Document: 12.10.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 18.03.2011   Fachinformation (deutsch)
• 12.10.2010   Fachinformation (deutsch)

---

FACHINFORMATION

Octreotid HEXAL^®50 Mikrogramm/ml, Injektionslösung

Octreotid HEXAL^®100 Mikrogramm/ml, Injektionslösung

Octreotid HEXAL^®500 Mikrogramm/ml, Injektionslösung

Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml, Injektionslösung

Octreotid HEXAL^®50 Mikrogramm/ml

1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 50 µg Octreotid als Octreotidacetat.

Octreotid HEXAL^®100 Mikrogramm/ml

1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 100 µg Octreotid als Octreotidacetat.

Octreotid HEXAL^®500 Mikrogramm/ml

1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 500 µg Octreotid als Octreotidacetat.

Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält pro ml Injektionslösung 200 µg Octreotid als Octreotidacetat. 5 ml Injektionslösung enthalten 1000 µg Octreotid als Octreotidacetat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Die Lösung ist klar und farblos.

4. KLINISCHE ANGABEN

– Metastasierende Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoid-Syndroms wie Flush und schwere Durchfälle.

– VIPome mit starken wässrigen Durchfällen.

– Glukagonome mit entzündlicher Hautzerstörung durch das nekrolytische, migratorische Erythem.

Eine Octreotid-Therapie ist ferner bei akromegalen Patienten angezeigt, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen, oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.

Endokrin aktive Tumoren des Magen-Darm-Traktes

Die Initialdosis beträgt 50 µg Octreotid s.c.1- bis 2-mal pro Tag. Unter Berücksichtigung der Verträglichkeit und der erzielten Wirkung (Symptombesserung, Senkung der erhöhten Plasmaspiegel der vom Tumor produzierten Hormone) kann die Dosierung schrittweise auf 3-mal 100 – 200 µg Octreotid s.c. täglich gesteigert werden. Ausnahmsweise können höhere Dosen bis zu 3-mal täglich 500 µg Octreotid s.c. erforderlich sein. Die Erhaltungsdosis soll in jedem Einzelfall speziell angepasst werden.

Ist nach Ausschöpfung des Dosierungsschemas keine Wirkung festzustellen, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen, auch wenn bei diesen Patienten keine anhaltenden ernsthaften Nebenwirkungen beobachtet wurden. Ansonsten ist eine Begrenzung der Anwendungsdauer nicht vorgesehen.

Akromegalie

Die Anfangsdosis beträgt 50 – 100 µg Octreotid s.c. in Abständen von 8 – 12 Stunden. Dosierungsanpassungen sollten anhand der monatlichen Bestimmung der GH-Spiegel und/oder IGF-1-Plasmaspiegel und der klinischen Symptome sowie der Verträglichkeit vorgenommen werden. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 300 µg Octreotid. Tagesdosen bis 1500 µg Octreotid können in Einzelfällen gegeben werden. Bei Patienten, die eine beständige Dosis Octreotid erhalten, sollte die GH-Spiegel-Bestimmung alle 6 Monate durchgeführt werden.

Wenn nach mehrmonatiger Octreotid-Therapie und nach Dosisanpassungen die Wachstumshormon-Spiegel nicht nennenswert zurückgehen und sich die klinischen Symptome nicht bessern, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Prophylaxe von postoperativen pankreatischen Komplikationen nach Pankreas-Chirurgie

Die Dosis beträgt 100 µg Octreotid s.c. Die erste Injektion sollte mindestens 1 Stunde vor dem chirurgischen Eingriff erfolgen. Nach der Operation erfolgen die Injektionen in 8-stündigen Intervallen (3-mal täglich 100 µg Octreotid) bis zum einschließlich siebten postoperativen Tag.

Ältere Patienten

Bei Patienten in höherem Alter, die mit Octreotid behandelt wurden, ergaben sich keine Hinweise für eine schlechtere Verträglichkeit oder für einen geänderten Dosisbedarf.

Kinder

Die Erfahrung mit der Anwendung von Octreotid bei Kindern ist begrenzt.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Hinweise

Um Schmerzen an der Injektionsstelle möglichst zu verhindern, wird empfohlen, die Injektionslösung vor der Verabreichung auf Raumtemperatur zu bringen. Mehrfache Injektionen an derselben Stelle innerhalb kurzer Zeiträume sollten vermieden werden.

Patienten, die die subkutane Injektion des Arzneimittels selbst durchführen, müssen zuvor eingehend von ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal eingewiesen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Allgemein

Da sich GH-sezernierende Tumoren manchmal vergrößern und dabei schwerwiegende Komplikationen verursachen können (z. B. Einschränkungen des Gesichtsfeldes), ist es wichtig, dass alle Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Anzeichen einer Tumorvergrößerung sind andere Behandlungsmethoden angezeigt.

Die therapeutische Wirkung der Reduktion des Wachstumshormon-Spiegels und der Normalisierung der IGF-1-Konzentration könnte bei Patientinnen mit Akromegalie möglicherweise zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit führen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Octreotid eine ausreichende Kontrazeptionsmethode anzuwenden, sofern nötig (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten, die länger mit Octreotid behandelt werden, sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.

Da bei Langzeitbehandlung mit Octreotid in einigen Fällen über Gallensteinbildung berichtet wurde, empfiehlt es sich, vor und während der Octreotid-Therapie in Abständen von 3 Monaten Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Über Bradykardie wurde gelegentlich berichtet. Eine Anpassung der Dosierung folgender Arzneimittel kann notwendig sein: Betablocker, Kalziumkanalblocker und Arzneimittel, die den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt kontrollieren.

Endokrin aktive Tumoren des Magen-Darm-Traktes

Im Zusammenhang mit der Behandlung von endokrin aktiven Tumoren des Magen-Darm-Traktes gibt es seltene Fälle eines plötzlichen Verlusts der Symptomkontrolle durch Octreotid mit einem raschen Wiederauftreten schwerwiegender Symptome.

Glukosestoffwechsel

Aufgrund der hemmenden Wirkung auf die Sekretion von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin kann Octreotid den Glukosehaushalt beeinflussen. Die postprandiale Glukosetoleranz kann verringert sein. In einigen Fällen kann der Status einer persistenten Hyperglykämie als Ergebnis der chronischen Anwendung induziert werden.

Bei Patienten mit Insulinomen kann Octreotid auf Grund seiner größeren relativen sekretionshemmenden Wirkung auf GH und Glukagon als auf Insulin und wegen der kürzeren Dauer der Hemmwirkung auf Insulin die Intensität und Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Octreotid und bei jeder Dosisänderung sorgfältig überwacht werden. Starke Schwankungen der Glucosekonzentration im Blut können möglicherweise durch häufigere Verabreichung kleinerer Dosen verringert werden.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes kann der Insulinbedarf durch die Gabe von Octreotid vermindert sein. Bei Nicht-Diabetikern und Typ-2-Diabetikern mit teilweise intaktem Insulinreservoir kann die Behandlung mit Octreotid die postprandiale Glykämie erhöhen. Es wird daher empfohlen, die Glukosetoleranz und die antidiabetische Behandlung zu überwachen.

Ernährung

Octreotid kann bei einigen Patienten die Absorption von Diätfetten verändern.

Bei einigen Patienten wurden unter Octreotid-Therapie verminderte Vitamin-B₁₂-Spiegel und ein anomaler Schilling’s Test beobachtet. Während der Therapie mit Octreotid wird bei Patienten, bei denen schon einmal ein Vitamin B₁₂-Mangel aufgetreten ist, empfohlen, die Vitamin-B₁₂-Spiegel regelmäßig zu kontrollieren.

Die Anwendung von Octreotid HEXAL^®kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Octreotid HEXAL^®als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Octreotid kann die intestinale Resorption von Ciclosporin vermindern, die Resorption von Cimetidin verzögern.

Bei gleichzeitiger Gabe von Octreotid und Bromocriptin wird die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht.

Es gibt einige wenige Hinweise darauf, dass Somatostatin-Analoga wegen der Reduktion des Wachstumshormon-Spiegels die metabolische Clearance von Substanzen, die über das Cytochrom-P450-System abgebaut werden, herabsetzen könnten. Weil ein solcher Effekt für Octreotid nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Arzneimittel, die hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite besitzen (z. B. Chinidin, Terfenadin), nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Octreotid angewendet werden.

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden kontrollierten Studien an Schwangeren. Aus der Spontanerfassung wurde über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften bei Patientinnen mit Akromegalie berichtet, allerdings ist in der Hälfte der Fälle ist der Ausgang der Schwangerschaft unbekannt. Die meisten Frauen waren Octreotid während des ersten Trimesters der Schwangerschaft in Dosen von 100 - 300 µg/Tag Octreotid s.c. oder 20 - 30 mg/Monat Octreotid als Monatsdepot ausgesetzt. In etwa zwei Drittel der Fälle mit bekanntem Ausgang entschieden sich die Frauen dafür, die Behandlung mit Octreotid während ihrer Schwangerschaft fortzusetzen. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über normale Neugeborene berichtet, aber es gab auch einige spontane Fehlgeburten während des ersten Trimesters sowie wenige Schwangerschaftsabbrüche.

Bei den Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang traten keine Fälle angeborener Anomalien oder Missbildungen aufgrund der Octreotid-Anwendung auf.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen, abgesehen von gelegentlicher vorübergehender Verlangsamung des Wachstums (siehe Abschnitt 5.3).

Octreotid soll bei schwangeren Frauen nur aus zwingenden Gründen angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Octreotid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Octreotid nicht stillen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei der Anwendung von Octreotid sind die häufigsten Nebenwirkungen gastrointestinale Nebenwirkungen, Erkrankungen des Nervensystems, hepatobiliäre Erkrankungen sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei klinischen Studien mit Octreotid waren Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen waren Schwindel, lokale Schmerzen, Gallengries, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T₄und freies T₄), ungeformter Stuhl, verringerte Glukose-Toleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.

In seltenen Fällen können gastrointestinale Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darm­verschlusses mit fortschreitender Aufblähung des Bauches, starkem epigastrischen Schmerz und druckempfindlichem, gespanntem und geblähtem Abdomen gleichen.

Lokale Reaktionen wie Schmerz, ein kribbelndes Gefühl, Stechen oder Brennen mit Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle dauern in der Regel nicht länger als 15 Minuten und sind weniger ausgeprägt, wenn die Octreotid-Lösung vor der Injektion auf Zimmertemperatur gebracht wird oder durch Injektion eines geringen Volumens einer konzentrierteren Lösung.

Obwohl die gemessene fäkale Fettauscheidung zunehmen kann, liegen keine Beweise vor, dass eine Langzeitbehandlung mit Octreotid zu einem Ernährungsmangel infolge Malabsorption führt.

Gastrointestinale Nebenwirkungen können vermindert werden, wenn die Injektionen zeitlich möglichst getrennt von den Mahlzeiten erfolgen, d. h. zwischen den Mahlzeiten oder abends vor dem Zu-Bett-Gehen.

In sehr seltenen Fällen wurde das Auftreten einer Pankreatitis innerhalb der ersten Stunden oder Tage der Behandlung mit Octreotid berichtet, die nach Absetzen von Octreotid wieder verschwand. Außerdem wurde über eine durch Gallensteine induzierte Pankreatitis bei Patienten berichtet, die Octreotid als Langzeitbehandlung erhielten.

Sowohl bei Patienten mit Akromegalie als auch mit Karzinoid-Syndrom wurde während der Octreotid-Therapie über EKG-Veränderungen wie QT-Verlängerung, Achsen-Verschiebung, frühe Repolarisation, Niederspannung, R/S-Übergang, frühe R-Wellen-Entwicklung und unspezifische ST-T-Wellen-Änderungen berichtet. Ein Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid ist nicht bewiesen, da viele dieser Patienten Herzerkrankun­gen aufwiesen.

Die in Tabelle 1 zusammengefassten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien mit Octreotid.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Endokrine Erkrankungen
Häufig:	Hypothyreose, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T4 und ungebundenes T4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Hyperglykämie
Häufig:	Hypoglykämie, verringerte Glukose-Toleranz, Appetitlosigkeit
Gelegentlich:	Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen
Häufig:	Schwindel
Herzerkrankungen
Häufig:	Bradykardie
Gelegentlich:	Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum
Häufig:	Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig:	Diarrhö, krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Flatulenz
Häufig:	Dyspepsie, Erbrechen, aufgeblähter Bauch, Steatorrhö, ungeformter Stuhl, Entfärbung der Fäzes
Sehr selten:	Akute Pankreatitis, Appetitlosigkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:	Gallensteine
Häufig:	Cholezystitis, Gallengries, Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Hautjucken, Hautausschlag, Haarausfall
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Lokale Schmerzen an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Häufig:	Erhöhte Transaminasen-Werte

Die Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung in Tabelle 2 wurden freiwillig berichtet, und es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels zuverlässig zu bestimmen.

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen, Allergien/Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautauschlag

Herzerkrankungen

Arrhythmie

Leber- und Gallenerkrankungen

Akute Pankreatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Ikterus, cholestatischer Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Urtikaria

Untersuchungen

Erhöhter Spiegel der alkalischen Phosphatase, erhöhter Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase

Symptome der Intoxikation

Es wurde eine begrenzte Anzahl von versehentlichen Überdosierungen von Octreotid bei Erwachsenen und Kindern berichtet. Bei Erwachsenen betrugen die Dosierungen 2.400 - 6.000 µg/Tag als Dauerinfusion (100 - 250 µg/Stunde) oder nach subkutaner Verabreichung (1.500 µg 3 x täglich). Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren Arrythmie, Blutdruckabfall, Herzstillstand, Hypoxie des Gehirns, Pankreatitis, Fettleber, Diarrhö, Schwächeanfall, Lethargie, Gewichtsverlust, Leberschwellung und Laktazidose.

Bei Kindern betrugen die Dosierungen 50 - 3.000 µg/Tag als Dauerinfusion (2,1 - 500 µg/Stunde) oder nach subkutaner Verabreichung (50 - 100 µg). Die einzige berichtete unerwünschte Wirkung war eine milde Hyperglykämie.

Bei Tumorpatienten, die Octreotid in Dosierungen von 3.000 - 30.000 µg/Tag subkutan in abgeteilten Dosen erhalten haben, wurden keine unerwünschten Wirkungen berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Die Behandlung einer Überdosierung mit Octreotid ist symptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Synthetisches Somatostatin-Analogon

ATC-Code: H01CB02

Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Analogon des natürlichen Somatostatins mit qualitativ gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch einer wesentlich längeren Wirkungsdauer.

Es hemmt die Sekretion von Peptidhormonen des gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen Systems und von Wachstumshormon (GH).

Beim Tierhemmt Octreotid die Freisetzung von GH, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine größere Selektivität für die Suppression von Wachstumshormon und von Glukagon.

Angesunden Versuchspersonenzeigte Octreotid folgende Wirkungen:

• Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten GH-Freisetzung.

• Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des GEP-Systems, sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.

• Hemmung der durch TRH (Thyreotropine Releasing Hormone) induzierten Freisetzung von TSH (Thyreoid Stimulating Hormone).

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid vor allem die Insulin-induzierte GH-Freisetzung und es gibt kein „Rebound-Phänomen“ (Hypersekretion von GH bei akromegalen Patienten) bei der Behandlung mit Octreotid.

Bei Patienten mit Akromegaliesenkt Octreotid die Plasmaspiegel von GH und/oder von IGF-1. Bei fast allen Patienten kommt es zu einer klinisch relevanten GH-Senkung (um 50 % oder mehr), welche sich in ca. 50 % der Fälle normalisieren lässt (GH-Plasmaspiegel < 5 ng/ml). Bei den meisten Patienten verbessert Octreotid die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen, Hyperhidrose, Parästhesie, Müdigkeit, Arthralgie und Karpal-Tunnel-Syndrom merklich. Die Octreotid-Behandlung kann außerdem eine Volumenabnahme des Tumorgewebes bewirken. Darüber hinaus zeigen Kurzzeitstudien, dass die präoperative Gabe von Octreotid bei einigen Patienten zu einer Reduktion der Tumorgröße führen kann.

Bei Patienten mit endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltraktesvermag Octreotid aufgrund seiner vielfältigen Wirkungen auf das Endokrinium verschiedene klinische Erscheinungsbilder günstig zu beeinflussen. In klinischen Studien wurden eine Verlangsamung bzw. ein Stillstand des Tumorwachstums und in einzelnen Fällen eine Verkleinerung des Tumors festgestellt. Bei Patienten, die trotz anderweitiger Therapie (Operation; Embolisierung der Leberarterie; Chemotherapie) an schweren tumorbedingten Symptomen leiden, kann Octreotid eine erhebliche Besserung herbeiführen. Die Wirkungen von Octreotid auf die verschiedenen Typen der endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltraktes sind wie folgt:

Die Anwendung von Octreotid führt im Allgemeinen zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhö. In gewissen Fällen kommt es auch zu einer Senkung des Serotonin-Spiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindol-Essigsäure im Urin.

Das biochemische Merkmal dieser Tumoren besteht in einer Überproduktion von VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid). Die Behandlung mit Octreotid ergibt in den meisten Fällen eine Besserung der für diese Krankheit typischen schweren sekretorischen Diarrhö und somit eine Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der Diarrhö-bedingten Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt-Haushaltes (z. B. Hypokaliämie), so dass enterale und parenterale Substitutionsmaßnahmen abgesetzt werden können. Bei einigen Patienten deuten Scans aus der Computertomographie auf eine Verlangsamung oder einen Stillstand der Tumorprogression oder sogar auf ein Schrumpfen des Tumors, insbesondere bei Lebermetastasen, hin. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem).

Ein leichter Diabetes mellitus – eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung – wird durch Octreotid wenig beeinflusst; der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine gegebenenfalls bestehende Diarrhö wird gebessert, und es kommt zur Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon- Plasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obwohl die Besserung der Symptome anhält.

Bei Patienten, die sich einer Pankreasoperation unterziehen müssen, verringert die peri- und postoperative Verabreichung von Octreotid die Häufigkeit von typischen postoperativen pankreatischen Komplikationen (z. B. Pankreasfisteln, Abszesse mit nachfolgender Sepsis, post-operative akute Pankreatitis).

Resorption

Octreotid wird nach subkutaner Injektion schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 Minuten erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt0,27 l/kg, und die Ganzkörper-Clearance beläuft sich auf 160 ml/min.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 65 %. Octreotid wird nur in geringem Ausmaß an Blutzellen gebunden.

Elimination

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 Minuten. Nach intravenöser Injektion verläuft die Elimination in 2 Phasen mit Halbwertszeiten von 10 resp. 90 Minuten. Der größte Teil des Peptids wird über die Fäzes eliminiert. Etwa 32 % werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

Die subkutane Applikation ist mit der intravenösen Anwendung bioäquivalent. Die berechnete absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Applikation liegt bei 110 ± 24 %.

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Die Gesamtexposition (AUC) von Octreotid nach subkutaner Injektion wird bei Nierenfunktionsstörungen nicht beeinflusst.

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert sein, nicht jedoch bei Patienten mit Fettleber.

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität an Mäusen ergaben für Octreotid eine LD₅₀von 72 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und von 470 mg/kg bei subkutaner Verabreichung. Die akute LD₅₀von Octreotid bei Ratten betrug 18 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Octreotidacetat wurde von Hunden in Dosen bis 1 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Bolusinjektion gut vertragen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer Untersuchung zur Toxizität bei wiederholter Gabe über 26 Wochen an Hunden zeigten sich nach intravenöser Gabe von bis zu 0,5 mg/kg Octreotid zweimal täglich progrediente Veränderungen in den azidophilen prolaktinhaltigen Zellen der Hypophyse. Weitere Untersuchungen zeigten, dass diese Veränderungen innerhalb des physiologischen Bereichs lagen und offensichtlich nicht auf die Verabreichung von Octreotid zurückzuführen waren. Es traten keine signifikanten Änderungen der Hormonspiegel im Plasma auf. Bei weiblichen Rhesusaffen, die die gleiche Dosis von zweimal täglich 0,5 mg/kg über 3 Wochen erhielten, konnten keine Veränderungen der Hypophyse gezeigt werden und es traten keine Änderungen der Ausgangswerte von GH, Prolaktin oder Glukose im Plasma auf.

Die saure Trägerlösung rief nach wiederholter subkutaner Injektion Entzündungsreaktionen und Fibroplasie bei Ratten hervor. Es gab keinen Hinweis, dass Octreotidacetat nach intradermaler Injektion einer 0,1%igen Lösung in 0,9%steriler Kochsalzlösung bei Meerschweinchen Überempfindlichkeitsreaktionen, auch als Spätreaktionen, verursachte.

Mutagenes Potenzial

In validierten In-vitro-Testsystemen von Bakterien-und Säugetierzellen ließ sich keine mutagene Wirkung von Octreotid und/oder seinen Metaboliten nachweisen. Ein häufigeres Auftreten von chromosomalen Veränderungen wurde in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters in vitro beobachtet, allerdings nur in hohen und zytotoxischen Konzentrationen. Jedoch traten Chromosomenaberrationen in mit Octreotidacetat inkubierten humanen Lymphozyten in vitronicht vermehrt auf. In vivowurde keine klastogene Aktivität im Knochenmark von mit Octreotid intravenös behandelten Mäusen (Mikronukleustest) beobachtet und die Untersuchung auf Spermienkopf-Anomalien an der Maus im DNA-Repair-Test ergab keinen Hinweis für eine genotoxische Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien sowie prä-, peri- und postnatale Studien anweiblichen Ratten ergaben bei subkutaner Verabreichung von täglichen Dosen bis 1 mg/kg Körpergewicht keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsleistung und die Entwicklung der Nachkommen. Eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums, die bei den Jungen festgestellt wurde, war vorübergehend und konnte der GH-Inhibition durch übermäßige pharmakodynamische Aktivität zugeordnet werden.

Kanzerogenes Potenzial/chronische Toxizität

In Untersuchungen an Ratten wurden nach täglicher subkutaner Gabe von Octreotid in Dosen bis 1,25 mg/kg Körpergewicht nach 52, 104 und 113/116 Wochen an der subkutanen Injektionsstelle Fibrosarkome, vorwiegend bei einer Reihe von männlichen Tieren, beobachtet. Auch bei den Kontrolltieren traten lokale Tumoren auf, jedoch wurde die Entwicklung dieser Tumoren auf eine durch anhaltende Reizwirkungen an der Injektionsstelle verursachte ungeordneten Fibroplasie, verstärkt durch die Milchsäure/Mannitol-Trägersubstanz, zurückgeführt. Diese unspezifische Gewebsreaktion schien auf Ratten beschränkt zu sein. Neoplastische Läsionen wurden weder bei Mäusen, die tägliche subkutane Injektionen in Dosen bis zu 2 mg/kg Octreotid über 98 Wochen erhielten, noch bei Hunden bei einer täglichen subkutanen Dosis über 52 Wochen beobachtet.

In der 116-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit subkutanem Octreotid wurden auch endometriale Adenokarzinome festgestellt, wobei die Inzidenz bei den höchsten subkutanen Dosierungen von 1,25 mg/kg/Tag statistische Signifikanz erreichte. Dieser Befund war assoziiert mit einer erhöhten Endometritis-Inzidenz, einer verminderten Anzahl der Corpora lutea, einer Reduzierung der Mamma-Adenome sowie dem Vorliegen einer glandulären und luminalen Dilalation des Uterus, was ein Hormonungleichgewicht vermuten lässt. Die verfügbaren Daten weisen eindeutig darauf hin, dass die endokrin vermittelten Tumoren bei Ratten speziesspezifisch und für die Anwendung des Arzneimittels beim Menschen nicht relevant sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Mannitol

Milchsäure

Natriumhydrogencarbonat

Phenol (nur Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

Octreotid HEXAL^®50 Mikrogramm/ml, Octreotid HEXAL^®100 Mikrogramm/ml, Octreotid HEXAL^®500 Mikrogramm/ml

54 Monate.

Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml

42 Monate.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Für den täglichen Gebrauch dürfen Octreotid HEXAL^®Ampullen mit einer Aufbrauchsfrist von bis zu 2 Wochen bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden.

Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml

Die Durchstechflasche darf nur zur Vorbereitung einer Injektion aus dem Kühlschrank entnommen werden und muss zwischen den Injektionen im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °Caufbewahrt werden.

Die Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 2 Wochen.

Ampullen oder Durchstechflaschen aus Klarglas (Glasart I).

Octreotid HEXAL^®50 Mikrogramm/ml

Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung.

Packungen mit 5 (N1) und 30 (N3) Ampullen.

Klinikpackungen mit 5 Ampullen

Octreotid HEXAL^®100 Mikrogramm/ml

Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung.

Packungen mit 5 (N1) und 30 (N3) Ampullen.

Klinikpackungen mit 5 und 30 Ampullen

Octreotid HEXAL^®500 Mikrogramm/ml

Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung.

Packungen mit 5 (N1) und 30 (N3) Ampullen.

Klinikpackungen mit 5 Ampullen

Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml

Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung.

Packungen mit 1 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen.

Klinikpackungen mit 10 Durchstechflaschen

Für die Beseitigung gibt es keine besonderen Anforderungen.

Octreotid HEXAL^®50 Mikrogramm/ml, Octreotid HEXAL^®100 Mikrogramm/ml, Octreotid HEXAL^®500 Mikrogramm/ml

Nach Anbruch Reste verwerfen.

Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml

Zur Vermeidung von Kontaminationen wird empfohlen, dass der Gummistopfen der Durchstechflasche nicht häufiger als 10-mal durchstochen wird.

7. Inhaber der ZulassungEN

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: 08024/908-0

Telefax: 08024/908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Octreotid HEXAL^®50 Mikrogramm/ml: 63657.00.00

Octreotid HEXAL^®100 Mikrogramm/ml: 63658.00.00

Octreotid HEXAL^®500 Mikrogramm/ml: 63659.00.00

Octreotid HEXAL^®1000 Mikrogramm/5 ml: 65945.00.00

9. Datum der Erteilung der ZulassungEN / Verlängerung der ZulassungEN

14.01.2008 / -

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig