Octreotid-Hameln 500 Mikrogramm/Ml Injektionslösung In Einer Fertigspritze

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Octreotid-hameln 50 Mikrogramm/ml Injektionslösung

Octreotid-hameln 100 Mikrogramm/ml Injektionslösung

Octreotid-hameln 500 Mikrogramm/ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Fertigspritze mit 1 ml Injektionslösung enthält 50/100/500 Mikrogramm Octreotid als Octreotidacetat.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1 ml Lösung.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Die Lösung ist klar und farblos.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Symptombehandlung von gastroenteropankreatischen Tumoren (GEP-Tumoren) wie:

- Karzinoide mit Merkmalen des Karzinoid-Syndroms

- VIPome

- Glukagonome

Octreotid-hameln ist keine antineoplastische Substanz und übt daher auf solche Patienten keine Heilwirkung aus.

Akromegalie:

Zur Symptombehandlung und Senkung der Wachstumshormon (GH)- und Insulin-like-growth-factor-number-1 (IGF-1)-Plasmaspiegel bei Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder eine Radiotherapie keinen ausreichenden Erfolg zeigte:

In der Kurzzeitbehandlung, vor Operationen an der Hypophyse oder
In der Langzeitbehandlung von Patienten, bei denen eine Hypophysenoperation, eine Radiotherapie oder eine Behandlung mit Dopamin-Antagonisten keinen ausreichenden Erfolg zeigte oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.
Octreotid-hameln ist bei akromegalen Patienten angezeigt, bei denen ein chirurgischer Eingriff nicht in Betracht kommt.

In Kurzzeitstudien konnte gezeigt werden, dass es bei manchen Patienten (vor der Operation) zu einer Verkleinerung von Tumoren kommt; eine weitere Tumorschrumpfung ist von einer fortgesetzten Langzeitbehandlung jedoch nicht zu erwarten.

Prophylaxe von Komplikationen nach Pankreaschirurgie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Um Schmerzen an der Injektionsstelle zu vermindern, wird empfohlen, Octreotid-hameln vor der Verabreichung auf Zimmertemperatur zu bringen. Mehrfache kurz aufeinander folgende Injektionen an der gleichen Stelle sind zu vermeiden.

Octreotid-hameln ist vor der Verabreichung einer Sichtprüfung zu unterziehen. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Teilchen verwendet werden.

GEP-Tumoren:

Als Anfangsdosis werden einmal oder zweimal täglich 50 Mikrogramm als subkutane Injektion empfohlen. Unter Berücksichtigung der erzielten Wirkung kann die Dosierung schrittweise auf 3-mal täglich 100-200 Mikrogramm erhöht werden. Ausnahmsweise können höhere Dosen erforderlich sein. Die Erhaltungsdosis ist von Fall zu Fall verschieden. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 600 Mikrogramm.

Es wird empfohlen, das Präparat subkutan zu verabreichen; ist jedoch ein rascher Wirkungseintritt erforderlich, z.B. bei Karzinoidkrisen, kann die empfohlene Anfangsdosis von Octreotid-hameln nach Verdünnung und unter Überwachung des Herzrhythmus im EKG als intravenöse Bolusinjektion gegeben werden.

Sprechen karzinoide Tumoren nicht innerhalb einer Woche auf die höchste verträgliche Dosis von Octreotid-hameln an, ist die Behandlung abzubrechen.

Akromegalie:

Als Anfangsdosis werden dreimal täglich 50-100 Mikrogramm als subkutane Injektion empfohlen. Bei den meisten Patienten beträgt die optimale Tagesdosis 200-300 Mikrogramm. Mehr als 1.500 Mikrogramm pro Tag sollten nicht verabreicht werden. Dosisanpassungen sollten anhand einer monatlichen Bestimmung der Plasmaspiegel von zirkulierenden Wachstumshormonen (GH oder IGF-1) sowie von Veränderungen des Krankheitsbildes und eventuellen Nebenwirkungen vorgenommen werden.

Wenn es innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Octreotid-hameln zu keiner deutlichen Absenkung der Wachstumshormonspiegel (GH) und zu keiner Besserung der klinischen Symptomatik kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

Prophylaxe von Komplikationen nach Pankreaschirurgie:

Es wird eine Dosis von dreimal täglich 100 Mikrogramm als subkutane Injektion an 7 aufeinander folgenden Tagen empfohlen. Die Behandlung beginnt am Operationstag mindestens 1 Stunde vor der Laparotomie.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz:

Niereninsuffizienz beeinflusst nicht die Gesamtbelastung mit Octreotid-hameln (AUC: Fläche unter der Kurve); daher ist eine Anpassung der Dosis von Octreotid-hameln nicht erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertzeit von Octreotid-hameln verlängert sein. Eine Anpassung der Erhaltungsdosis kann sich als notwendig erweisen.

Anwendung bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten war unter Behandlung mit Octreotid-hameln kein Hinweis auf eine geringere Verträglichkeit oder auf die Notwendigkeit einer veränderten Dosierung zu erkennen.

Anwendung bei Kindern:

Die Erfahrung mit der Anwendung von Octreotid-hameln bei Kindern ist begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Octreotid-hameln oder einen der sonstigen Bestandteile von Octreotid-hameln (siehe Abschnitt 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Octreotid-hameln darf nur unter ärztlicher Überwachung in einer Klinik angewendet werden, die über geeignete Einrichtungen für Diagnose und Auswertung des Therapieeffekts verfügt.

Da sich Wachstumshormon-absondernde Hypophysentumoren manchmal ausdehnen und zu schweren Komplikationen führen (z.B. Gesichtsfeldausfall), müssen alle Patienten sorgfältig überwacht werden. Wenn Hinweise auf eine Tumorausdehnung zu erkennen sind, müssen alternative Therapieverfahren in Betracht gezogen werden.

Die therapeutische Wirkung der Reduktion des Wachstumshormon-Spiegels und der Normalisierung der IGF-1-Konzentration könnte bei Patientinnen mit Akromegalie möglicherweise zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit führen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Octreotid eine ausreichende Kontrazeptionsmethode anzuwenden, sofern nötig (siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Bei Patienten, die länger mit Octreotid behandelt werden, sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.

Bei Patienten mit Zirrhose kann sich eine Dosisanpassung als erforderlich erweisen (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung)

GEP endokrineTumoren

In seltenen Fällen lässt sich die Symptomatik endokriner gastroenteropankreatischer Tumoren mit Octreotid-hameln nicht mehr beherrschen, so dass stark ausgeprägte Symptome bereits nach kurzer Zeit erneut auftreten.

Glukosestoffwechsel

Aufgrund der hemmenden Wirkung auf die Sekretion von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin kann Octreotid den Glukosehaushalt beeinflussen. Die postprandiale Glukosetoleranz kann verringert sein. In einigen Fällen kann der Status einer persistenten Hyperglykämie als Ergebnis der chronischen Anwendung induziert werden.

Bei Patienten mit Insulinomen kann Octreotid auf Grund seiner größeren relativen sekretionshemmenden Wirkung auf GH und Glukagon als auf Insulin und wegen der kürzeren Dauer der Hemmwirkung auf Insulin die Intensität und Dauer einer Hypoglykämie verstärken.

Diese Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Octreotid und bei jeder Dosisänderung sorgfältig überwacht werden.

Im Zusammenhang mit einer Behandlung des Typ-1-Diabetes kann Octreotid-hameln den Insulinbedarf herabsetzen. Bei Nichtdiabetikern und Typ-2-Diabetikern mit teilweise intakten Insulinreserven kann es unter Octreotid-hameln nach der Mahlzeit zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels kommen.

Die Blutzuckerspiegel sind daher insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Octreotid-hameln oder bei einer Dosisänderung sorgfältig zu überwachen. Zur Vermeidung labiler Blutzuckerspiegel kann die Tagesdosis verteilt auf mehrere Injektionen verabreicht werden.

Gallenblase und damit zusammenhängende Ereignisse

Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Octreotid-hameln wurde über die Entstehung von Gallensteinen berichtet (geschätzte Häufigkeit 15%-30%). Die Häufigkeit in der Gesamtbevölkerung liegt bei 5 bis 20%. Bei einer Langzeitbehandlung mit Octreotid-hameln wird daher eine Ultraschalluntersuchung auf Gallensteine vor Behandlungsbeginn und danach in 6- bis 12-monatigen Abständen empfohlen. Gallensteine sind bei Patienten, die mit Octreotid-hameln behandelt werden, normalerweise asymptomatisch; Beschwerden verursachende Gallensteine sind wie üblich zu behandeln.

Während einer Behandlung mit Octreotid-hameln ist die Leberfunktion zu überwachen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Es wurde über Bradykardie berichtet. Bei Patienten mit bekannter Bradykardie oder Risikofaktoren für eine Bradykardie ist dies zu berücksichtigen.

Eine Anpassung der Dosierung folgender Arzneimittel kann notwendig sein: Betablocker, Kalziumkanalblocker und Arzneimittel, die den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt kontrollieren.

Lokale Verträglichkeit

In einer hauptsächlich an männlichen Ratten durchgeführten Toxizitätsstudie waren nach 52 Wochen an der subkutanen Injektionsstelle Sarkome zu beobachten, allerdings nur bei den mit der höchsten Dosis behandelten Tieren (ca. 40-mal höher als die maximale Dosis beim Menschen). In einer über 52 Wochen durchgeführten Toxizitätsstudie am Hund waren an der subkutanen Injektionsstelle keine hyperplastischen oder neoplastischen Schäden zu erkennen. Bei Patienten, die bis zu 15 Jahre lang mit Octreotid behandelt wurden, wurde von keiner Tumorbildung an der Injektionsstelle berichtet. Alle zurzeit verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass die bei der Ratte erzielten Ergebnisse speziesspezifisch sind und für die Verwendung dieser Substanz beim Menschen keine Bedeutung haben.

Ernährung

Octreotid-hameln kann in manchen Fällen die Resorption von Nahrungsfetten verändern.

Verminderte Vitamin-B12-Spiegel und ein pathologischer Schillingtest wurden bei einigen Patienten unter der Behandlung mit Octreotid-hameln E beobachtet. Bei Patienten, bei denen früher eine Vitamin-B12-Mangel aufgetreten ist, wird die Kontrolle der Vitamin-B12-Spiegel während der Behandlung mit Octreotid-hameln empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Octreotid-hameln soll die intestinale Resorption von Cyclosporin verringern und die Resorption von Cimetidin verzögern. Bei Anwendung von Octreotid-hameln zusammen mit Cimetidin sind die Dosierungen entsprechend anzupassen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Octreotid-hameln und Bromocriptin kommt es zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Bromocriptin.

Eine begrenzte Zahl von Veröffentlichungen weist darauf hin, dass Somatostatinanaloga die metabolische Clearance von Substanzen verringern dürften, von denen bekannt ist, dass sie durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden. Dies ist möglicherweise auf die Unterdrückung des Wachstumshormons zurückzuführen. Da eine solche Wirkung auch bei Octreotid-hameln nicht ausgeschlossen werden kann, ist bei Anwendung anderer, hauptsächlich durch CYP3A4 verstoffwechselter Arzneimittel, die einen niedrigen therapeutischen Index haben (z.B. Chinin, Terfenadin, Carbamazepin, Digoxin, Warfarin), Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden kontrollierten Studien an Schwangeren. In Erfahrungsberichten wurde über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften bei Patientinnen mit Akromegalie berichtet, allerdings ist in der Hälfte der Fälle ist der Ausgang der Schwangerschaft unbekannt. Die meisten Frauen waren Octreotid während des ersten Trimesters der Schwangerschaft in Dosen von 100 - 300 Mikrogramm/Tag Octreotid s.c. oder 20 - 30 mg/Monat Octreotid als Monatsdepot ausgesetzt. In etwa zwei Drittel der Fälle mit bekanntem Ausgang entschieden sich die Frauen dafür, die Behandlung mit Octreotid während ihrer Schwangerschaft fortzusetzen. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über normale Neugeborene berichtet, aber es gab auch einige spontane Fehlgeburten während des ersten Trimesters sowie wenige Schwangerschaftsabbrüche.

Bei den Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang traten keine Fälle angeborener Anomalien oder Missbildungen aufgrund der Octreotid-Anwendung auf.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen, abgesehen von gelegentlicher vorübergehender Verlangsamung des Wachstums (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Octreotid soll bei schwangeren Frauen nur aus zwingenden Gründen angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid-hameln in die Muttermilch übertritt. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Octreotid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Octreotid nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Octreotid-hameln auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Octreotid sind die häufigsten Nebenwirkungen gastrointestinale Nebenwirkungen, Erkrankungen des Nervensystems, hepatobiliäre Erkrankungen sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei klinischen Studien mit Octreotid waren Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen waren Schwindel, lokale Schmerzen, Gallengries, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T₄und freies T₄), ungeformter Stuhl, verringerte Glukose-Toleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.

In seltenen Fällen können gastrointestinale Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit fortschreitender Aufblähung des Bauches, starkem epigastrischen Schmerz und druckempfindlichem, gespanntem und geblähtem Abdomen gleichen.

Lokale Reaktionen wie Schmerz, ein kribbelndes Gefühl, Stechen oder Brennen mit Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle dauern in der Regel nicht länger als 15 Minuten und sind weniger ausgeprägt, wenn die Octreotid-Lösung vor der Injektion auf Zimmertemperatur gebracht wird oder durch Injektion eines geringen Volumens einer konzentrierteren Lösung.

Obwohl die gemessene fäkale Fettauscheidung zunehmen kann, liegen keine Beweise vor, dass eine Langzeitbehandlung mit Octreotid zu einem Ernährungsmangel infolge Malabsorption führt.

Gastrointestinale Nebenwirkungen können vermindert werden, wenn die subkutanen Injektionen zeitlich möglichst getrennt von den Mahlzeiten erfolgen, d. h. zwischen den Mahlzeiten oder abends vor dem Zu-Bett-Gehen.

In sehr seltenen Fällen wurde das Auftreten einer Pankreatitis innerhalb der ersten Stunden oder Tage der subkutanen Behandlung mit Octreotid berichtet, die nach Absetzen von Octreotid wieder verschwand. Außerdem wurde über eine durch Gallensteine induzierte Pankreatitis bei Patienten berichtet, die Octreotid subkutan als Langzeitbehandlung erhielten.

Sowohl bei Patienten mit Akromegalie als auch mit Karzinoid-Syndrom wurde während der Octreotid-Therapie über EKG-Veränderungen wie QT-Verlängerung, Achsen-Verschiebung, frühe Repolarisation, Niederspannung, R/S-Übergang, frühe R-Wellen-Entwicklung und unspezifische ST-T-Wellen-Änderungen berichtet. Ein Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotidacetat ist nicht bewiesen, da viele dieser Patienten Herzerkrankungen aufwiesen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Die in Tabelle 1 zusammengefassten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien mit Octreotid.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig:	Diarrhö, krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Flatulenz
Häufig:	Dyspepsie, Erbrechen, aufgeblähter Bauch, Steatorrhö, ungeformter Stuhl, Entfärbung der Fäzes
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen
Häufig:	Schwindel
Endokrine Erkrankungen
Häufig:	Hypothyreose, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T4 und ungebundenes T4)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:	Gallensteine
Häufig:	Cholezystitis, Gallengries, Hyperbilirubinämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Hyperglykämie
Häufig:	Hypoglykämie, verringerte Glukose-Toleranz, Appetitlosigkeit
Gelegentlich:	Dehydratation
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Lokale Schmerzen an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Häufig:	Erhöhte Transaminasen-Werte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Hautjucken, Hautausschlag, Haarausfall
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum
Häufig:	Dyspnoe
Herzerkrankungen
Häufig:	Bradykardie
Gelegentlich:	Tachykardie

Die Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung in Tabelle 2 wurden freiwillig berichtet, und es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels zuverlässig zu bestimmen.

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen, Allergien/Überempfindlichkeitsreaktionen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Urtikaria

Leber- und Gallenerkrankungen

Akute Pankreatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Ikterus, cholestatischer Ikterus

Herzerkrankungen

Arrhythmie

Untersuchungen

Erhöhter Spiegel der alkalischen Phosphatase, erhöhter Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase

4.9 Überdosierung

Es wurde eine begrenzte Anzahl von versehentlichen Überdosierungen von Octreotid bei Erwachsenen und Kindern berichtet. Bei Erwachsenen betrugen die Dosierungen 2.400 - 6.000 Mikrogramm/Tag als Dauerinfusion (100 - 250 Mikrogramm/Stunde) oder nach subkutaner Verabreichung (1.500 Mikrogramm 3 x täglich). Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren Arrythmie, Blutdruckabfall, Herzstillstand, Hypoxie des Gehirns, Pankreatitis, Fettleber, Diarrhö, Schwächeanfall, Lethargie, Gewichtsverlust, Leberschwellung und Laktazidose.

Bei Kindern betrugen die Dosierungen 50 - 3.000 Mikrogramm/Tag als Dauerinfusion (2,1 - 500 Mikrogramm /Stunde) oder nach subkutaner Verabreichung (50 - 100 Mikrogramm). Die einzige berichtete unerwünschte Wirkung war eine milde Hyperglykämie.

Bei Tumorpatienten, die Octreotid in Dosierungen von 3.000 - 30.000 Mikrogramm /Tag subkutan in abgeteilten Dosen erhalten haben, wurden keine unerwünschten Wirkungen berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Die Behandlung einer Überdosierung mit Octreotid ist symptomatisch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Wachstumshormone.

ATC-Code: H01CB02

Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Analogon des natürlichen Somatostatins mit gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch mit einer längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Freisetzung von Wachstumshormon (GH) und von Peptiden und Serotonin, die im gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen System, also im Magen, Darm und Pankreas gebildet werden (z.B. Gastrin, Insulin und Glukagon).

Octreotid lindert die Symptome, die durch funktionelle Tumoren des gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen Systems (Magen, Dünndarm und Pankreas) bei Patienten hervorgerufen werden, deren Symptome durch anderweitige Therapie, wie Operation, Embolisation der Leberarterien oder Chemotherapie, nicht gebessert werden konnten.

Der Effekt von Octreotid auf die Tumorgröße, die Wachstumsrate oder die Bildung von Metastasen wurde bisher nicht eindeutig dokumentiert. Bei gesunden Versuchspersonen wurde gezeigt, dass Octreotid die durch Arginin, körperliche Anstrengung und Insulin-induzierte Hypoglykämie stimulierte Freisetzung von GH und die durch Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH)-stimulierte Freisetzung von Thyroid-Stimulating-Hormon (TSH) hemmt.

Im Gegensatz zu Somatostatin kommt die Hemmwirkung von Octreotid bevorzugt auf das Wachstumshormon (GH) und auf Glukagon und in geringerem Maß auf Insulin zur Geltung.

Das Absetzen einer Behandlung führt nicht zu einem mit einer Hypersekretion von Hormonen verbundenen Reboundeffekt.

Bei Patienten mit Karzinoiden kann Octreotid eine Besserung der Symptome herbeiführen, insbesondere von Flush und Diarrhoe. In vielen Fällen kommt es dabei zu einem Absinken des Serotoninspiegels und einer Verminderung der Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Harn.

Bei Patienten mit VIPomen ist das biochemische Merkmal eine übermäßige Produktion des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP). In den meisten Fällen schwächt Octreotid die für dieses Krankheitsbild typische schwere Diarrhoe ab und verbessert damit die Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der damit einhergehenden Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie. Der Flüssigkeits- und Elektrolytbedarf geht zurück. In manchen Fällen zeigt sich im Computertomogramm eine Verlangsamung oder ein Stillstand des Tumorwachstums oder sogar eine Tumorschrumpfung, insbesondere von Lebermetastasen. Die klinische Besserung ist gewöhnlich mit einer Herabsetzung der VIP-Spiegel im Plasma verbunden, die bis in den Normbereich absinken können.

Bei Glukagonomen führt die Verabreichung von Octreotid in den meisten Fällen zu einer deutlichen Besserung des für dieses Krankheitsbild typischen nekrolytischen Erythema migrans. Octreotid übt auf den bei Glukagonomen häufig vorkommenden, mäßig starken Diabetes mellitus keine deutlich ausgeprägte Wirkung aus und verringert gewöhnlich den Bedarf an Insulin und oralen Antidiabetika nicht. Octreotid verursacht aber eine Besserung der Diarrhoe und damit eine Gewichtszunahme des Patienten. Obwohl es unter Octreotid häufig zu einem sofortigen Absinken der Glukagonspiegel im Plasma kommt, bleibt dieser Effekt im Verlauf einer Langzeittherapie gewöhnlich nicht bestehen, dennoch hält die symptomatische Besserung an.

Bei Patienten mit Akromegalie senkt Octreotid die GH- und IGF-1-Spiegel im Plasma. Bei über 90 % der Patienten sinken die Wachstumshormonspiegel um ca. 50 % oder noch stärker ab. Bei etwa der Hälfte aller Fälle lässt sich eine Herabsetzung der Wachstumshormonspiegel im Plasma auf unter 5 ng/ml erreichen Bei den meisten Patienten führt Octreotid zu einer deutlichen Abschwächung der klinischen Symptome wie Kopfschmerzen, Schwellung von Haut und Weichteilen, Hyperhidrose, Arthralgie und Parästhesien. Bei Patienten mit einem großvolumigen Hypophysenadenom kann Octreotid eine Schrumpfung der Tumormasse herbeiführen.

Bei Patienten, die sich einer Pankreasoperation unterziehen müssen, verringert die peri- und post-operative Verabreichung von Octreotid gewöhnlich die Häufigkeit von typischen post-operativen Komplikationen (z.B. Pankreasfisteln, Abszesse mit nachfolgender Sepsis, post-operative akute Pankreatitis).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Octreotid wird nach subkutaner Verabreichung schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 30 Minuten erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,27 l/kg und die Ganzkörper-Clearance 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 65%. Die an Blutzellen gebundene Menge von Octreotid ist vernachlässigbar.

Ausscheidung

Nach subkutaner Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertzeit 100 Minuten.

Nach intravenöser Verabreichung verläuft die Elimination biphasisch mit einer Halbwertzeit von 10 bzw. 90 Minuten. Die verabreichte Dosis wird hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden und annähernd 32% werden in unveränderter Form im Urin ausgeschieden.

Die Gesamtexposition (AUC) mit subkutan verabreichtem Octreotid wird durch eine Niereninsuffizienz nicht beeinflusst. Die Ausscheidungskapazität kann bei Patienten mit Leberzirrhose im Gegensatz zu Patienten mit Fettleber vermindert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Akute Toxizitätsstudien mit Octreotid beim Meerschweinchen ergaben LD50-Werte von 72 mg/kg i.v. und 470 mg/kg s.c. Bei der Maus betrug die LD50 nach intravenöser Gabe 18 mg/kg. Octreotidacetat wurde von Hunden, die mit bis zu 1 mg/kg als i.v.-Bolusinjektion behandelt wurden, gut vertragen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer 26wöchigen Toxizitätsstudie am Hund mit 2-mal täglich bis zu 0,5 mg/kg i.v. kam es zu fortschreitenden Veränderungen der azidophilen, prolactinhaltigen Zellen in der Hypophyse. Weitere Untersuchungen zeigten, dass sich diese Veränderungen im physiologischen Bereich bewegten und anscheinend in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Octreotid stehen. Signifikante Veränderungen der Hormonspiegel im Plasma waren nicht zu erkennen. Weibliche Rhesusaffen, die drei Wochen lang ebenfalls mit 2-mal täglich 0,5 mg/kg behandelt wurden, zeigten weder Veränderungen der Hypophyse noch der Plasmaspiegel von Wachstumshormon, Prolactin oder Glukose.

Lokale Verträglichkeit

Während die saure Trägerlösung bei der Maus nach mehrmaliger Injektion Entzündungen und Fibroplasie auslöste, war bei Meerschweinchen, die Octreotidacetat intrakutan erhielten, kein Hinweis auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu beobachten.

Mutagenität

Bei den Standard-in-vitro-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Octreotid und/oder seine Metaboliten kein mutagenes Potential besitzen. In vitro wurde an V79 chinesischen Hamsterzellen eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomveränderungen beobachtet, allerdings nur nach Verwendung hoher, zytotoxischer Konzentrationen. Demgegenüber waren an humanen Lymphozyten nach Inkubation mit Octreotidacetat in vitro keine häufigeren Chromosomveränderungen festzustellen. In vivo ergab sich kein Hinweis auf eine blastogene Aktivität (Mikronukleus-Test beim Meerschweinchen).

Karzinogenität

Bei subkutan mit Octreotid in Dosen bis zu 1,25 mg/kg Körpergewicht behandelten Mäusen waren nach 52, 104 und 113/116 Wochen bei einigen Tieren Fibrosarkome zu beobachten, und zwar hauptsächlich bei männlichen Tieren. Lokale Tumoren traten auch bei Kontrolltieren auf, wurden jedoch auf eine durch die Reizwirkung der sauren Trägerlösung gestörte Fibroplasie zurückgeführt. Bei Meerschweinchen, die Octreotid 98 Wochen lang in Dosen bis zu 2 mg/kg/die s.c. erhalten hatten, waren keine neoplastischen Schäden zu erkennen.

In der Kanzerogenitätsstudie an der Maus wurden auch Adenokarzinome der Gebärmutterschleimhaut festgestellt; diese erreichten bei der höchsten subkutanen Dosis von 1,25 mg/kg/die statistische Signifikanz. Diese Befunde gingen mit einem häufigeren Auftreten von Endometritis, einer Verringerung der Anzahl der Corpora lutea, einer Verminderung der Mammaadenome und mit einer Erweiterung des Lumens und einem glandulären Uterus einher, was auf ein hormonelles Ungleichgewicht schließen lässt. Die vorliegenden Daten sind ein Hinweis darauf, dass die beobachteten, hormonabhängigen Tumoren bei der Maus speziesspezifisch sind und für den Menschen keine Bedeutung haben.

Reproduktionstoxizität

Die Fertilitätsstudie sowie die Untersuchungen prä-, peri- und postnataler Wirkungen auf Ratten mit bis zu 1 mg/kg/die s.c. ergab keinen nachteiligen Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit und die Entwicklung der Feten. Bei den Nachkommen war eine gewisse Wachstumsverzögerung festzustellen; diese war nur vorübergehend und kann auf die Hemmung des Wachstumshormons durch eine zu starke pharmakodynamische Aktivität zurückzuführen sein.

Präklinische Daten zeigen kein spezifisches Risiko für den Menschen, basierend auf Standard-Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität. Im Tierversuch zeigte sich eine vorübergehende Verlangsamung im Wachstum der Jungtiere, möglicherweise infolge der pharmakodynamischen Wirkung von Octreotid; Hinweise auf eine Fetotoxizität, Teratogenität oder andere Wirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion waren dagegen nicht nachzuweisen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

- (S)-Milchsäure

- Natriumchlorid

- Natriumhydroxid zur pH-Anpassung

- Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Lagerungsbedingungen nach Verdünnung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung bei Lagerung in Glasflaschen:

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Für den täglichen Gebrauch darf Octreotid-hameln unter 30°C für bis zu 30 Tage aufbewahrt werden

Nicht einfrieren. Die Fertigspritze in der Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 ml Lösung in Spritzenzylinder aus Typ-I-Glas mit Nadel und festem Nadelschutz und Kolbendichtungstopfen (Brombutyl).

5, 6 oder 30 Fertigspritzen sind in einem thermogeformten, weißen, undurchsichtigen PVC-Blisterpackungen verpackt und mit einer Aluminiumfolie versiegelt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Anwendung muss die Lösung optisch hinsichtlich Veränderungen der Farbe oder dem Vorhandensein von Feststoffteilchen überprüft werden.

Es wird nicht empfohlen, Octreotid-hameln zu mischen, mit Ausnahme von Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Subkutane Verabreichungsart:

Octreotid sollte subkutan ohne Rekonstitution oder Verdünnung verabreicht werden.

Intravenöse Verabreichungsart:

Bei GEP Tumoren wo ein rascher Wirkungseintritt erforderlich ist (als intravenöse Bolusinjektion): Octreotid-hameln sollte mit einer 0,9 % (w/v) Natriumchloridinjektionslösung verdünnt werden. Das Verhältnis darf 1:100 nicht überschreiten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen

7. Inhaber der Zulassung

Chemi S.p.A.

Via Dei Lavoratori, 54

20092 Cinisello B.(Mailand)Italien

Tel. +39 02.61.284.31

Fax. +39 02.61.28.960

e-mail: chemi@chemi.com

Vertrieb:

hameln pharma plus gmbh

Langes Feld 13

31789 Hameln

8. Zulassungsnummer

78135.00.00

78136.00.00

78137.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

18.02.2011

10. Stand der Information

Juli 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig