Document: 21.11.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 21.11.2012   Fachinformation (deutsch)
• 23.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

NOVAPAM 15 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

NOVAPAM30 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

NOVAPAM60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

NOVAPAM90 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 15 mg, 30 mg, 60 mg oder 90 mg steriles Dinatriumpamidronat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes, kristallines Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität einhergehen:

- Tumorinduzierte Hyperkalzämie

- Osteolytische Läsionen bei Patienten mit Brustkrebs-as­soziierten Knochen­-

metastasen

- Multiples Myelom im Stadium III.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

NOVAPAM darf niemals als Bolus-Injektion verabreicht werden. NOVAPAM muss in einem Lösungsmittel (sterilem Wasser) aufgelöst werden. Die rekonstituierte Lö­sung muss vor Applikation mit kalziumfreier Infusionslösung (0,9%ige Natrium­chloridlösung oder 5%ige Glucoselösung) weiter verdünnt werden. Die hergestellte Lösung muss langsam infundiert werden.

Informationen zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusionsgeschwindigkeit darf 60 mg/Stunde (1 mg/min) nicht überschreiten und die Konzentration von Dinatriumpamidronat in der Infusionslösung darf nicht mehr als 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg muss üblicher­weise als 2-stündige Infusion in 250 ml Infusionslösung gegeben werden. Bei Pati­enten mit multiplem Myelom und Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie wird empfohlen, die In­fusionsgeschwindigkeit von 90 mg in 500 ml über 4 Stunden nicht zu überschreiten. Zur Minimierung von lokalen Reaktionen an der Infusions­stelle muss die Kanüle vorsichtig in eine relativ große Vene eingeführt werden.

Dinatriumpamidronat muss unter Aufsicht eines Arztes ap­pliziert werden, der über Möglichkeiten zur Überwachung der klinischen und biochemischen Wirkungen verfügt.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre):

Es liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Dinatriumpamidronat bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) vor (siehe Abschnitt 4.4).

Nur frisch zubereitete und klare Lösungen verwenden!

Tumorinduzierte Hyperkalzämie:

Vor oder/und während der Behandlung wird eine Rehydrata­tion der Patienten mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (w/v) emp­fohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Gesamtdosis eines Behandlungskurses mit Dinatriumpamidronat richtet sich nach dem anfänglichen Serumkalzi­umspiegel des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Daten mit unkorrigierten Kalziumwerten entnom­men. Dosierungen innerhalb der angegebenen Bereiche gelten jedoch auch für serumprotein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation des Patienten.

Initialer Plasmakalzi­um­spiegel			Empfoh­lene Ge­samtdosis von Dinatriumpamidronat		Konzen­tration der Infusions­lösung		Maximale Infusions­geschwin­digkeit
(mmol/l)	(mg %) (mg/100 ml)	(mg)		(mg/ml)		(mg/h)
< 3,0	< 12,0	15‑30		30/125		22,5
3,0‑3,5	12,0‑14,0	30‑60		30/125 60/250		22,5
3,5‑4,0	14,0‑16,0	60‑90		60/250 90/500		22,5
> 4,0	>16,0	90		90/500		22,5

Die Gesamtdosis von Dinatriumpamidronat kann entweder als Einzel­infusion oder auf mehrere Infusionen verteilt an 2 bis 4 aufeinander folgenden Ta­gen gegeben werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wie­der­holung der Behandlung beträgt die maximale Dosis pro Behand­lungskurs 90 mg.

Höhere Dosen haben nicht zur Verbesserung des klinischen Ansprechens geführt.

Im Allgemeinen wird 24‑48 Stunden nach der Verabrei­chung von Dinatrium­pamidronat eine signifikante Senkung der Serumkalziumwerte beobachtet und eine Normalisierung wird gewöhnlich innerhalb von 3‑7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit keine Normokalzämie erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Dauer des Ansprechens kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein und die Be­handlung kann bei Wiederauftreten der Hyperkalzämie wie­derholt werden. Bisherige klinische Erfahrungen lassen ver­muten, dass die Wirksamkeit von Dinatriumpamidronat mit zunehmender Anzahl an Behandlungen nachlassen kann.

Osteolytische Läsionen bei multiplem Myelom:

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen.

Osteolytische Läsionen bei Brustkrebs-assoziierten Knochenmetastasen:

Die empfohlene Dosis beträgt 90 mg alle 4 Wochen. Diese Dosis kann nach Wunsch auch in 3-wöchigen Abständen gleichzeitig mit einer Chemotherapie verabreicht werden.

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis es nachweislich zu einer erheblichen Abnahme des Performan­ce Status des Patienten kommt.

Niereninsuffizienz:

Dinatriumpamidronat soll bei Patienten mit schwerer Nieren­insuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht ange­wendet werden, es sei denn, es besteht eine lebensbedroh­liche tumorinduzierte Hyperkalzämie, bei welcher der Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei leichter (Kreatinin-Clearance 61‑90 ml/min) bis mode­rater Nieren­in­suffizienz (Kreatinin-Clearance 30‑60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei diesen Patienten darf die Infusionsgeschwindigkeit von 90 mg/4 h (ca. 20 bis 22 mg/h) nicht überschritten werden.

Wie auch bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, z. B. durch Messung von Serumkreatinin vor jeder Gabe von Dinatriumpamidronat. Bei Patienten, die Dinatriumpamidronat wegen Knochenmetastasen erhalten und Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, muss die Behandlung mit Dinatriumpamidronat abgesetzt werden, bis die Nierenfunktion nicht mehr als 10 % vom Ausgangswert abweicht.

Leberinsuffizienz:

Über die Anwendung von Dinatriumpamidronat bei Patien­ten mit Leber­in­suffizienz liegen keine publizierten Daten vor. Daher können keine speziellen Empfehlungen für die An­wendung von Dinatriumpamidronat bei diesen Patienten gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Dinatriumpamidronat, andere Bisphosphonate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Stillen ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

NOVAPAM ist ein Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und muss daher immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion appliziert werden (siehe Abschnitt 4.2). NOVAPAM darf nur als intravenöse Infusion gege­ben werden.

Das Arzneimittel enthält 0,65 mmol Natrium pro Maximaldo­sis (90 mg). Dies ist bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

NOVAPAM darf nicht zusammen mit anderen Bi­sphosphonaten gegeben werden. Werden andere kalzium­senkende Substanzen in Verbindung mit Dinatrium­pamidronat angewendet, kann es zu signifikanter Hypokalzä­mie kommen.

Krampfanfälle sind bei einigen Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie aufgetreten, bedingt durch die hiermit assozi­ierte Elektrolytverschiebung und deren effektive Behandlung.

Vorsichtsmaßnahmen:

Serumelektrolyte, Kalzium und Phosphat müssen nach Ein­leitung einer Therapie mit Dinatriumpamidronatüberwacht werden. Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Throm­bozytopenie müssen regelmäßige hämatologische Untersu­chungen durchgeführt werden.

Patienten nach einer Schilddrüsenoperation sind möglicher­weise aufgrund eines relativen Hypoparathyreoidismus für die Entwicklung einer Hypokalzämie besonders anfällig.

Obwohl Dinatriumpamidronat unverändert durch die Nieren ausge­schie­den wird, wurde das Arzneimittel bei Patienten mit sig­nifikant erhöhten Plasma­kreatinin­spiegeln (einschließlich Patienten mit Dialyse sowohl Hämodialyse als auch Perito­nealdialyse) ohne offensichtliche Zunahme von Nebenwir­kungen ange­wendet. Die Erfahrungen bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstö­run­gen (Serumkreatinin: > 440 µmol/l oder 5 mg/dl bei Patienten mit TIH [tumor­indu­zierter Hyperkalzämie]; 180 µmol/l oder 2 mg/dl bei Patienten mit multiplem Mye­lom) sind jedoch begrenzt. Wenn die klinische Beurteilung zu dem Ergebnis kommt, dass in solchen Fällen der potenzielle Nutzen das Risiko übersteigt, darf NOVAPAM mit Vorsicht angewendet und die Nierenfunkti­on muss sorgfältig über­wacht werden.

Die Flüssigkeitsbilanz (Urinausscheidung, tägliches Gewicht) muss ebenfalls sorg­fältig überwacht werden. Es liegen sehr wenige Erfahrungen über die Anwen­dung von Dinatriumpamidronat bei Patienten mit Hämodialyse vor.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine speziellen Empfehlungen gegeben werden, da keine klini­schen Daten verfügbar sind.

Besonders bei Patienten, die wiederholt Infusionen mit Dinatriumpamidronat über einen längeren Zeitraum erhalten, und bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nierenerkrankung oder ei­ner diesbezüglichen Prädisposition (z. B. Patienten mit mul­tiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie) müssen die Stan­dard­laborparameter (Serumkreatinin und BUN [Blut-Harnstoff-Stickstoff]) und klinischen Nierenfunkti­onsparameter regelmäßig bestimmt werden. Wenn es wäh­rend der Pamidronsäure-Therapie zu einer Verschlechterung der Nieren­funktion kommt, muss die Infusion abgesetzt werden. Bei Patienten mit multiplem Myelom wurde nach Langzeit­behandlung mit Dinatriumpamidronat über eine Verschlech­terung der Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) berichtet. Da jedoch auch ein Fortschreiten der Erkrankung und/oder gleichzeitig bestehende Komplikationen vorlagen, ist ein Kausalzusammenhang mit Dinatriumpamidronat deshalb nicht bewiesen.

Bei der initialen Behandlung einer tumorinduzierten Hyper­kalzämie ist eine intra­venöse Rehydratation erforderlich, um die Urinausscheidung wiederherzustellen. Patienten müssen über die Behandlung hinaus ausreichend hydriert werden, wo­bei jedoch Hyperhydratation vermieden werden muss. Bei Patienten mit einer Herz­krankheit, insbesondere bei älteren Patienten, kann zusätzliche Salzbelastung eine Herzinsuffi­zienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder kongestive Herz­in­suffi­zienz). Fieber (grippeähnliche Symptome) kann zu dieser Verschlechterung ebenfalls beitragen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dinatriumpamidronat wurde bei Kin­dern und Jugendlichen (< 18 Jahre) nicht nachgewiesen.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Vorwiegend bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten, einschließlich Pamidronat, behandelt wurden, wurde über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet. Viele dieser Patienten erhielten zusätzlich eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Viele Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis.

Die Erfahrungen aus der Spontanerfassung und die Literatur sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, Multiples Myelom) und bei einem bestimmten Zahnstatus (nach Zahnextraktion, periodontale Erkrankungen, lokale Traumata einschließlich schlecht sitzender Gebisse).

Vor der Behandlung mit Bisphosphonaten sollten Tumorpatienten zu einer guten Mundhygiene angehalten werden, und es sollte eine zahnärztliche Untersuchung einschließlich einer geeigneten Beratung prophylaktischer Maßnahmen erwogen werden.

Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten inva­sive dentale Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonateneine Osteonekrose im Kieferbereich aufgetreten ist, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die darauf hinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermindert. Für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sollte die klinische Beurtei­lung des behandelnden Arztes, basierend auf der individuellen Nutzen/Risiko-Ab­wägung, ausschlaggebend sein.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeit­be­handlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Dinatriumpamidronatwurde ohne signifikante Interaktio­nen gemeinsam mit üblichen Tumortherapeutika angewen­det.

Dinatriumpamidronatdarf nicht gemeinsam mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden (siehe auch Ab­schnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Bisphosphonaten, anderen antihyper­kal­zämischen Substanzen und Calcitonin kann zu Hypokalzämie und den damit ver­bun­de­nen klini­schen Symptomen (Parästhesien, Tetanie, Hypotonie) führen.

Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie wurde Dinatriumpamidronat erfolgreich sowohl mit Calcitonin als auch mit Mithramycin kombiniert, um die kalzi­umsenken­de Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken.

Wenn Dinatriumpamidronat mit anderen potenziell nephro­toxischen Arzneimitteln angewendet wird, ist Vorsicht gebo­ten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Dinatriumpamidronat bei schwangeren Frauen vor. Dinatriumpamidronatkann aufgrund der pharmakolo­gischen Wirkung auf die Kalziumhomöostase ein Risiko für den Fetus und das Neugeborene darstellen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb darf – außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hy­perkalzämie – NOVAPAM während der Schwan­gerschaft nicht angewendet werden.

Anwendung in der Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Dinatriumpamidronat beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben ge­zeigt, dass Dinatriumpamidronat in die Milch übertritt und ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist Stillen für Frauen, die mit NOVAPAM behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dinatriumpamidronat hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es nach Infusion von Dinatriumpamidronat in seltenen Fällen zu Som­nolenz und/oder Schwindel kommen kann. In diesen Fällen dürfen Patienten kein Fahrzeug führen, keine po­tenziellgefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, bei denen eine verringerte Aufmerksamkeit gefährlich werden kann.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Dinatriumpamidronatsind im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Die häufigsten (≥ 1/10) symptomatischen Nebenwirkun­gen sind grippeähnliche Symptome und leichtes Fieber. Dieses leichte Fieber (An­stieg der Körpertemperatur um 1‑2 °C) tritt üblicherweise innerhalb von 48 Stun­den nach der ersten Gabe auf. Die Reaktion ist dosisabhängig, selbstlimitierend, oft ohne weitere Begleitsymptome und dauert gewöhnlich nicht länger als 24 Stun­den.

Die akuten grippeähnlichen Symptome treten üblicherweise nur nach der ersten Pamidronat-Infusion auf.

Insbesondere nach Gabe der höchsten Dosis tritt häufig (≥ 1/100, < 1/10) eine lo­ka­le Entzündung des weichen Gewebes an der Infusionsstelle auf.

Selten wurde über vorwiegend im Kieferbereich lokalisierte Osteonekrosen berich­tet (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise).

Eine symptomatische Hypokalzämie tritt sehr selten (< 1/10000, einschließlich Ein­zelfälle) auf.

Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig Sehr selten	Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich Sehr selten	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Bronchospasmus, Dyspnoe, angioneurotisches Ödem Anaphylaktischer Schock, Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Sehr selten	Hypokalzämie, Hypophosphatämie Hypomagnesiämie Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie Hypernatriämie mit Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Gelegentlich Sehr selten	Kopfschmerzen Agitation, Verwirrtheitszustand, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Lethargie Krampfanfälle, visuelle Halluzinationen, symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie, Muskelkrämpfe)
Augenerkrankungen
Gelegentlich Sehr selten	Uveitis (Iritis, Iridozyklitis), Skleritis, Episkleritis, Konjunktivitis Xanthopsie, Augenhöhlenentzündung
Herzerkrankungen/Gefäßer-krankungen
Gelegentlich Sehr selten	Hypertonie Hypotonie, Verschlechterung einer vorbestehenden Herzerkrankung Linksherzversagen/dekompensierte Herzinsuffizienz) mit Dyspnoe, Lungenödem infolge Flüssigkeitsüberladung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig Gelegentlich Sehr selten	Übelkeit, Erbrechen Bauchschmerzen, Anorexie, Diarrhoe, Obstipation, Dyspepsie Gastritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Flüchtiger Hautausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig Gelegentlich Selten	Vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie Muskelkrämpfe Vorwiegend im Kieferbereich lokalisierte Osteonekrosen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten Sehr selten	Fokal-segmentale Glomerulosklerose einschließlich kollabierender Variante, nephrotisches Syndrom, Nierentubulusstörung, Glomerulonephropathie, tubulointerstitielle Nephritis Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit multiplem Myelom, Hämaturie, akutes Nierenversagen, Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Häufig	Fieber und grippeähnliche Symptome, manchmal begleitet von Unwohlsein, Rigor, Müdigkeit und Hitzewallungen Reaktionen an der Infusionsstelle wie Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung und Phlebitis an der Infusionsstelle, Thrombophlebitis; allgemeiner Körperschmerz
Untersuchungen
Sehr selten	abnorme Leberfunktionswerte, erhöhte Kreatinin- und Harnstoffwerte im Serum

Viele der aufgeführten Nebenwirkungen stehen möglicherweise im Zusammen­hang mit der Grunderkrankung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Klasseneffekt)

Vorhofflimmern

Bei einem Vergleich der Wirkungen von Zoledronsäure (4 mg) und Pamidronat (90 mg) war in einer klinischen Studie die Anzahl des unerwünschten Ereignisses Vorhofflimmern in der Pamidronat-Gruppe höher (12/556; 2,2 %) als in der Zoledronsäure-Gruppe (3/563; 0,5 %). In einer vorher durchgeführten klinischen Studie bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde beobachtet, dass unter Zoledronsäure (5 mg) im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Rate an Vorhofflimmern als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten (1,3 % im Vergleich zu 0,6 %). Der Mechanismus, auf dem die erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern unter Zoledronsäure und Pamidronat beruht, ist nicht bekannt.

Osteonekrose des Kieferknochens

Vor allem bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten einschließlich Pamidronat behandelt wurden, wurde gelegentlich über Osteonekrosen (vorwiegend im Kieferbereich) berichtet. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis und die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen. Es gibt zahlreiche, gut dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen der Kieferknochen einschließlich einer Tumordiagnose, verschiedener Begleittherapien (z. B. Chemo- oder Radiotherapie, Behandlung mit Kortikosteroiden) sowie gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Anämien, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich). Obwohl keine Kausalität festgestellt werden kann, sollten bei Patienten, die mit Pamidronat behandelt werden, vorsichtshalber dentale Eingriffe vermieden werden, da es zu einer verzögerten lokalen Heilung kommen kann (siehe Abschnitt 4.4). Die Daten sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, Multiples Myelom).

Atypische Femurfrakturen

Nach Markeinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate).

4.9 Überdosierung

Patienten, die höhere Dosen als die empfohlenen erhalten haben, müssen sorg­fältig überwacht werden. Tritt eine klinisch signifikante Hypokalzämie mit Paräs­thesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Calciumglu­conat aufgehoben werden. Eine akute Hypo­kalzämie wird bei Anwendung von Dinatriumpamidronatnicht erwartet, da die Plas­ma­kalzium­spiegel nach der Behandlung über mehrere Tage progressiv abfallen.

Informationen zur Überdosierung von Dinatriumpamidronat liegen nicht vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel mit Einfluss auf die Knochenstruk­tur und die Mineralisierung, Bisphospho­nate

ATC-Code: M05BA03

Dinatriumpamidronat, der Wirkstoff von NOVAPAM, ist ein potenter Inhi­bitor der durch Osteoklasten verur­sachten Knochenresorption. Die Substanz geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitrodie Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivokann die Hemmung der durch Osteo­klasten verursachten Kno­chenresorption zumindest teilweise auf die Bindung des Arz­neimittels an mineralisierte Knochen zurückgeführt werden.

Dinatriumpamidronathindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen und hemmt dadurch die anschlie­ßende Umwandlung zu reifen, knochen­resorbierenden Osteoklasten. Der Hauptwirkungsmechanismus in vitroundin vivoscheint offenbar die lokale und direkte antiresorptive Wirkung des knochengebun­denen Bisphosphonats zu sein.

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Dinatriumpamidronatdie tu­mor­induzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumor­zellen gegeben wird. Veränderungen biochemi­scher Para­meter, die den hemmenden Effekt von Dinatriumpamidronat auf die tumor­induzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung von Serum­kalzium und -phosphat und sekundär die Abnahme der Ausscheidung von Kalzi­um, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin. Mit einer Dosis von 90 mg wird bei über 90 % der Patienten Normokalzämie erreicht.

Die Normalisierung des Plasmakal­zi­um­spiegels kann bei ausreichend rehydrierten Patienten auch zur Normalisierung des Plasma-Parathormon-Spiegels führen.

Die Serumspiegel von Parathormon-related Protein (PTHrP) korrelieren umgekehrt mit dem Ansprechen auf Dinatriumpamidronat. Arzneimittel, die die tubu­läre Kalziumrückresorption oder PTHrP-Sekretion hemmen, können Patienten helfen, die nicht auf Dinatriumpamidronatansprechen.

Eine Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrations­rate (GFR) herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkal­zämie verbessert Dinatriumpamidronat die GFR und redu­ziert bei den meisten Patienten erhöhte Serumkreati­ninspiegel.

In Kombination mit systemischer antineoplastischer Therapie verringert DinatriumpamidronatSkelettkomplikationen wie nicht-verte­brale Frakturen, Kom­pli­kationen bei Radiotherapie oder bei chirurgischen Eingriffen, und verlängert die Zeit bis zum Auf­treten des ersten skelett­bezogenen Ereignisses.

Bei ca. 50 % der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und klinisch nachweis­baren Knochenmetastasen kann Dinatriumpamidronatauch zu einer Abnahme der Knochenschmerzen führen. Bei Frauen mit einem abnormen Kno­chenszinti­gramm, aber normalem Röntgenbild, muss der Schmerz Leitsymptom für die Behandlung sein. Es wurde gezeigt, dass Dinatrium­pamidronatSchmerzen reduziert, die Anzahl pathologischer Frakturen und den Bedarf an Strah­lentherapie verringert, Hyperkalzämie korrigiert und die Lebensqualität bei Patienten mit fort­ge­schrit­te­nem multiplem Myelom verbessert.

Eine Metaanalyse von Bisphosphonaten an > 1100 Patienten mit multiplem Myelom ergab eine NNT (number of patients needed to treat = Anzahl zu behandelnder Pa­tienten) von 10 um eine Knochenfraktur zu verhindern, und um Schmerzen zu verhindern eine NNT von 11 mit den besten Effekten bei Dinatriumpamidronat und Clodronat.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Merkmale:

Dinatriumpamidronat hat eine starke Affinität zu kalzifiziertem Gewebe und eine voll­stän­dige Elimination von Dinmatriumpamidronat aus dem Körper wurde innerhalb des Zeitrahmens der experimentel­len Studien nicht beobachtet. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort „scheinbarer Elimination" angesehen.

Resorption:

Dinatriumpamidronat wird als intravenöse Infusion appli­ziert. Per defi­nitionem ist mit dem Ende der Infusion eine vollständige Resorption erreicht.

Verteilung:

Nach Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentratio­nen von Pamidron­at rasch an und sinken ebenso rasch, wenn die Infusion beendet wird. Die schein­ba­re Verteilungs-Halbwertszeit im Plasma beträgt ca. 0,8 Stunden. Scheinbare Steady-state-Konzentrationen werden daher bei Infusionen über einen Zeitraum von mehr als ca. 2‑3 Stunden erreicht. Plasmaspitzenkonzentrationen von ca. 10 nmol/ml Pamidronat werden nach einer einstündigen intravenösen Infusion von 60 mg erzielt.

Unabhängig von der Infusionszeit (4 oder 24 Stunden) wird nach Gabe verschie­de­ner Dosen (30‑90 mg) von Dinatriumpamidronat ein ähnlicher Pro­zentsatz (ca. 50 %) der Dosis im Körper zurückbehalten. Die Akkumulation von Dinatriumpamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität li­mitiert, sondern hängt ausschließlich von der applizierten kumulativen Gesamtdosis ab. Der an Plasmaproteine ge­bundene, zirkulierende Anteil von Pamidronat ist relativ nied­rig (weniger als 50 %) und steigt an, wenn die Kalziumkon­zentra­tionen pathologisch erhöht sind.

Elimination:

Dinatriumpamidronatwird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden und es wird beinahe ausschließlich renal eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden ca. 20 bis 55 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden als unverändertes Pamidronat mit dem Urin ausgeschieden. Innerhalb des Zeit­rahmens experimenteller Studien verbleibt die restliche Do­sis im Körper. Der Anteil der Dosis, die im Körper verbleibt ist sowohl unabhängig von der Dosis (Spannweite 15‑180 mg) als auch von der Infusionsrate (Spannweite 1,25‑60 mg/Stunde). Bei der renalen Elimination von Dinatriumpamidronatkönnen zwei Ausscheidungsphasen mit scheinbaren Halb­wertszeiten von ca. 1,6 und 27 Stunden beobachtet werden. Die scheinbare Gesamt-Plasma-Clearance beträgt ca. 180 ml/min. Die scheinbare Nieren-Clearance beträgt ca. 54 ml/min. Tendenziell korrelieren Nie­ren-Clearance und Kreatinin-Clearance.

Merkmale der Patienten:

Die hepatische und die metabolische Clearance von Dinatriumpamidronat sind unbe­deutend. Daher wird nicht erwartet, dass eine Leberfunktionseinschränkung die Pharmakokinetik von Dinatriumpamidronat beeinflusst; trotzdem können keine Empfehlungen für diese Patientenpopulation gegeben wer­den, da keine klinischen Daten von Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung ver­fügbar sind. NOVAPAM weist ein geringes Potenzial für Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung auf (siehe Abschnitt 5.2 oben). Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten ergab keine Unterschiede in der Plasma-AUC von Dinatriumpamidronat zwi­schen Patienten mit normaler Nieren­funktion und Patienten mit geringer bis moderater Nierenfunktionseinschränkung. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die AUC von Dinatriumpamidronat ca. 3-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreati­nin-Clearance > 90 ml/min).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Dinatriumpamidronat ist durch direkte (zyto­toxische) Effekte auf Or­gane mit reichlicher Blutversorgung cha­rakterisiert, ins­be­sondere der Nieren bei i.v.-Applikation. In tierexperimentellen Studien zeigte Dinatriumpamidronat keine eindeutigen Hinweise auf Teratogenität und beein­flusste weder das allgemeine Fortpflanzungsverhalten noch die Fertilität. Bei Ratten wurde ein verlängerter Ge­burts­vorgang und eine reduzierte Überlebensrate der Neugeborenen vermutlich durch eine Verminderung der mütterlichen Serum-Kal­zium-Spiegel verursacht. An trächtigen Ratten zeigte sich, dass Dinatrium­pami­dronatdie Plazentaschranke passiert und sich in fetalen Knochen in ähnlicher Weise anreichert, wie im Knochen erwachsener Tiere.

Dinatriumpamidronat ist nicht mutagen und scheint kein karzinogenes Potenzial aufzuweisen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol
Natriumhydroxid

Phosphorsäure 10 %

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Dinatriumpamidronat bildet Komplexe mit zweiwertigen Kationen und darf kalzium­haltigen intravenösen Infusionen nicht zugesetzt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Produkten gemischt werden.

Lösungen von Dinatriumpamidronat sind nicht in lipophilen Ernährungs­lösungen, z. B. Sojabohnenöl, löslich.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre

Haltbarkeit nach Zubereitung in 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Natrium­chloridlösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 96 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2‑8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit jeweils 1, 4 und 10 Durchstechflasche(n) aus Klarglas (Glasart I) mit Butylstopfen und Aluminiumkappe.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Pulver muss zuerst in Wasser für Injektionszwecke gelöst werden; 15 mg in 5 ml und 30 mg, 60 mg und 90 mg Pulver in 10 ml. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt 6.0‑7.4.

Die rekonstituierte Lösung muss vor der Anwendung (mit 5%iger Glukose­lösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung) weiter verdünnt werden.

In der Infusionslösung soll die Konzentration von Dinatriumpamidronat90 mg/250 ml nicht überschreiten.

Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Partikel enthält.

Nicht verwendete Restmengen sind nach der Anwendung zu verwerfen.

NOVAPAM Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die verdünnte Infusionslösung ist visuell zu prüfen und darf nur verwendet werden, wenn sie klar und praktisch frei von Partikeln ist.

7. Inhaber der Zulassung

Cancernova GmbH

onkologische Arzneimittel

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Deutschland

8. Zulassungsnummer(n)

NOVAPAM 15 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Zul.-Nr.: 67245.00.00

NOVAPAM30 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Zul.-Nr.: 67246.00.00

NOVAPAM60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Zul.-Nr.: 67247.00.00

NOVAPAM90 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Zul.-Nr.: 67248.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

10. August 2007

10. Stand der Information

November 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.