1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NovoSeven 4,8 mg (240 klE) - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

NovoSeven besteht aus Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung und enthält

4,8 mg Eptacog alfa (aktiviert) pro Durchstechflasche (entspricht 240 kIE pro Durchstechflasche).

1 kIE entspricht 1.000 IE (Internationale Einheiten).

Eptacog alfa (aktiviert) ist ein rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIIa mit einem Molekulargewicht von ungefähr 50.000 Dalton, gentechnologisch hergestellt aus Babyhamster-Kidney (BHK)-Zellen.

Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält das Produkt 0,6/ml mg Eptacog alfa (aktiviert).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung von Blutungen und Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit chirurgischen oder invasiven Eingriffen bei folgenden Patientengruppen:

•    bei Patienten mit angeborener Hämophilie mit Hemmkörpern gegen Blutgerinnungsfaktoren VIII oder IX > 5 Bethesda-Einheiten (BE)

•    bei Patienten mit angeborener Hämophilie, bei denen mit einem starken Anstieg des Hemmkörpers bei Verabreichung von Faktor VIII oder Faktor IX zu rechnen ist

•    bei Patienten mit erworbener Hämophilie

•    bei Patienten mit angeborenem Faktor VII-Mangel

•    bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann mit Antikörpern gegen Glykoprotein IIb/IIIa und/oder HLA und mit früherem oder aktuellem Refraktärzustand auf Transfusion von Thrombozytenkonzentraten.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung von Hämophilie und/oder Blutgerinnungsstörungen erfahren ist.

Dosierung

Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern oder zu erwartender starker anamnestischer Reaktion Dosis

NovoSeven sollte so früh wie möglich nach dem Beginn einer Blutung verabreicht werden. Es wird eine Initialdosis von 90 pg pro kg Körpergewicht als intravenöse Bolusinjektion empfohlen.

Nach dieser Initialdosis von NovoSeven können weitere Injektionen erforderlich sein. Die Dauer der Behandlung sowie die Intervalle zwischen den Injektionen sind abhängig vom Schweregrad der Blutung bzw. des invasiven oder chirurgischen Eingriffs.

Dosierung bei Kindern

Die bisherigen klinischen Erfahrungen rechtfertigen keine generelle Unterscheidung in der Dosierung für Kinder und Erwachsene, obwohl Kinder eine raschere Clearance aufweisen als Erwachsene. Daher können bei Kindern höhere rFVIIa-Dosen als bei erwachsenen Patienten erforderlich sein, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Behandlungsintervalle

Die Behandlungsintervalle sollten zu Beginn 2 bis 3 Stunden betragen, um eine Hämostase zu erreichen.

Falls eine Fortführung der Therapie notwendig sein sollte, können die Behandlungsintervalle nach Erreichung der Hämostase sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Leichte bis mittelschwere Blutungen (einschließlich Heimselbstbehandlung)

Für die Behandlung leichter bis mittelschwerer Gelenk-, Muskel- und Schleimhautblutungen hat sich eine frühzeitige Intervention als effizient herausgestellt. Zwei Dosierungs-Vorgaben können empfohlen werden:

1)    Zwei bis drei Injektionen von 90 gg pro kg Körpergewicht in 3-Stunden-Intervallen.

Falls eine weitere Behandlung erforderlich ist, kann eine zusätzliche Dosis von 90 gg pro kg Körpergewicht verabreicht werden.

2)    Eine einzelne Injektion von 270 gg pro kg Körpergewicht

Die Dauer der Heimselbstbehandlung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Es gibt keine klinische Erfahrung mit der Gabe einer einzelnen Dosis von 270 gg pro kg Körpergewicht bei älteren Patienten.

Schwere Blutungen

Als Richtwert wird eine initiale Dosierung von 90 gg pro kg Körpergewicht empfohlen. Diese kann auf dem Weg zur medizinischen Einrichtung verabreicht werden, in der der Patient gewöhnlich behandelt wird. Die nachfolgende Dosierung richtet sich nach Typ und Schweregrad der Blutung. Die Behandlungen sollten zu Beginn in Abständen von 2 Stunden erfolgen, bis sich eine klinische Besserung zeigt. Falls eine Fortführung der Therapie angezeigt ist, können die Behandlungsintervalle für 1-2 Tage auf 3 Stunden, anschließend dann sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden. Die Therapie einer schweren Blutung kann 2-3 Wochen betragen, falls klinisch angezeigt, auch länger.

Invasive Eingriffe/Chirurgie

Eine Initialdosis von 90 gg pro kg Körpergewicht sollte unmittelbar vor Beginn der Intervention als intravenöse Injektion erfolgen. Nach 2 Stunden sollte die Injektion mit gleicher Dosis wiederholt werden. Anschließend sollten die Behandlungsintervalle für die Dauer von 24 bis 48 Stunden jeweils 2-3 Stunden betragen, abhängig von der Art des Eingriffs und dem klinischen Zustand des Patienten. Bei großen Operationen sollte die Therapie 6-7 Tage lang mit Behandlungsintervallen von 2-4 Stunden fortgesetzt werden. Danach können die Behandlungsintervalle für weitere 2 Wochen auf 6-8 Stunden verlängert werden. Nach großen chirurgischen Eingriffen kann die Therapiedauer bis zu 2-3 Wochen betragen, bis Wundheilung eingetreten ist.

Erworbene Hämophilie

Dosis und Behandlungsintervalle

NovoSeven sollte so früh wie möglich nach Beginn der Blutung gegeben werden. Die empfohlene Initialdosis von 90 gg pro kg Körpergewicht wird als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Falls erforderlich, können im Anschluss an die NovoSeven-Initialdosis weitere Injektionen erfolgen. Die

Dauer der Behandlung und das Intervall zwischen den Injektionen können in Abhängigkeit von der Schwere der Blutung, der invasiven Eingriffe oder der durchgeführten Operationen variieren.

Das initiale Behandlungsintervall sollte 2-3 Stunden betragen. Sobald die Hämostase erreicht ist, kann das Behandlungsintervall sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Faktor VII-Mangel

Dosis, Dosierungsbereich und Behandlungsintervalle

Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen Eingriffen wird eine Dosis von 15-30 gg pro kg Körpergewicht alle 4-6 Stunden bis zum Erreichen einer Hämostase empfohlen. Dosis und Behandlungsintervalle müssen auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden.

Thrombasthenie Glanzmann

Dosis, Dosierungsbereich und Behandlungsintervalle

Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen Eingriffen wird eine Dosis von 90 gg(Dosierungsbereich von 80 bis 120 gg) pro kg Körpergewicht alle 2 Stunden (1,5-2,5 Stunden) empfohlen. Zur Gewährleistung einer effektiven Hämostase sollten mindestens drei Dosen verabreicht werden. Die empfohlene Art der Verabreichung ist die BolusInjektion, da bei einer kontinuierlichen Infusion fehlende Wirksamkeit auftreten kann.

Bei nicht therapierefraktären Patienten sind Thrombozyten die Therapie der ersten Wahl bei Thrombasthenie Glanzmann.

Art der Anwendung

Die Rekonstitution der Lösung erfolgt wie im Abschnitt 6.6 angegeben. Anschließend wird es als intravenöse Bolusinjektion über einen Zeitraum von 2-5 Minuten verabreicht.

NovoSeven darf nicht mit Infusionslösungen gemischt oder in einer Tropfinfusion verabreicht werden. Überwachung der Therapie - Labortests

Es besteht keine Notwendigkeit für eine Labor-Überwachung der NovoSeven-Therapie. Die Dosierung muss sich nach der Schwere der Blutung und nach dem klinischen Ansprechen auf die NovoSeven-Gabe richten.

Nach der Verabreichung von NovoSeven wurde eine verkürzte Prothrombinzeit (PT) und eine verkürzte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) registriert. Allerdings wurde keine Korrelation zwischen PT und aPTT und der klinischen Wirksamkeit von NovoSeven nachgewiesen.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile oder gegenüber Mäuse-, Hamster- oder Rindereiweiß.

4.4    Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei krankhaften Zuständen, bei denen zu erwarten ist, dass mehr Tissue Factor (Gewebethromboplastin) als unter normalen Umständen exprimiert wird, könnte in Verbindung mit einer NovoSeven Behandlung ein potentielles Risiko der Entwicklung von thrombotischen Ereignissen oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) bestehen.

Dies könnte Patienten einschließen, die an fortgeschrittener Atherosklerose, Quetschverletzungen, Septikämie oder DIC leiden. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist Vorsicht geboten bei Patienten mit vorangegangener koronarer Herzerkrankung, bei Patienten mit einer Lebererkrankung, bei Patienten nach operativen Eingriffen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse oder disseminierte intravasale Gerinnung. In jeder dieser Situationen ist der mögliche Nutzen von NovoSeven gegenüber dem Risiko dieser möglichen Komplikationen abzuwägen.

Als rekombinanter Blutgerinnungsfaktor kann NovoSeven in geringen Mengen IgG von der Maus und vom Rind sowie andere Restproteine aus der Zellkultur (Proteine vom Hamster und Serumproteine vom Rind) enthalten. Aus diesem Grund besteht die geringe Möglichkeit, dass mit NovoSeven behandelte Patienten Überempfindlichkeiten gegen diese Proteine entwickeln. In diesen Fällen sollte eine intravenöse Gabe von Antihistaminika in Erwägung gezogen werden.

Falls allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, muss die Gabe sofort abgebrochen werden. Im Falle eines Schocks ist die Standardtherapie für Schock anzuwenden. Patienten müssen über die frühen Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden. Der Patient sollte angewiesen werden, die Anwendung des Produktes sofort abzubrechen und seinen Arzt zu kontaktieren, falls solche Symptome auftreten.

Bei schweren Blutungen sollte NovoSeven vorzugsweise nur in Zentren verabreicht werden, in denen Erfahrungen in der Behandlung von hämophilen Patienten mit Hemmkörpern gegen Blutgerinnungsfaktor VIII oder IX vorliegen. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Anwendung von NovoSeven in enger Zusammenarbeit mit einem Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von Hämophilen besitzt.

Falls die Blutung nicht zum Stillstand kommt, ist eine Behandlung in der Klinik zwingend erforderlich. Patienten bzw. das Pflegepersonal müssen den Arzt bzw. das Klinikpersonal so früh wie möglich über alle erfolgten Verabreichungen von NovoSeven informieren.

Patienten mit Faktor VII-Mangel sollten hinsichtlich der Prothrombinzeit (Quick-Wert) und der Faktor VII-Gerinnungsaktivität vor und nach der Verabreichung von NovoSeven überwacht werden. Im Fall, dass nach der Behandlung mit der empfohlenen Dosis die Faktor VIIa-Aktivität nicht den erwarteten Wert erreicht oder die Blutung nicht unter Kontrolle ist, sollte eine Antikörperbildung in Betracht gezogen und eine Untersuchung auf Antikörper durchgeführt werden. Das Risiko von Thrombosen bei Patienten mit Faktor VII-Mangel, die mit NovoSeven behandelt werden, ist unbekannt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Risiko möglicher Interaktionen zwischen NovoSeven und Blutgerinnungsfaktor-Konzentraten ist unbekannt. Aktivierte oder nicht aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrate sollten nicht gleichzeitig mit NovoSeven verabreicht werden.

Es wurde berichtet, dass Antifibrinolytika den Blutverlust bei Operationen von Hämophiliepatienten verringern. Dies gilt insbesondere bei orthopädischen Operationen und bei Operationen in Körperregionen mit hoher fibrinolytischer Aktivität, wie z. B. in der Mundhöhle. Es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen bei der Verabreichung von Antifibrinolytika als Begleittherapie zu NovoSeven vor.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von NovoSegen während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden. Daten zu einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften, während derer NovoSeven in den zugelassenen Indikationen angewendet wurde, zeigen keine schädigenden Wirkungen von rFVIIa auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/neugeborenen Kindes. Bisher sind keine relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Tierversuche zeigen keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen bezüglich Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Anwendung während der Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob rFVIIa mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Es sind keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind zu erwarten. NovoSeven kann während der Stillzeit angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    Nebenwirkungen

Die Erfahrung seit Markteinführung zeigt, dass Nebenwirkungen nur selten (< 1 pro

1.000 Standarddosen) auftreten. Bezogen auf die Systemorganklassen sind die Häufigkeiten der schwerwiegenden als auch nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen seit Markteinführung wie folgt verteilt:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten (< 1/10.000)	Einige wenige Fälle von koagulopathischen Störungen wie erhöhte D-Dimer-Konzentrationen und Verbrauchskoagulopathie wurden berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer disseminierten intravasalen Gerinnung entsprechend Abschnitt 4.4 ist eine aufmerksame Überwachung empfohlen.
Herzerkrankungen
Sehr selten (< 1/10.000)	Myokardinfarkt: Siehe Beschreibung unter „Schwerwiegende Nebenwirkungen seit Markteinführung“ im Anschluss an diese Tabelle.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten (< 1/10.000)	Übelkeit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten (> 1 /10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)	Es wurden Fälle von mangelnder therapeutischer Wirksamkeit (verringertes therapeutisches Ansprechen) berichtet. Es ist wichtig, dass das NovoSeven-Dosierungsschema mit der empfohlenen Dosierung laut Abschnitt 4.2 übereinstimmt. Es kann Fieber auftreten. In seltenen Fällen können Schmerzen auftreten, insbesondere an der Injektionsstelle.
Untersuchungen
Sehr selten (< 1/10.000)	Ein Anstieg der Werte für Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase, Lactatdehydrogenase und Prothrombin wurde berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten (< 1/10.000)	Zerebrovaskuläre Erkrankungen einschließlich zerebralem Infarkt und zerebraler Ischämie wurden berichtet. Siehe Beschreibung unter „Schwerwiegende Nebenwirkungen seit Markteinführung“ im Anschluss an diese Tabelle.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten (< 1/10.000)	Es kann zu Hautausschlägen kommen.
Gefäßerkrankungen
Sehr selten (< 1/10.000)	Es wurden venöse thrombotische Ereignisse berichtet: Siehe Beschreibung

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.

Schwerwiegende Nebenwirkungen seit Markteinführung:

-    Arterielle, thrombotische Ereignisse, wie z. B. Myokardinfarkt oder -ischämie, zerebrovaskuläre Störungen und Darminfarkt. In der großen Mehrheit aller Fälle waren die Patienten prädisponiert für arterielle thrombotische Störungen, entweder aufgrund einer Grunderkrankung, aufgrund des Alters, aufgrund von atherosklerotischen Erkrankungen oder aufgrund der aktuellen gesundheitlichen Verfassung wie in Abschnitt 4.4 beschrieben.

-    Venöse thrombotische Ereignisse, wie z. B. Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombosen und damit verbundene Lungenembolie. In der großen Mehrheit aller Fälle waren die Patienten aufgrund gleichzeitig bestehender Risikofaktoren prädisponiert für venöse thrombotische Ereignisse. Patienten mit erhöhtem Risiko für thrombotische Ereignisse - entweder aufgrund gleichzeitig bestehender Risikofaktoren, vorangegangener thrombotischer Ereignisse, postoperativer Immobilisation oder durch Einsatz eines Venenkatheters - sollten aufmerksam überwacht werden.

-    Thrombotische Ereignisse in der Leber. In der großen Mehrheit der Fälle waren die Patienten durch eine Lebererkrankung oder eine Leberoperation prädisponiert.

Vereinzelte Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden seit Markteinführung berichtet. Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen sollten aufmerksam überwacht werden.

Bei Hämophilie A- oder B-Patienten wurde keine Antikörperentwicklung gegen Faktor VII berichtet. Vereinzelte Fälle wurden berichtet, bei denen Patienten mit Faktor VII-Mangel nach der Behandlung mit NovoSeven Faktor VII-Antikörper entwickelten. Diese Patienten waren zuvor mit humanem Plasma und/oder aus Plasma stammendem Faktor VII behandelt worden. Bei zwei Patienten zeigten die Antikörper in-vitro eine Hemmwirkung. Patienten mit Faktor VII-Mangel sollten hinsichtlich Faktor VII-Antikörperbildung überwacht werden.

Es wurde über einen Fall von angioneurotischem Ödem (Quincke-Ödem) bei einem Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann nach der Verabreichung von NovoSeven berichtet.

4.9 Überdosierung

Ein thrombotisches Ereignis wurde bei einem älteren (> 80 Jahre) männlichen Patienten mit Faktor VII-Mangel berichtet, der mit dem 10- bis 20fachen der empfohlenen Dosis behandelt wurde.

Kein anderer Fall einer durch Überdosierung ausgelösten thrombotischen Komplikation wurde bekannt, selbst nicht nach Behandlung eines 6-jährigen Jungen mit Hämophilie A und Inhibitor mit dem 8- bis 10fachen der empfohlenen Dosis.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutgerinnungsfaktoren, ATC Code: B02B D08

NovoSeven enthält rekombinanten aktivierten Blutgerinnungsfaktor VII. Der Wirkmechanismus schließt die Bindung von Faktor VIIa an freien Tissue Factor ein. Dieser Komplex aktiviert Faktor IX zu Faktor IXa und Faktor X zu Faktor Xa, was zur initialen Umwandlung geringer Mengen von Prothrombin zu Thrombin führt. Thrombin führt zur Aktivierung von Thrombozyten und der Faktoren V und VIII an der Verletzungsstelle und über die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin zur Bildung eines blutungsstillenden Fibringerinnsels. Pharmakologische Dosen von NovoSeven aktivieren Faktor X direkt auf der Oberfläche der aktivierten Thrombozyten an der Verletzungsstelle unabhängig von Tissue Factor. Das führt zur Umwandlung von Prothrombin zu großen Mengen von Thrombin unabhängig von Tissue Factor. Entsprechend führt der pharmakodynamische Effekt von Faktor VIIa zu einer erhöhten lokalen Bildung von Faktor Xa, Thrombin und Fibrin.

Bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits für die Entwicklung einer DIC prädisponiert sind, kann ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer systemischen Gerinnungsaktivierung nicht völlig ausgeschlossen werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Gesunde Probanden

Die Pharmakokinetik von NovoSeven wurde unter Verwendung des Faktor VII-Gerinnungs-Assays an 35 gesunden kaukasischen und japanischen Probanden in einer Dosisfindungs-Studie untersucht. Die Probanden wurden nach Geschlecht und ethnischer Gruppe stratifiziert und mit 40, 80 und 160 gg NovoSeven pro kg Körpergewicht und/oder Placebo (jeweils 3 Dosen) behandelt. Die pharmakokinetischen Profile zeigten Dosisproportionalität. Die Pharmakokinetiken waren bei unterschiedlichem Geschlecht und ethnischer Gruppe vergleichbar. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug zwischen 130 und 165 ml/kg, die Mittelwerte der Clearance 33,3 bis

37.2    ml/kg/h und die mittlere terminale Halbwertszeit 3,9 bis 6,0 Stunden.

Hämophilie A und B mit Hemmkörpern

Die Pharmakokinetik von NovoSeven wurde unter Verwendung des Faktor VII-Gerinnungs-Assays bei 12 pädiatrischen und 5 erwachsenen Patienten ohne akute Blutung untersucht. Für die untersuchten Dosen von 90 und 180 gg pro kg Körpergewicht wurde Dosisproportionalität bei Kindern nachgewiesen. Dies stimmt mit früheren Ergebnissen zu niedrigeren Dosen (17,5 - 70 gg/kg rFVIIa) überein. Die mittlere Clearance bei pädiatrischen Patienten war etwa 50% höher als bei erwachsenen Patienten (78 verglichen mit 53 ml/kg/h), wogegen in beiden Gruppen eine mittlere terminale Halbwertszeit von 2,3 Stunden bestimmt wurde. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 196 ml/kg bei pädiatrischen Patienten verglichen mit 159 ml/kg bei Erwachsenen. Die Clearance scheint mit dem Alter zusammenzuhängen, daher kann bei jüngeren Patienten die Clearance um mehr als 50% höher liegen.

Faktor VII-Mangel

Die Pharmakokinetik bei NovoSeven-Einzeldosen von 15 gg und 30 gg pro kg Körpergewicht zeigte keinen signifikanten Unterschied der beiden verwendeten Dosen im Hinblick auf dosisunabhängige Parameter: Ganzkörper-Clearance (70,8-79,1 ml/kg/h), Verteilungsvolumen im Steady-State (280-290 ml/kg), mittlere Verweildauer (3,75-3,80 h) und Halbwertszeit (2,82-3,11 h). Die mittlere in-vivo recovery betrug ungefähr 20%.

Thrombasthenie Glanzmann

Die Pharmakokinetik von NovoSeven bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurde noch nicht untersucht; es werden jedoch ähnliche pharmakokinetische Werte wie bei Patienten mit Hämophilie A und B erwartet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Alle Ergebnisse der präklinischen Sicherheitsuntersuchungen sind auf die pharmakologischen Effekte von NovoSeven zurückzuführen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Natriumchlorid Calciumchlorid-Dihydrat N-Glycylglycin Polysorbat 80 Mannitol (Ph.Eur.)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

NovoSeven darf nicht mit Infusionslösungen gemischt oder in einer Tropfinfusion verabreicht werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Pulver und Lösungsmittel sind 3 Jahre lang haltbar.

Es konnte nachgewiesen werden, dass NovoSeven 24 Stunden nach der Rekonstitution physikalisch und chemisch stabil bleibt, wenn es bei 25°C aufbewahrt wird. Aus mikrobiologischer Sicht sollte NovoSeven sofort verbraucht werden. Wird es nicht sofort verbraucht, so ist der Anwender von NovoSeven für die Bedingungen und die Zeit der Aufbewahrung verantwortlich. Die Aufbewahrungszeit sollte nicht länger als 24 Stunden bei Temperaturen von 2°C-8°C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

-    NovoSeven im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

-    In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

-    Nicht einfrieren, um Beschädigungen der Lösungsmittelflasche zu verhindern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen für NovoSeven:

Glas, verschlossen mit einem Stopfen aus Bromobutylgummi und durch eine Verschlusskappe aus Aluminium gesichert.

Die Durchstechflasche ist zusätzlich mit einer Schutzkappe aus Polypropylen verschlossen, die Manipulationen sofort erkennen lässt.

Durchstechflasche für Lösungsmittel:

Glas, verschlossen mit einer teflonbeschichteten Scheibe aus Bromobutylgummi und durch eine Verschlusskappe aus Aluminium gesichert.

Die Durchstechflasche ist zusätzlich mit einer Schutzkappe aus Polypropylen verschlossen, die Manipulationen sofort erkennen lässt.

Spritze zur Rekonstitution und Injektion:

Die sterile Einmalspritze besteht aus Polypropylen.

Die NovoSeven-Faltschachtel enthält:

-    1 Durchstechflasche (12 ml) mit weißem Pulver (NovoSeven) zur Herstellung einer Injektionslösung

-    1 Durchstechflasche (12 ml) mit Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) zur Rekonstitution der Injektionslösung

-    1 sterilen Durchstechflaschen-Adapter (Vial-Adapter) zur Rekonstitution

-    1 sterile Einmalspritze zur Rekonstitution und Verabreichung

-    1 steriles Butterflyset zur Verabreichung

-    2 Alkoholtupfer zur Reinigung der Gummistopfen der Durchstechflaschen

-    Packungsbeilage mit Anwendungshinweisen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Auf eine aseptische Handhabung ist zu achten!

Rekonstitution

•    Erwärmen Sie die Durchstechflaschen mit dem Pulver und mit dem Lösungsmittel (Wasser) zunächst auf Raumtemperatur (jedoch nicht über 37°C), z. B. durch Erwärmen in der geschlossenen Hand. Entfernen Sie die Plastikschutzkappen der beiden Durchstechflaschen. Benutzen Sie die Durchstechflaschen nicht, wenn die Verschlusskappen locker sind oder fehlen. Reinigen Sie die Gummistopfen mit den Alkoholtupfern und lassen Sie den Restalkohol verdunsten.

•    Nehmen Sie die Spritze aus der Packung. Öffnen Sie die Packung mit dem DurchstechflaschenAdapter. Belassen Sie den Durchstechflaschen-Adapter in der Packung, während Sie ihn fest auf die Spritze schrauben. Achten Sie darauf, die Spitze des Durchstechflaschen-Adapters nicht zu berühren.

•    Ziehen Sie die Kolbenstange zurück, um eine Luftmenge entsprechend dem Inhalt der Lösungsmittelflasche in die Spritze aufzuziehen (ml entspricht cc auf der Spritze). Achten Sie darauf, den Spike des Durchstechflaschen-Adapters nicht zu berühren.

•    Klicken Sie den Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche mit dem Wasser. Um die Luft in die Flasche zu injizieren, drücken Sie die Kolbenstange, bis Sie einen deutlichen Widerstand verspüren.

•    Drehen Sie die Spritze zusammen mit der Lösungsmittelflasche auf den Kopf und ziehen Sie das Wasser in die Spritze auf.

•    Trennen Sie die leere Lösungsmittelflasche ab, indem Sie die Spritze zusammen mit dem Durchstechflaschen-Adapter zur Seite kippen.

•    Klicken Sie den immer noch mit der Spritze verbundenen Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche mit dem Pulver. Halten Sie die Spritze leicht schräg, die Durchstechflasche nach unten gerichtet. Drücken Sie die Kolbenstange langsam herunter, um das Wasser in die Durchstechflasche mit dem Pulver zu injizieren. Stellen Sie sicher, dass der Wasserstrahl nicht direkt auf das NovoSeven-Pulver trifft, da dies zum Aufschäumen führen würde.

•    Schwenken Sie die Durchstechflasche leicht im Kreis, bis das Pulver vollständig gelöst ist. Vermeiden Sie das Schütteln der Flasche, da dies zum Aufschäumen führen würde. Überprüfen Sie, ob die Lösung Schwebeteilchen oder Verfärbungen aulweist.

Die rekonstituierte NovoSeven-Lösung ist farblos und sollte vor Verabreichung auf das

Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen visuell geprüft werden.

Die beigefügte Einmalspritze ist verträglich mit der rekonstituierten Lösung. Dennoch sollte

rekonstituiertes NovoSeven nicht in dieser oder anderen Plastikspritzen gelagert werden.

Es wird empfohlen, NovoSeven unmittelbar nach Herstellung der Injektionslösung zu verabreichen.

•    Bevor Sie die Spritze herumdrehen, stellen Sie sicher, dass die Kolbenstange vollständig eingeschoben ist (sie könnte durch den Druck in der Spritze herausgeschoben worden sein). Halten Sie die Spritze so, dass die Durchstechflasche auf dem Kopf steht. Ziehen Sie die gesamte Lösung in die Spritze auf.

•    Schrauben Sie den Durchstechflaschen-Adapter mit der leeren Durchstechflasche ab.

•    NovoSeven ist nun fertig für die Injektion. Suchen Sie eine geeignete Injektionsstelle, und verabreichen Sie NovoSeven intravenös über eine Zeitdauer von 2-5 Minuten, ohne dabei die Nadel aus der Injektionsstelle zu entfernen.

Entsorgen Sie die Spritze, den Durchstechflaschen-Adapter, die Durchstechflaschen, das Butterflyset sowie jedes nicht aufgebrauchte Produkt ordnungsgemäß. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk A/S Novo Alle DK-2880 Bagsv^rd Dänemark

8.    ZULASSUN GSNUMMER(N)

EU/1/96/006/003

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 23. Februar 1996 Datum der letzten Verlängerung: 23. Februar 2006

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

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