^1. Bezeichnung der Arzneimittel

Olanzapin Dexcel 2,5 mg

Tabletten

Olanzapin Dexcel 5 mg

Tabletten

Olanzapin Dexcel 7,5 mg

Tabletten

Olanzapin Dexcel 10 mg

Tabletten

Olanzapin Dexcel 15 mg

Tabletten

Olanzapin Dexcel 20 mg

Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoff: Olanzapin

Olanzapin Dexcel 2,5 mg

Jede Tablette enthält 2,5 mg Olanzapin.

Olanzapin Dexcel 5 mg

Jede Tablette enthält 5 mg Olanzapin.

Olanzapin Dexcel 7,5 mg

Jede Tablette enthält 7,5 mg Olanzapin.

Olanzapin Dexcel 10 mg

Jede Tablette enthält 10 mg Olanzapin.

Olanzapin Dexcel 15 mg

Jede Tablette enthält 15 mg Olanzapin.

Olanzapin Dexcel 20 mg

Jede Tablette enthält 20 mg Olanzapin.

Sonstiger Bestandteil:

Lactose-Monohydrat

Olanzapin Dexcel 2,5 mg

Jede Tablette enthält 16,34 mg Lactose.

Olanzapin Dexcel 5 mg

Jede Tablette enthält 32,58 mg Lactose.

Olanzapin Dexcel 7,5 mg

Jede Tablette enthält 49,02 mg Lactose.

Olanzapin Dexcel 10 mg

Jede Tablette enthält 65,36 mg Lactose.

Olanzapin Dexcel 15 mg

Jede Tablette enthält 98,04 mg Lactose.

Olanzapin Dexcel 20 mg

Jede Tablette enthält 130,72 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Olanzapin Dexcel 2,5mg sind gelbe, zylinderförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 2,5 auf einer Seite.

Olanzapin Dexcel 5 mg

sind gelbe, zylinderförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 5 auf einer Seite.

Olanzapin Dexcel 7,5 mg

sind gelbe, zylinderförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 7,5 auf einer Seite.

Olanzapin Dexcel 10 mg

sind gelbe, zylinderförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 10 auf einer Seite.

Olanzapin Dexcel 15 mg

sind gelbe, zylinderförmige, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 15 auf einer Seite.

Olanzapin Dexcel 20 mg sind gelbe, längliche, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 20 auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Olanzapin ist für die Behandlung der Schizophrenie angezeigt.

Bei Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben, ist Olanzapin bei fort­gesetzter Behandlung zur Aufrechterhaltung der klinischen Besserung wirksam.

Olanzapin ist zur Behandlung von mäßig schweren bis schweren manischen Episo­den angezeigt.

Bei Patienten, deren manische Episode auf eine Behandlung mit Olanzapin angespro­chen hat, ist Olanzapin zur Phasenprophy­laxe bei Patienten mit bipolarer Störung an­gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Erwachsene

Schizophrenie:

Die empfohlene Anfangsdosis für Olanzapin beträgt 10 mg/Tag.

Manische Episoden:

Die Anfangsdosis beträgt bei einer Mono­therapie 15 mg einmal täglich und 10 mg einmal täglich bei einer Kombinationsthera­pie (siehe Abschnitt 5.1).

Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
10 mg/Tag. Bei Patienten, die Olanzapin zur Behandlung einer manischen Episode erhalten haben, sollte die Behandlung zur Vorbeugung eines Rezidivs mit derselben Dosis fortgesetzt werden. Falls erneut eine manische, gemischte oder depressive Epi­sode auftritt, sollte die Olanzapin-Behand­lung fortgesetzt werden (Dosisoptimierung entsprechend den Erfordernissen) mit einer ergänzenden Therapie der Stimmungssym­ptome, falls klinisch angezeigt.

Während der Behandlung einer Schizophre­nie, einer manischen Episode und zur Pha­senprophylaxe bei bipolaren Störungen kann die Dosis anschließend innerhalb eines Bereichs von 5 - 20 mg/Tag auf der Grundlage des individuellen klinischen Zu­stands angepasst werden. Eine Erhöhung der Dosis über die empfohlene Anfangs­dosis hinaus sollte nur nach einer angemes­senen erneuten klinischen Beurteilung und im Allgemeinen in Abständen von nicht weniger als 24 Stunden erfolgen. Olanzapin kann unabhängig von den Mahlzeiten einge­nommen werden, da die Resorption durch die Nahrung nicht beeinflusst wird. Bei einer Beendigung der Olanzapin Behandlung sollte eine schrittweise Verminderung der Dosis in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Olanzapin wird für die Anwendung bei Kin­dern und Jugendlichen unter 18 Jahren auf­grund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Bei ju­gendlichen Patienten wurde in Kurzzeitstu­dien ein größeres Ausmaß von Gewichts­zunahme, Lipid- und Prolaktinveränderun­gen berichtet als in Studien bei erwachse­nen Patienten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Ältere Patienten

Eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg/Tag) wird üblicherweise nicht notwendig sein, sollte jedoch bei über 65-jährigen, wenn klinische Gründe dafür sprechen, in Be­tracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- und/oder Leberinsuffizienz

Bei diesen Patienten sollte eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg) in Betracht gezogen werden. In Fällen von mittelschwerer Leber­insuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh Klasse A oder B) sollte die Anfangsdosis 5 mg be­tragen und nur mit Vorsicht erhöht werden.

Geschlecht

Anfangsdosis und Dosierungsbereich müs­sen üblicherweise bei Frauen im Vergleich zu Männern nicht verändert werden.

Raucher

Anfangsdosis und Dosierungsbereich müs­sen üblicherweise bei Nichtrauchern im Ver­gleich zu Rauchern nicht verändert werden.

Liegt mehr als ein Faktor vor, der den Meta­bolismus verlangsamen kann (weibliches Geschlecht, höheres Alter, Nichtraucher), muss überlegt werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen. Eine Dosiserhöhung muss, falls erforderlich, bei diesen Patienten vorsichtig durchgeführt werden. (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit bekanntem Risiko eines Eng­winkelglaukoms.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Während der Behandlung mit einem Anti­psychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klini­sche Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten daher während dieser Zeit engmaschig überwacht werden.

Demenz assoziierte Psychosen und/oder Verhaltensstörungen

Olanzapin ist für die Behandlung von Psy­chosen und/oder Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit einer Demenz nicht zugelassen und die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe wird nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären Zwischenfalls er­höht sind. In Placebo-kontrollierten Studien (über 6 - 12 Wochen) bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenz kam es bei mit Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten zu einer Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-fache (3,5 % bzw. 1,5 %). Die höhere Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis 4,4 mg) oder der Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit in dieser Patien­tengruppe können Alter > 65 Jahre, Dys­phagie, Sedierung, Mangelernährung und Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge
(z. B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder die gleichzeitige Anwendung von Ben­zodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin be­handelten Patienten war die Inzidenz für Todesfälle unabängig von diesen Risikofak­toren höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären Ereig­nissen

In randomisierten, placebokontrollierten kli­nischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Anti­psychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das 3-fache erhöhte Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu die­ser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwen­dung anderer Antipsychotika oder bei ande­ren Patientengruppen auftritt. Olanzapin sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht ange­wendet werden.

Parkinsonsche Erkrankung

Die Anwendung von Olanzapin wird zur Be­handlung von durch Arzneimittel mit dopa­minerger Wirkung ausgelöste Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkran­kung nicht empfohlen. In klinischen Prüfun­gen wurden sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Olanzapin war dabei in der Behandlung der psychoti­schen Symptome nicht wirksamer als Place­bo. In diesen Prüfungen war vorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit der niedrigsten wirksamen Dosis von Antiparkinson-Arzneimitteln (Dopaminagonist) stabil ist und die Patien­ten während der gesamten Studie mit den gleichen Dosierungen der gleichen Anti­parkinson-Arzneimittel behandelt werden. Die Olanzapin-Behandlung wurde mit
2,5 mg/Tag begonnen und entsprechend der Beurteilung des Prüfarztes auf höchs­tens 15 mg/Tag titriert.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der Einnahme von Neuro­leptika zusammenhängt. Seltene, als MNS berichtete Fälle wurden auch im Zusam­menhang mit Olanzapin erhalten. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine Erhö­hung der Körpertemperatur, Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzei­chen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwit­zen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Krea­tininphosphokinase, Myoglobinurie (Rhab­domyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome ent­wickelt, die auf ein MNS hindeuten oder un­klares hohes Fieber bekommt ohne eine zu­sätzliche klinische Manifestation von MNS müssen alle Neuroleptika einschließlich Olanzapin abgesetzt werden.

Hyperglykämie und Diabetes

Eine Hyperglykämie und/oder Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes wur­den selten berichtet, gelegentlich begleitet von Ketoacidose oder Koma, einschließlich einiger letaler Fälle (siehe Abschnitt 4.8.). In einigen Fällen wurde eine vorherige Zunah­me des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein könnte. Eine angemessene ärztliche Überwachung in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika ist rat­sam. Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln einschließlich Olanzapin be­handelt werden, sollten hinsichtlich Sympto­me einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beob­achtet werden. Patienten mit Diabetes melli­tus oder mit Risikofaktoren für die Entwick­lung eines Diabetes sollten regelmäßig be­züglich einer Verschlechterung der Gluko­seeinstellung überwacht werden. Das Ge­wicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Lipidveränderungen

In plazebokontrollierten klinischen Studien wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten unerwünschte Veränderungen der Lipidwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8.). Lipidveränderungen sind zu behan­deln, wie es klinisch erforderlich ist, insbe­sondere bei Patienten mit einer Lipidstoff­wechselstörung und bei Patienten mit Risi­kofaktoren für die Entwicklung einer sol­chen. Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln einschließlich Olanzapin be­handelt werden, sollten in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika regelmäßig hinsichtlich der Lipidwerte überwacht werden.

Anticholinerge Wirkung

Obwohl Olanzapin in vitro eine anticholiner­ge Wirkung zeigte, wurde während der klini­schen Prüfung eine niedrige Inzidenz von damit zusammenhängenden Ereignissen beobachtet. Da aber die klinische Erfahrung bei Patienten mit Begleiterkrankungen be­grenzt ist, wird bei der Verordnung für Pa­tienten mit Prostatahypertrophie oder para­lytischem Ileus und damit zusammenhän­genden Zuständen zur Vorsicht geraten.

Leberfunktion

Vorübergehende, asymptomatische Erhö­hungen der Lebertransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) wurden, besonders zu Be­ginn der Behandlung, häufig beobachtet.

Bei Patienten mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseinschränkung, bei Pa­tienten mit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunk­tionsreserve einhergehen und Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arznei­mitteln behandelt werden, ist daher Vorsicht angebracht.

Falls es während der Behandlung zu einer Erhöhung von ALT (GPT) und/oder AST (GOT) kommt, müssen Nachuntersuchun­gen durchgeführt und eine Dosisreduktion erwogen werden.

In Fällen, in denen eine Hepatitis (ein­schließlich einer hepatozellulären oder cho­lestatischen Leberschädigung oder einer Mischform) diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.

Neutropenie

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophi­lenwerten jeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten von denen bekannt ist, dass sie eine Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimittelbe­dingter Knochenmarkdepression/-toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Kno­chenmarkdepression bedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit hyper­eosinophilen Zuständen oder einer myelo­proliferativen Erkrankung.

Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Absetzen der Behandlung

Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden sehr selten (< 0,01 %) akute Symp­tome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

QT Intervall

In klinischen Prüfungen wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten gelegent­lich (0,1 % - 1 %) klinisch relevante QT-Ver­längerungen gefunden (nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall [QTcF] ≥ 500 Milli­sekunden [msec] zu beliebigen Zeitpunkten nach dem Ausgangswert, bei einem Aus­gangswert QTcF < 500 msec). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei assoziierten kardialen Ereignissen. Jedoch ist, wie bei anderen Antipsychotika, Vorsicht geboten, wenn Olanzapin zusammen mit anderen Arznei­mitteln verschrieben wird, von denen be­kannt ist, dass sie die QTc-Strecke ver­längern, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit angeborener Verlänge­rung der QT-Strecke, Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Kalium- oder Magnesiummangel im Blut.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika be­handelt werden, häufig erworbene Risiko­faktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Olanzapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Allgemeine Wirkungen auf das Zentral­nervensystem

Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zen­tralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme von anderen zentralnervös wirk­samen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht angebracht.

Da Olanzapin in vitro einen Dopamin-Anta­gonismus zeigt, kann es die Wirkung von direkten oder indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.

Krampfanfälle

Olanzapin muss bei Patienten mit Krampf­anfällen in der Anamnese oder bei die Krampfschwelle verändernden Zuständen vorsichtig angewendet werden. Das Auf­treten von Krampfanfällen wurde selten bei mit Olanzapin behandelten Patienten be­richtet. Bei den meisten dieser Fälle wurden Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet.

Spätdyskinesien

In vergleichenden Studien von einer Dauer bis zu einem Jahr war die Behandlung mit Olanzapin mit einer statistisch signifikant geringeren Inzidenz von Dyskinesien asso­ziiert.

Das Risiko einer Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu. Wenn bei einem mit Olanzapin behan­delten Patienten Anzeichen einer Spätdys­kinesie auftreten, sollte daher überlegt werden, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. Diese Symptome können sich zeitweilig verschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten.

Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen bei älteren Patienten orthostatische Hypo­tonie beobachtet. Wie für andere Neurolep­tika wird empfohlen, bei Patienten über
65 Jahre den Blutdruck in regelmäßigen Ab­ständen zu messen.

Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen unter 18 Jahren

Olanzapin ist nicht angezeigt für die An­wendung bei Kindern und Jugendlichen. Studien bei Patienten im Alter von 13 - 17 Jahren zeigten verschiedene Nebenwirkun­gen, einschließlich Gewichtszunahme, Ver­änderungen metabolischer Parameter und Erhöhung der Prolaktin-Spiegel. Die Lang­zeitprognose, die mit diesen Ereignissen verbunden ist, wurde bisher nicht untersucht und ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Lactose

Olanzapin Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen

Da Olanzapin durch CYP1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spe­zifisch dieses Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakoki­netik von Olanzapin.

Induktion von GYP1A2

Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen und Carbamazepin induziert werden. Dadurch kann es zu niedrigeren Olanzapin-Konzentrationen kommen.

Beobachtet wurde nur eine leichte bis mäßige Zunahme der Olanzapin-Clearance. Die klinischen Konsequenzen sind wahr­scheinlich gering, es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen.

Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hemmung von GYP1A2

Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP1A2-Hemmstoff, wurde eine signifikan­te Hemmung des Olanzapin-Metabolismus gezeigt.

Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin-_Cmax nach Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54 % und bei männlichen Rauchern 77 %.

Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin-AUC betrug 52 % bzw. 108 %. Bei Patienten, die Fluvoxamin oder einen anderen CYP1A2-Hemmer wie Ciprofloxa­cin anwenden, muss eine niedrigere An­fangsdosis von Olanzapin in Betracht ge­zogen werden.

Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosis muss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2-Hem­mer begonnen wird.

Verminderte Bioverfügbarkeit

Aktivkohle vermindert die Bioverfügbarkeit von oralem Olanzapin um 50 - 60% und sollte mindestens zwei Stunden vor oder nach Olanzapin eingenommen werden.

Fluoxetin (ein CYP2D6-Hemmstoff), Einzel­dosen von Antazida (Aluminium, Magne­sium) oder Cimetidin haben keinen signifi­kanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Möglicher Einfluss von Olanzapin auf andere Arzneimittel

Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten ab­schwächen.

Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z. B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin in vitro nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durch in vivo-Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffe gefunden wurde: trizyklische Antidepressiva (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6 Weg), Warfarin (CYP2C9), Theophyllin (CYP1A2) oder Diazepam (CYP3A4 und 2C19).

Olanzapin zeigte keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.

Die therapeutische Überwachung der Val­proat-Blutspiegel hat nicht gezeigt, dass die Valproat-Dosis angepasst werden muss, nachdem mit der gleichzeitigen Gabe von Olanzapin begonnen wurde.

Allgemeine Wirkung auf das Zentral­nervensystem

Bei Patienten, die Alkohol konsumieren bzw. Arzneimittel mit einer das Zentral­nervensystem dämpfenden Wirkung er­halten, ist Vorsicht angebracht.

Die gleichzeitige Anwendung von Olanzapin mit Anti-Parkinson-Arzneimitteln bei Patien­ten mit Parkinsonscher Erkrankung und Demenz wird nicht empfohlen (siehe Ab­schnitt 4.4).

QTc-Intervall

Vorsicht ist angebracht, wenn Olanzapin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden und kon­trollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die Patientinnen sollten darauf hinge­wiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Sehr selten gab es Spontanberichte über Zittern, Hypertonie, Lethargie und Schläf­rigkeit bei Kindern deren Mütter während des 3. Trimenon der Schwangerschaft Olanzapin angewendet hatten.

In einer Studie mit stillenden, gesunden Frauen wurde Olanzapin in der Muttermilch ausgeschieden. Die durchschnittliche vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca. 1,8 % der mütterlichen Olanzapin-Dosis bestimmt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ihr Kind nicht zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Aus­wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Olanzapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen kann, muss der Patient vor dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, dies gilt auch für das Auto­fahren.

4.8 Nebenwirkungen

Erwachsene

Die am häufigsten (≥ 1% der Patienten) be­richteten Nebenwirkungen im Zusammen­hang mit der Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme, Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Tri­glyceridspiegel (siehe Abschnitt 4.4), Glu­kosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus (siehe Abschnitt 4.4), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehende asymptomatische Erhöhungen von Leber-transaminasen (siehe Abschnitt 4.4), Aus­schlag, Asthenie, Ermüdung und Ödeme.

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Unter­suchungen, beruhen auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir­kungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die aufgeführten Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100
Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten: (< 1/10.000)
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Eosinophilie

Gelegentlich:

Leukopenie, Neutropenie

Nicht bekannt:

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

allergische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Gewichtszunahme¹

Häufig:

erhöhte Cholesterinspiegel^{2, 3}, erhöhte Glu­kosespiegel⁴, erhöhte Triglyceridspiegel^{2, 5}, Glukosurie, Zunahme des Appetits

Nicht bekannt:

Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes gelegentlich begleitet von Ketoaci­dose oder Koma, einschließlich einiger leta­ler Fälle (siehe Abschnitt 4.4), Hypothermie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Schläfrigkeit

Häufig:

Schwindel, Akathisie⁶, Parkinsonismus⁶, Dyskinesie⁶

Nicht bekannt:

Krampfanfälle, wobei in den meisten dieser Fälle Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet wurden, malignes neuroleptisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), Dystonie (einschließ­lich Blickkrämpfen), tardive Dyskinesie, Ab­setzsymptome⁷

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

Bradykardie, QTc-Verlängerung (siehe Ab­schnitt 4.4)

Nicht bekannt:

ventrikuläre Tachykardie/Fibrillation, plötzli­cher Tod (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Häufig:

orthostatische Hypotonie

Nicht bekannt:

Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

leichte, vorübergehende anticholinerge Ef­fekte einschließlich Verstopfung und Mund­trockenheit

Nicht bekannt:

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

vorübergehende, asymptomatische Erhö­hungen von Lebertransaminasen (ALT, AST), besonders zu Beginn der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt:

Hepatitis (einschließlich einer hepatozellu­lären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform)

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes

Häufig:

Ausschlag

Gelegentlich:

Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen, Alope­zie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt:

Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt:

Schwierigkeiten beim Wasserlassen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt:

Priapismus

Allgemeine Erkrankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Asthenie, Müdigkeit, Ödeme

Untersuchungen

Sehr häufig:

erhöhte Plasmaprolaktinspiegel⁸

Gelegentlich:

hohe Kreatin-Phosphokinase-Werte, erhöh­tes Gesamtbilirubin

Nicht bekannt:

erhöhte alkalische Phosphatase

¹ Eine klinisch signifikante Gewichtszu­nahme wurde durchgängig bei allen Kate­gorien der Ausgangs-Body-Mass-Indices (BMI) beobachtet. Nach einer Kurzzeit­therapie (mittlere Dauer 47 Tage) war eine Gewichtszunahme ≥ 7 % des Ausgangs­körpergewichtes sehr häufig (22,2 % der Patienten), ≥ 15 % häufig (4,2 %) und
≥ 25 % gelegentlich (0,8 %). Eine Gewichts­zunahme ≥ 7 %, ≥ 15 % und ≥ 25 % des Ausgangskörpergewichtes war bei Langzeit­gabe (mindestens 48 Wochen) sehr häufig (64,4 %, 31,7 % und 12,3 %).

² Die mittleren Anstiege der Nüchtern-Lipid-Werte (Gesamtcholesterin, LDL, Cho­lesterin und Triglyceride) waren größer bei Patienten ohne Hinweis auf eine Lipid­störung bei Beginn der Therapie.

³ Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,17 mmol/l), die über die Normwerte anstiegen (≥ 6,2 mmol/l).

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (≥ 5,17
- < 6,2 mmol/l) zu hohen Werten
(≥ 6,2 mmol/l) waren sehr häufig.

⁴ Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,56 mmol/l), die über die Normwerte (≥ 7 mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Glukose-Werte (≥ 5,56 mmol/l
- < 7 mmol/l) zu hohen Werten (≥ 7 mmol/l) waren sehr häufig.

⁵ Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,69 mmol/l), die über die Normwerte (≥ 2,26 mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte (≥ 1,69 mmol/l
- < 2,26 mmol/l) zu hohen Werten
(≥ 2,26 mmol/l) waren sehr häufig.

⁶ In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapin behandelten Patienten nume­risch größer, aber nicht statistisch signifi­kant unterschiedlich im Vergleich zu Place­bo. Bei mit Olanzapin behandelten Patien­ten war die Häufigkeit von Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhiel­ten. Da keine genauen Informationen über individuelle akute oder späte extrapyramida­le Bewegungsstörungen in der Anamnese vorliegen, kann zurzeit nicht ausgeschlos­sen werden, dass Olanzapin weniger Spät-dyskinesien oder spät auftretende extrapy­ramidale Bewegungsstörungen verursacht.

⁷ Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

⁸ Damit zusammenhängende klinische Befunde (z. B. Gynäkomastie, Galaktorrhoe und Brustvergrößerung) waren selten. Bei den meisten Patienten normalisierten sich die Prolaktinspiegel, ohne dass die Behan­dlung abgebrochen wurde.

Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)

Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen fol­gender Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/­HDL-Cholesterin oder Triglyceride. Bei er­wachsenen Patienten, die 9 - 12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 4 - 6 Monaten das Ausmaß der Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen

In klinischen Prüfungen bei älteren Patien­ten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zere­brovaskulären Ereignissen verbunden (sie­he auch Abschnitt 4.4).

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze. Pneumonie, erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Ery­them, visuelle Halluzinationen und Harnin­kontinenz wurden häufig beobachtet.

In klinischen Prüfungen bei Patienten mit einer durch Arzneimittel (Dopaminagonist) ausgelösten Psychose im Zusammenhang mit einer Parkinsonschen Erkrankung wurde sehr häufig und häufiger als unter Placebo über eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet.

In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleich­zeitigen Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1 %.

Möglicherweise haben hohe Valproat-Plas-maspiegel dazu beigetragen. Bei gleich­zeitiger Gabe von Olanzapin und Lithium oder Valproat kam es häufiger (> 10 %) zu Zittern, Mundtrockenheit, größerem Appetit und Gewichtszunahme. Sprachstörungen wurden häufig (1 % - 10 %) berichtet.

Während einer Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4 % der Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von
≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert.

Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39,9 % der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts von ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert verbunden.

Kinder und Jugendliche

Olanzapin ist nicht angezeigt für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, die konzipiert waren um Jugendliche mit Erwachsenen zu vergleichen, wurden die Daten von Studien mit Kindern mit denen aus Erwachsenen-Studien verglichen.

Die im Folgenden aufgeführten Nebenwir­kungen fasst diejenigen Nebenwirkungen zusammen, die mit einer größeren Häufig­keit bei jugendlichen Patienten (13 - 17 Jahre) als bei erwachsenen Patienten be­richtet wurden oder Nebenwirkungen, die nur bei Kurzzeit-Studien bei jugendlichen Patienten auftraten. Eine klinisch signifikan­te Gewichtszunahme (≥ 7 %) schien häufi­ger in der jugendlichen Population aufzutre­ten im Vergleich zu Erwachsenen mit ähn­licher Exposition. Das Ausmaß der Ge­wichtszunahme und der Anteil an jugend­lichen Patienten, die eine klinisch signifi­kante Gewichtszunahme entwickelten, war größer bei Langzeitbehandlung (mindestens 24 Wochen) als bei Kurzzeittherapie.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad aufgeführt.

Die angegebenen Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥1/100, <1/10

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Gewichtszunahme⁹, erhöhte Triglyceridspie­gel¹⁰, Zunahme des Appetits

Häufig:

erhöhte Cholesterinspiegel¹¹

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Sedierung (einschließlich: Hypersomnie, Lethargie, Schläfrigkeit)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrak­tes

Häufig:

Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT/­AST; siehe Abschnitt 4.4)

Untersuchungen

Sehr häufig:

erniedrigtes Gesamtbilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Plasmaprolaktinspiegel¹²

⁹ Eine Gewichtszunahme ≥ 7 % des Aus­gangskörpergewichtes (kg) war sehr häufig und ≥ 15 % des Ausgangskörpergewichtes war häufig. Bei Langzeitbehandlung (min­destens 24 Wochen), nahm etwa die Hälfte der jugendlichen Patienten ≥ 15 % und fast ein Drittel ≥ 25 % des Ausgangskörper­gewichtes zu. Bei jugendlichen Patienten war die mittlere Gewichtszunahme am größ­ten bei den Patienten, die bei Studienbeginn übergewichtig oder adipös waren.

¹⁰ Beobachtet wurden normale Nüch­-
tern-Ausgangswerte (< 1,016 mmol/l), die über die Normwerte (≥ 1,467 mmol/l) anstiegen und Veränderungen grenzwerti­
ger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte
(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) zu hohen Werten (≥ 1,467 mmol/l).

¹¹ Veränderungen normaler Nüch­-
tern-Gesamtcholesterin-Ausgangswerte
(< 4,39 mmol/l) zu hohen Werten
(≥ 5,17 mmol/l) wurden häufig beobachtet.

Veränderungen grenzwertiger Aus­-
gangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) zu hohen Werten
(≥ 5,17 mmol/l) waren sehr häufig.

¹² Erhöhte Plasmaprolaktinspiegel wurden bei 47,4 % der jugendlichen Patienten berichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome

Zu den sehr häufigen Symptomen einer Überdosierung (Häufigkeit > 10 %) gehören Tachykardie, Agitation/Aggressivität, Dysar­thrie, verschiedene extrapyramidale Symp­tome und Bewusstseinsverminderungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.

Andere medizinisch relevante Folgeerschei­nungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle, Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder Hypotonie, Herzarrhythmien (< 2 % der Fälle von Überdosierung) und Herz-, Atemstillstand.

Ein letaler Ausgang wurde bei einer akuten Überdosis von nicht mehr als 450 mg, ein Überleben jedoch auch nach einer akuten Überdosis von etwa 2 g oralem Olanzapin berichtet.

Behandlung bei Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin.

Das Herbeiführen von Erbrechen wird nicht empfohlen. Standardverfahren zur Behand­lung einer Überdosis können angezeigt sein (d. h. Magenspülung, Gabe von Aktivkohle). Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle reduzierte die orale Bioverfügbarkeit von Olanzapin um 50 bis 60 %.

Entsprechend dem klinischen Bild sollten eine symptomatische Behandlung und Überwachung der lebenswichtigen Organ­funktionen eingeleitet werden, einschließlich Behandlung von Hypotonie und Kreislauf­kollaps und Unterstützung der Atemfunk­tion. Verwenden Sie kein Adrenalin, Dopa­min, oder andere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität, da die Betasti­mulation eine Hypotonie verschlimmern kann. Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und
Oxepine

ATC-Code: N05A H03

Olanzapin ist ein neuroleptischer antimani­scher und stimmungsstabilisierender Wirk­stoff, der mit einer größeren Anzahl von Rezeptorsystemen reagiert.

In präklinischen Studien zeigte Olanzapin eine Reihe von Rezeptor-Affinitäten
(Ki; < 100 nMol) auf Serotonin 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆ Dopamin D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; cholinerge Muskarinrezeptoren (m₁ - m₅);
α-1-adrenerge und Histamin-H₁-Rezeptoren. In Tierverhaltensstudien mit Olanzapin zeig­ten sich serotonerge, dopaminerge, und cholinerge antagonistische Wirkungen, die mit den Rezeptor-Bindungs-Profilen konsis­tent sind. Olanzapin zeigte in vitro eine größere Affinität zu Serotonin 5HT₂ als zu Dopamin D₂-Rezeptoren und eine größere 5HT₂ als D₂-Aktivität in in vivo-Modellen. Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Olanzapin selektiv die Reiz­übertragung von mesolimbischen (A10) do­paminergen Neuronen verringert, während es wenig Einfluss auf die striatalen (A9) Lei­tungen der motorischen Funktionen nimmt.

Olanzapin verringerte die Ansprechrate in einem konditionierten Vermeidungs-Test, einem Test, der auf eine antipsychotische Aktivität hinweist, und zwar bei geringeren Dosen als denen, die eine Katalepsie her­vorriefen, eine Wirkung, die auf motorische Nebenwirkungen hinweist.

Im Gegensatz zu einigen anderen antipsy­chotischen Wirkstoffen erhöht Olanzapin die Ansprechrate in einem Test zur Erfassung „anxiolytischer“ Effekte.

Bei einer Untersuchung mit einer oralen Einzeldosis (10 mg) mittels Positron-Emis­sions-Tomographie (PET) an gesunden Probanden führte Olanzapin zu einer höheren 5HT_2A- als Dopamin-D₂-Rezeptor­Besetzung. Zusätzlich zeigte sich bei schizophrenen Patienten in einer SPECT-Studie, dass Patienten, die auf Olanzapin ansprachen, eine niedrigere striatale
D₂-Besetzung aufwiesen als Patienten, die auf einige andere Neuroleptika und Risperidon ansprachen.

Diese war jedoch vergleichbar mit der bei Patienten, die auf Clozapin ansprachen.

In zwei von zwei placebokontrollierten Stu­dien und zwei von drei Studien mit wirk­samer Vergleichssubstanz bei insgesamt über 2900 schizophrenen Patienten, die sowohl positive als auch negative Symp­tome aufwiesen, war Olanzapin mit einer statistisch signifikant größeren Besserung der negativen sowie auch der positiven Symptome verbunden.

In einer multinationalen, vergleichenden Doppelblindstudie bei Schizophrenie, schizoaffektiven und verwandten Störungen an 1481 Patienten mit depressiven Begleit­symptomen unterschiedlichen Schwere­grades (Ausgangswert durchschnittlich 16,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressions­skala) erwies sich Olanzapin (- 6,0) in einer prospektiven Analyse der Depressions­score-Änderung vom Ausgangspunkt zum Endpunkt (sekundäre Fragestellung) gegen­über Haloperidol (- 3,1) als signifikant über­legen (p = 0,00 1).

Olanzapin war bei Patienten mit manischen oder gemischten Episoden bipolarer Erkran­kungen wirksamer als Placebo und Valproat seminatrium (Divalproex) bzgl. Besserung der manischen Symptome über einen Zeit­raum von 3 Wochen.

Olanzapin zeigte eine mit Haloperidol vergleichbare Wirksamkeit in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einer symptomati­schen Remission der Manie und Depression nach 6 und 12 Wochen.

In einer Studie mit der Kombinations­therapie, in der Patienten mindestens zwei Wochen mit Lithium oder Valproat behan­delt wurden, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg Olanzapin (gleichzeitig mit Lithium oder Valproat) zu einer größeren Reduktion der manischen Symptome als die Monotherapie mit Lithium oder Valproat nach 6 Wochen.

In einer 12-monatigen Studie zur Phasen­prophylaxe wurden Patienten mit manischen Episoden, bei denen es unter Olanzapin zu einer Remission kam, randomisiert ent­weder Olanzapin oder Placebo zugeordnet. Olanzapin war hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs Placebo statistisch signifikant überlegen. Olanzapin zeigte auch hinsichtlich des Wiederauftretens einer Manie oder einer Depression einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo.

In einer zweiten 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen Episoden, bei denen es unter einer Kombination von Olanzapin und Lithium zu einer Remission kam, randomi­siert einer Gruppe zugeordnet, die entweder nur Olanzapin oder nur Lithium bekam. Hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs war Olanzapin Lithium statistisch nicht unterlegen (Olanzapin
30,0 %, Lithium 38,3 %; p = 0,055).

In einer 18-monatigen Kombinationsstudie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen oder gemischten Episoden zu­nächst mit Olanzapin und einem Stim­mungsstabilisator (Lithium oder Valproat) stabilisiert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin und Lithium oder Valproat war hinsichtlich der Verzögerung eines bipolaren Rezidivs - definiert entsprechend syndroma­ler diagnostischer Kriterien - der alleinigen Behandlung mit Lithium oder Valproat nicht statistisch signifikant überlegen.

Pädiatrische Population

Die Erfahrungen bei Jugendlichen (Alter
13 - 17 Jahre) sind begrenzt auf Kurzzeit­daten zur Wirksamkeit bei Schizophrenie
(6 Wochen) und Manie assoziiert mit einer Bipolar-I-Erkrankung (3 Wochen). Weniger als 200 Jugendliche waren in klinischen Studien eingeschlossen. Olanzapin wurde mit einer variablen Dosis beginnend mit
2,5 mg bis zu 20 mg/Tag eingesetzt.

Während der Behandlung mit Olanzapin nahmen die Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant mehr Gewicht zu. Das Ausmaß der Veränderungen der Nüch­tern-Gesamt-Cholesterin-Werte, LDL-Cho­lesterin, Triglyceride und Prolaktin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) war bei Jugend­lichen größer als bei Erwachsenen. Es liegen keine Daten zur Aufrechterhaltung der Wirkung vor und nur begrenzte Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Olanzapin wird nach oraler Gabe gut resor­biert und erreicht Plasmaspitzenspiegel innerhalb von 5 - 8 Std. Die Resorption wird nicht durch Mahlzeiten beeinflusst. Die absolute orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer i. v.-Applikation wurde nicht unter­sucht.

Olanzapin wird in der Leber durch Konjuga­tion und Oxidation metabolisiert. Der Haupt­metabolit ist das 10-N-Glukuronid, das die Bluthirnschranke nicht passiert. Die Cyto-chrome P450-CYP1A2 und P450-CYP2D6 tragen bei zur Bildung von N-Desmethyl
und 2-Hydroxymethylmetaboliten, die beide in Tierversuchsmodellen signifikant weniger in vivo pharmakologische Wirkung als Olanzapin aufwiesen.

Die pharmakologische Hauptwirkung wird unverändertem Olanzapin zugeschrieben. Nach oraler Gabe variierte die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin bei gesunden Probanden in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht.

Bei gesunden älteren Personen (65 Jahre und älter) war die mittlere Eliminationshalb­wertszeit von Olanzapin im Vergleich zu jüngeren Personen verlängert (51,8 vs. 33,8 Stunden), die Clearance war verringert
(17,5 vs. 18,2 l/Std.). Die pharmakokine­tische Variabilität lag bei älteren Personen im gleichen Bereich wie bei jüngeren. Bei 44 schizophrenen Patienten, die älter als
65 Jahre waren und Dosen zwischen
5 und 20 mg/Tag erhielten, wurde kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil fest­gestellt.

Bei weiblichen Personen, verglichen mit männlichen Personen, war die mittlere Eliminationshalbwertszeit leicht verlängert (36,7 vs. 32,3 Std.), die Clearance war verringert (18,9 vs. 27,3 l/Std.). Olanzapin
(5 - 20 mg) zeigte jedoch ein vergleichbares Sicherheitsprofil bei weiblichen (n = 467) und männlichen (n = 869) Patienten.

Bei einem Vergleich von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin Clearance < 10 ml/min) und gesunden Pro­banden gab es keinen signifikanten Unter­schied der mittleren Eliminationshalbwerts­zeit (37,7 vs. 32,4 Std.) oder der Clearance (21,2 vs. 25,0 l/Std.). Eine Massenbilanzie­rungsstudie zeigte, dass etwa 57 % von radioaktiv markiertem Olanzapin im Urin ausgeschieden werden, vornehmlich als Metabolite.

Bei Rauchern mit leichter Leberfunktions­einschränkung waren die mittlere Elimi­nationshalbwertszeit (39,3 Std.) und die Clearance (18,0 l/Std.) im Vergleich mit nicht rauchenden, gesunden Probanden (48,8 Std. bzw. 14,1 l/Std.) verlängert bzw. verringert.

Im Vergleich von Nichtrauchern zu Rauchern (Männer und Frauen) war die mittlere Eliminationshalbwertszeit verlängert
(38,6 vs. 30,4 Std.) und die Clearance verringert (18,6 vs. 27,7 l/Std.).

Die Plasma-Clearance von Olanzapin ist bei älteren Personen, verglichen mit jüngeren Personen, bei Frauen, verglichen mit Männern, und bei Nichtrauchern, verglichen mit Rauchern, geringer. Der Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin-Clearance ist jedoch gering, ver­glichen mit der gesamten Schwankungs­breite zwischen einzelnen Personen.

In einer Untersuchung an Weißen, Japa­nern und Chinesen zeigte sich kein Unter­schied bezüglich der pharmakokinetischen Parameter in diesen 3 Populationen.

Die Plasmaproteinbindung von Olanzapin betrug etwa 93 % über einen Konzen­trationsbereich von etwa 7 bis etwa
1.000 ng/ml. Olanzapin wird überwiegend an Albumin und á1-saures Glykoprotein gebunden.

Pädiatrische Population

Jugendliche (Alter 13 - 17 Jahre): Die Phar­makokinetik von Olanzapin war bei Jugend-lichen und Erwachsenen vergleichbar. In klinischen Studien war die durchschnittliche Verfügbarkeit von Olanzapin bei Jugend­lichen ca. 27 % höher. Demographische Unterschiede zwischen den Jugendlichen und Erwachsenen schlossen ein niedrigeres Durchschnittskörpergewicht und einen ge­ringeren Raucheranteil bei Jugendlichen ein. Diese Faktoren haben möglicherweise zur höheren durchschnittlichen Verfügbar­keit beigetragen, die bei Jugendlichen beob­achtet wurde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität nach Einmalgabe

Die in den Toxizitätsstudien nach oraler Gabe beobachteten Symptome entsprachen denen für potente antipsychotische Sub­stanzen: Hypoaktivität, Koma, Tremor, clo­nische Krämpfe, Speichelfluss und ver­ringerte Zunahme des Körpergewichts. Die mittlere letale Dosis lag bei ca. 210 mg/kg Körpergewicht (Maus) bzw. 175 mg/kg Körpergewicht (Ratte). Hunde vertrugen orale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht. Todesfälle traten nicht auf. Klinische Symptome waren Sedierung, Ata­xie, Tremor, Tachykardie, erschwerte At­mung, Miosis und Anorexie. Bei Affen führ­ten orale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht zu Erschöpfungszuständen und bei höheren Dosen zu Dämmerzustän­den.

Chronische Toxizität

In Studien an Mäusen (bis zu 3 Monaten) und an Ratten und Hunden (bis zu 1 Jahr) waren die vorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, anticholinerge Effekte und periphere hämatologische Stö­rungen. Gegenüber der zentralnervösen Dämpfung entwickelte sich eine Toleranz. Bei hohen Dosen waren Wachstumspara­meter verringert. Bei Ratten wurden als Folge erhöhter Prolaktinspiegel verringerte Gewichte der Ovarien und des Uterus sowie morphologische Veränderungen des vagi­nalen Epithels und der Brustdrüsen beob­achtet. Diese Veränderungen waren rever­sibel.

Hämatologische Toxizität: Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatolo­gische Parameter auf, einschließlich dosis­abhängiger Verminderung der zirkulieren-den Leukozyten bei Mäusen und unspezifi­scher Verringerung der zirkulierenden Leu­kozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine Knochenmarkstoxizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit
8 oder 10 mg/kg Körpergewicht/Tag (die Gesamtmenge Olanzapin [AUC] ist 12- bis 15-fach größer als nach einer 12 mg-Dosis beim Menschen) behandelt wurden, ent­wickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie. Bei zyto­penischen Hunden traten keine uner­wünschten Wirkungen auf Stammzellen oder proliferierende Zellen im Knochenmark auf.

Reproduktionstoxizität

Olanzapin hatte keine teratogenen Wirkun­gen. Die Sedierung beeinflusste das Paa­rungsverhalten männlicher Ratten. Östro­genzyklen wurden bei Dosen von 1,1 mg/kg Körpergewicht (das 3-fache der Höchstdosis für den Menschen) und Reproduktionspara­meter wurden bei Ratten, die 3 mg/kg Kör­pergewicht (das 9-fache der Höchstdosis für den Menschen) erhielten, beeinflusst. Die Nachkommen von Ratten, denen Olanzapin gegeben wurde, zeigten eine verzögerte fetale Entwicklung und vorübergehende Be­einträchtigung der Aktivität.

Mutagenität

Olanzapin wirkte in einer Reihe von Stan­darduntersuchungen, die bakterielle Muta­tionstests und in vitro- und in vivo-Tests an Säugetierzellen einschlossen, nicht muta­gen oder clastogen.

Karzinogenität

Basierend auf Studien bei Ratten und Mäu­sen wurde geschlossen, dass Olanzapin nicht kanzerogen ist.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Olanzapin Dexcel 2,5mg/ 5mg/ 7,5mg und 10mg:

3 Jahre.

Olanzapin Dexcel 15mg und 20 mg:

30 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Besondere Lagerungsbedingungen sind nicht erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit

14, 28, 35, 50, 56, 70, 96, 98 oder 100 Tabletten pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel Pharma GmbH

Carl-Zeiss-Straße 2

D-63755 Alzenau

Telefon: 06023 / 9480 - 0

Telefax: 06023 / 9480 - 50

8. Zulassungsnummer(n)

Olanzapin Dexcel 2,5 mg

80955.00.00

Olanzapin Dexcel 5 mg

80956.00.00

Olanzapin Dexcel 7,5 mg

80957.00.00

Olanzapin Dexcel 10 mg

80958.00.00

Olanzapin Dexcel 15 mg

80959.00.00

Olanzapin Dexcel 20 mg:

80960.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung/Verlängerung der Zulassung

Erteilung der Zulassung:

Olanzapin Dexcel 2,5 mg

29/07/2010

Olanzapin Dexcel 5 mg

29/07/2010

Olanzapin Dexcel 7,5 mg

29/07/2010

Olanzapin Dexcel 10 mg

29/07/2010

Olanzapin Dexcel 15 mg

29/07/2010

Olanzapin Dexcel 20 mg

29/07/2010

10. Stand der Information

April 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig