu Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, kommen kann.

Nitrofurantoin

Zwischen Norfloxacin und Nitrofurantoin konnte ein In-vitro-Antagonismus gezeigt werden. Die gleichzeitige Gabe von Norfloxacin und Nitrofurantoin ist deshalb zu vermeiden.

Probenecid

Probenecid vermindert die Ausscheidung von Norfloxacin im Urin, beeinflusst aber nicht dessen maximale Serumkonzentration.

Theophyllin

Bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin und Chinolonen wurde über erhöhte Theophyllin-Spiegel im Plasma berichtet. Vereinzelt wurden durch Theophyllin verursachte Nebenwirkungen auch bei gleichzeitiger Gabe von Norfloxacin und Theophyllin mitgeteilt. Deshalb sollte die Theophyllinkonzentration im Plasma kontrolliert und gegebenenfalls die Dosierung von Theophyllin angepasst werden.

Coffein

Unter Chinolonen – einschließlich Norfloxacin – kommt es zu einer Hemmung des Coffein-Abbaus. Dies kann zu einer verringerten Ausscheidung und zu einer verlängerten Plasmahalbwertszeit von Coffein führen. Dies ist beim Konsum von Kaffee sowie bei der Einnahme von Coffein-haltigen Medikamenten (z. B. bestimmte Analgetika) zu beachten.

Ciclosporin

Berichtet wurde über einen Ciclosporin-Anstieg im Serum bei gleichzeitiger Gabe von Norfloxacin. Die Ciclosporin-Konzentration im Serum sollte deshalb überwacht werden und ggf. eine entsprechende Dosisanpassung durchgeführt werden.

Warfarin

Chinolone – einschließlich Norfloxacin – können die Wirkung des oralen Antikoagulans Warfarin oder seiner Derivate (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) verstärken. Werden diese Arzneimittel gleichzeitig gegeben, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Gerinnungsparameter engmaschig überwacht werden.

Hormonale Kontrazeptiva ("Pille")

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Antibiotika die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva („Pille") in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nicht-hormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Fenbufen

Untersuchungen an Tieren zufolge kann die gleichzeitige Gabe von Chinolonen mit Fenbufen zu Krampfanfällen führen. Die gleichzeitige Gabe von Chinolonen mit Fenbufen sollte deshalb vermieden werden.

Verschiedene Präparate (Eisen-Präparate, Antazida und Produkte, die Magnesium, Aluminium, Calcium oder Zink enthalten)

Calcium-Präparate, Multivitaminpräparate, die Calcium enthalten, oder andere Präparate, die Eisen oder Zink enthalten, sowie Antazida oder Sucralfat sollen nicht gleichzeitig mit Norfloxacin eingenommen werden, weil es sonst zu einer verringerten Resorption von Norfloxacin mit der Folge erniedrigter Konzentrationen in Serum und Harn kommen kann. Dies gilt auch für orale Nährlösungen und größere Mengen von Molkereiprodukten (Milch oder flüssige Milchprodukte wie Joghurt). Norfloxacin Heumann 400 mg sollte entweder 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Aufnahme solcher Produkte eingenommen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Norfloxacin Heumann 400 mg darf Schwangeren nicht verordnet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Norfloxacin bei dieser Personengruppe vorliegen.

Tierversuche haben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen ergeben. Norfloxacin – wie andere Chinolon-Antibiotika auch – hat in Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim noch nicht erwachsenen Organismus verursacht. Norfloxacin tritt in Nabelschnurblut und Fruchtwasser über.

Während der Stillzeit darf Norfloxacin Heumann 400 mg nicht verordnet werden, da nicht bekannt ist, ob Norfloxacin – wie andere Chinolonantibiotika – in die Muttermilch übergehen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Norfloxacin Heumann 400 mg kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel, sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	1/10
Häufig	1/100, < 1/10
Gelegentlich	1/1.000, < 1/100
Selten	1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen.

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, Erhöhung der SGOT, SGPT und der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Erhöhung von Serum-Bilirubin, -Harnstoff und
-Kreatinin.

Gelegentlich: Hämolytische Anämie (s. a. Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Gelegentlich: Parästhesien, Polyneuropathie einschließlich Guillain-Barré-Syndrom, Krampfanfälle.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen, vermehrter Tränenfluss.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Tinnitus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Leichte Magenbeschwerden, Bauchschmerzen und -krämpfe, Übelkeit.

Gelegentlich: Sodbrennen, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Pankreatitis, und selten pseudomembranöse Colitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem.

Gelegentlich: Schwere Hautreaktionen, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom und Erythema exsudativum multiforme, Photosensibilisierung, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Arthralgie, Tendinitis, Tendovaginitis.

Selten wurden unter der Therapie mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Fluorchinolone und u. a. auch mit Norfloxacin Entzündungen der Achillessehne beobachtet. Diese können zum Achillessehnenriss führen (s. auch unter Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Mögliche Demaskierung bzw. Verschlimmerung einer Myasthenia gravis ist möglich (s. a. Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, interstitielle Nephritis, Petechien, hämorrhagische Bullae und Papeln mit Krustenbildung als Ausdruck einer Gefäßbeteiligung (Vaskulitis).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Hepatitis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginale Candidiasis.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Veränderungen der Stimmungslage, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, Depression, Angstgefühl, Nervosität, Reizbarkeit, Euphorie, Desorientierung, Halluzinationen, Verwirrtheit.

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen

Folgende seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein:

Pseudomembranöse Colitis:

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Norfloxacin Heumann 400 mg in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie):

Die Therapie mit Norfloxacin Heumann 400 mg muss sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden (z. B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung).

Auftreten von (epilepsieähnlichen) Anfällen:

Die üblichen, entsprechenden Notfallmaßnahmen sind angezeigt (z. B. Atemwege freihalten, Gabe von Antikonvulsiva wie Diazepam oder Barbiturate).

Hinweis zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen (s. Abschnitt 4.7 „Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen“).

4.9 Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Norfloxacin liegen bisher nicht vor.

Im Fall einer vor kurzem eingetretenen, akuten Überdosierung sollte der Patient angehalten werden, Calcium-haltige Lösungen zu trinken, um Norfloxacin in einen Calcium-Komplex zu transformieren, welcher nur in sehr geringem Maße aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Der Patient ist sorgfältig zu beobachten und sollte, falls nötig, symptomatische wie unterstützende Behandlung erhalten. Für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Norfloxacin ist ein bakterizid wirkendes Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone.

ATC-Code: J01MA06

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Norfloxacin beruht auf einer Störung der DNS-Synthese durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase II (Gyrase) und Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus Serumspitzenspiegel (C_max) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers, bzw. von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers, ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Norfloxacin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Veränderung der Zielstrukturen: Der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Norfloxacin und anderen Fluorchinolonen besteht in Veränderungen der Topoisomerase II oder IV als Folge einer Mutation.

• Andere Resistenzmechanismen führen zu einer Erniedrigung der Konzentration von Fluorchinolonen am Wirkort. Hierfür verantwortlich sind eine verminderte Penetration in die Zelle aufgrund einer verringerten Bildung von Porinen oder eine erhöhte Ausschleusung aus der Zelle durch Effluxpumpen.

• Übertragbare, plasmidkodierte Resistenz wurde bei Escherichia coli und Klebsiella spp. nachgewiesen.

Es besteht partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Norfloxacin mit anderen Fluorchinolonen.

Grenzwerte

Die Testung von Norfloxacin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	0,5 mg/l	> 1 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember2010):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus saprophyticus°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Proteus vulgaris

Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen)°

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis°$

Staphylococcus aureus (Methicillin sensibel) °

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni °$

Citrobacter freundii

Escherichia coli &

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae°

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa °

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus (Methicillin resistent)

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Ciprofloxacin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

^&Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate <10 %, sonst 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Norfloxacin rasch resorbiert. Bei gesunden Probanden werden mindestens 30 - 40 % einer oral verabreichten Dosis resorbiert.

Verteilung

Innerhalb von 1 - 1,5 h nach oraler Gabe von 400 mg Norfloxacin wurden Serumspiegel zwischen 0,84 und 1,64 mg/l gemessen. Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (t_max) lag zwischen 0,75 und 2,0 h. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden dosisunabhängig im Mittel 3 - 4 Stunden.

In verschiedenen Körperflüssigkeiten und -geweben wurden 1 - 4 Stunden nach Gabe von zwei Dosen von 400 mg Norfloxacin mittlere Konzentrationen in einem Bereich von 1,6 - 7,3 µg/g gemessen.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vdß) beträgt ca. 223 ± 97 l.

Proteinbindung

Bei einer Konzentration von 2,5 mg/l im Humanserum wird Norfloxacin zu etwa 13.8 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiertes Norfloxacin wird sowohl durch Metabolisierung als auch durch renale und biliäre Exkretion eliminiert. Nach einmaliger Gabe von 400 mg Norfloxacin finden sich durchschnittliche Werte von 278 µg, 773 µg und 82 µg Norfloxacin pro Gramm Faeces nach 12, 24 bzw. 48 Stunden.

Die renale Ausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion wie u. a. aus der hohen renalen Clearance von ca. 236 ± 56 ml/min und der Hemmung der Ausscheidung durch Probenecid hervorgeht. Die Gesamtkörperclearance liegt bei 506 ± 211 ml/min.

Bei gesunden Erwachsenen lagen die nach oraler Einmalgabe von 400 mg Norfloxacin in den Sammelurinproben 1 - 2, 3 - 4, 6 - 8, 8 - 12 und 12 - 24 Stunden p.a. gemessenen Norfloxacinkonzentrationen bei durchschnittlich 417, 211, 100, 47 bzw. 22 mg/l. Bei nierengesunden erwachsenen Probanden werden nach einmaliger bzw. wiederholter Verabreichung von 400 mg Norfloxacin p.o. ca. 25 - 40 % der Dosis im Urin wiedergefunden.

Bei gesunden älteren Probanden (65 - 75 Jahre; altersentsprechend normale Nierenfunktion) wird Norfloxacin entsprechend der in dieser Altersgruppe physiologisch verminderten Nierenfunktion langsamer ausgeschieden. Die Resorption der Substanz bleibt allem Anschein nach unbeeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit betrug bei geriatrischen Patienten bei einer Dosierung von 400 mg Norfloxacin/Tag 2,7 - 3,5 h und bei einer Dosierung von 400 mg Norfloxacin zweimal täglich 5,3 - 5,4 h.

Norfloxacin erscheint im Urin als unveränderte Substanz sowie in Form von 6 aktiven Metaboliten, deren antibakterielle Wirksamkeit geringer ist als die der Muttersubstanz. Die ausgeschiedene Substanz liegt zu über 70 % in unmetabolisierter Form vor.

Die antibakterielle Wirksamkeit von Norfloxacin wird von Änderungen des pH-Wertes des Urins nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach einer Einzeldosis von 400 mg steht Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min x 1,73 m² in ähnlichem Umfang wie bei gesunden Probanden zur Verfügung. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min x 1,73 m² ist die renale Norfloxacin-Exkretion deutlich vermindert.

Die Eliminationshalbwertszeit von Norfloxacin lag bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 - 80, 10 - 29 bzw. unter 10 ml/min x 1,73 m² bei durchschnittlich 4,4, 6,6 bzw. 7,6 h. Die Serumspitzenkonzentrationen von Norfloxacin werden bei bestehender Niereninsuffizienz allem Anschein nach nicht beeinflusst.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie bei anderen Chinolonen kam es auch unter Norfloxacin-Einwirkung bei unreifen Tieren zu Arthropathien.

An Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde Norfloxacin bis in den maternaltoxischen Dosisbereich geprüft. Bei Cynomolgus-Affen und Kaninchen war die Anzahl der lebensfähigen Feten bei 200 mg Norfloxacin/kg KG bzw. 100 mg Norfloxacin/kg KG herabgesetzt. Dosis- oder substanzabhängige Missbildungen wurden nicht beobachtet.

Untersuchungen zur Fertilität und zur Peri- und Postnataltoxizität zeigten keine nachteiligen Auswirkungen.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Norfloxacin ist in Fruchtwasser und Nabelschnurblut nachweisbar. Chinolon-Antibiotika werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Potentielle kataraktogene Wirkung:

Untersuchungen auf eine potentielle kataraktogene Wirkung nach Norfloxacin-Exposition liegen nicht vor. Da während der bisherigen therapeutischen Anwendung keine entsprechenden unerwünschten Wirkungen bekannt geworden sind, sind diese z. Zt. auch nicht erforderlich.

Kanzerogenität

Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential von Norfloxacin.

Genotoxizität

Norfloxacin kann durch Hemmung von Topoisomerasen in Säugerzellen genotoxisch wirken. Dieser Effekt hat einen Schwellenwert, der beim therapeutischen Einsatz nicht überschritten wird

Für den Bereich Photomutagenität/Photokanzerogenität liegen keine Daten zu Norfloxacin vor. Daten zur anderen Fluorochinolonen lassen eine schwache photomutagene bzw. phototumorigene Wirkung von Norfloxacin in vitro bzw. im Tierversuch vermuten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Talkum, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzl.], Macrogol 4.000, hochdisperses Siliciumdioxid, Propylenglykol;

Farbstoff: Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister bestehend aus OPA/AL/PVC-Folie.

Originalpackungen mit 6 (N1), 10 (N1) und 20 (N2) Filmtabletten

Anstaltspackung (gebündelt) mit 200 (10 x 20) Filmtabletten

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Heumann Pharma

GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667

E-Mail: info@heumann.de

8. Zulassungsnummer

37204.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

17.10.2002

10. Stand der Information

Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig