Olanzapin Pfizer 10 Mg Tabletten
PFIZER ((Logo)) OlanzapinPfizer®2,5/5/7,5/10/15/20 mg Tabletten
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Olanzapin Pfizer®2,5 mg Tabletten
Olanzapin Pfizer®5 mg Tabletten
Olanzapin Pfizer®7,5 mg Tabletten
Olanzapin Pfizer®10 mg Tabletten
Olanzapin Pfizer®15 mg Tabletten
Olanzapin Pfizer®20 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Olanzapin Pfizer 2,5 mg
Jede Tablette enthält 2,5 mg Olanzapin.
Sonstiger Bestandteil: 45,25 mg Lactose-Monohydrat.
Olanzapin Pfizer 5 mg
Jede Tablette enthält 5 mg Olanzapin.
Sonstiger Bestandteil: 90,50 mg Lactose-Monohydrat.
Olanzapin Pfizer 7,5 mg
Jede Tablette enthält 7,5 mg Olanzapin.
Sonstiger Bestandteil: 135,75 mg Lactose-Monohydrat.
Olanzapin Pfizer 10 mg
Jede Tablette enthält 10 mg Olanzapin.
Sonstiger Bestandteil: 181,00 mg Lactose-Monohydrat.
Olanzapin Pfizer 15 mg
Jede Tablette enthält 15 mg Olanzapin.
Sonstiger Bestandteil: 271,50 mg Lactose-Monohydrat.
Olanzapin Pfizer 20 mg
Jede Tablette enthält 20 mg Olanzapin.
Sonstiger Bestandteil: 362,00 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Olanzapin Pfizer 2,5 mg
Gelbe, runde (Durchmesser 5,2 mm), bikonvexe, nicht überzogene Tabletten mit der Prägung „C“ auf der einen Seite und „45“ auf der anderen Seite.
Olanzapin Pfizer 5 mg
Gelbe, runde (Durchmesser 6,5 mm), bikonvexe, nicht überzogene Tabletten mit der Prägung „C“ auf der einen Seite und „46“ auf der anderen Seite.
Olanzapin Pfizer 7,5 mg
Gelbe, runde (Durchmesser 7,5 mm), bikonvexe, nicht überzogene Tabletten mit der Prägung „C“ auf der einen Seite und „47“ auf der anderen Seite.
Olanzapin Pfizer 10 mg
Gelbe, runde (Durchmesser 8,0 mm), bikonvexe, nicht überzogene Tabletten mit der Prägung „C“ auf der einen Seite und „48“ auf der anderen Seite.
Olanzapin Pfizer 15 mg
Gelbe, runde (Durchmesser 9,0 mm), bikonvexe, nicht überzogene Tabletten mit der Prägung „C“ auf der einen Seite und „49“ auf der anderen Seite.
Olanzapin Pfizer 20 mg
Gelbe, runde (Durchmesser 10,5 mm), bikonvexe, nicht überzogene Tabletten mit der Prägung „C“ auf der einen Seite und „50“ auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Erwachsene
Olanzapin ist für die Behandlung der Schizophrenie angezeigt.
Bei Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben, ist Olanzapin bei fortgesetzter Behandlung zur Aufrechterhaltung der klinischen Besserung wirksam.
Olanzapin ist zur Behandlung von mäßig schweren bis schweren manischen Episoden angezeigt.
Bei Patienten, deren manische Episode auf eine Behandlung mit Olanzapin angesprochen hat, ist Olanzapin zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolarer Störung angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene
Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis für Olanzapin beträgt 10 mg/Tag.
Manische Episoden: Die Anfangsdosis beträgt bei einer Monotherapie 15 mg einmal täglich bzw. bei einer Kombinationstherapie 10 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1).
Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag. Bei Patienten, die Olanzapin zur Behandlung einer manischen Episode erhalten haben, ist die Behandlung zur Vorbeugung eines Rezidivs mit derselben Dosis fortzusetzen. Falls erneut eine manische, gemischte oder depressive Episode auftritt, sollte die Olanzapin-Behandlung (gegebenenfalls mit Dosisoptimierung) fortgesetzt werden, mit einer ergänzenden Therapie der Stimmungssymptome, falls klinisch angezeigt.
Während der Behandlung einer Schizophrenie, einer manischen Episode und zur Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen kann die Dosis anschließend innerhalb eines Bereichs von 5 bis 20 mg/Tag auf der Grundlage des individuellen klinischen Zustands angepasst werden. Eine Erhöhung der Dosis über die empfohlene Anfangsdosis hinaus sollte nur nach einer angemessenen erneuten klinischen Beurteilung und im Allgemeinen in Abständen von nicht weniger als 24 Stunden erfolgen. Olanzapin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Resorption durch die Nahrung nicht beeinflusst wird. Bei einer Beendigung der Behandlung mit Olanzapin sollte eine schrittweise Verminderung der Dosis in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Olanzapin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Bei jugendlichen Patienten wurde in Kurzzeitstudien ein größeres Ausmaß von Gewichtszunahme, Lipid- und Prolaktinveränderungen berichtet als in Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).
Ältere Patienten
Eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg/Tag) ist nicht routinemäßig angezeigt, sollte jedoch bei über 65-Jährigen in Betracht gezogen werden, wenn klinische Gründe dafür sprechen (siehe Abschnitt 4.4).
Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
Bei diesen Patienten sollte eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg) in Betracht gezogen werden. In Fällen von mittelgradiger Leberinsuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh-Klasse A oder B) sollte die Anfangsdosis 5 mg betragen und nur mit Vorsicht erhöht werden.
Geschlecht
Anfangsdosis und Dosierungsbereich müssen üblicherweise bei Frauen im Vergleich zu Männern nicht verändert werden.
Raucher
Anfangsdosis und Dosierungsbereich müssen üblicherweise bei Nichtrauchern im Vergleich zu Rauchern nicht verändert werden.
Liegt mehr als ein Faktor vor, der den Metabolismus verlangsamen kann (weibliches Geschlecht, höheres Alter, Nichtraucher), sollte erwogen werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen. Eine Dosiserhöhung muss, falls erforderlich, bei diesen Patienten vorsichtig durchgeführt werden. (Siehe Abschnitte 4.5 und 5.2)
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten daher während dieser Zeit engmaschig überwacht werden.
Demenz-assoziierte Psychosen und/oder Verhaltensstörungen
Olanzapin ist für die Behandlung von Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit einer Demenz nicht zugelassen, und die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe wird nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären Zwischenfalls erhöht sind. In placebokontrollierten klinischen Studien (über 6 bis 12 Wochen) bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenz kam es bei mit Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten zu einer Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das Zweifache (3,5 % bzw. 1,5 %). Die höhere Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis 4,4 mg) oder der Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit in dieser Patientengruppe können Alter > 65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge (z. B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Inzidenz von Todesfällen jedoch unabhängig von diesen Risikofaktoren höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.
In denselben klinischen Prüfungen wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken), einschließlich solcher mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten traten unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse dreimal häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten (1,3 % bzw. 0,4 %). Bei allen mit Olanzapin bzw. Placebo behandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären Ereignis kam, bestanden bereits vor der Behandlung Risikofaktoren. Als Risikofaktoren für ein unerwünschtes zerebrovaskuläres Ereignis im Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter > 75 Jahre und eine Demenz vaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Die Wirksamkeit von Olanzapin wurde in diesen Studien nicht belegt.
Parkinsonsche Erkrankung
Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel mit dopaminerger Wirkung ausgelösten Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung nicht empfohlen. In klinischen Prüfungen wurden sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Olanzapin war dabei in der Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als Placebo. In diesen Prüfungen war vorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn unter der niedrigsten wirksamen Dosis von Antiparkinson-Arzneimitteln (Dopamin-Agonist) stabil ist, und die Patienten während der gesamten Studie mit den gleichen Dosierungen der gleichen Antiparkinson-Arzneimittel behandelt werden. Die Olanzapin-Behandlung wurde mit 2,5 mg/Tag begonnen und entsprechend der Beurteilung des Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
MNS ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der Einnahme von Neuroleptika zusammenhängt. Seltene, als MNS berichtete Fälle wurden auch im Zusammenhang mit Olanzapin erhalten. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine Erhöhung der Körpertemperatur, Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber bekommt ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS, müssen alle Neuroleptika einschließlich Olanzapin abgesetzt werden.
Hyperglykämie und Diabetes
Eine Hyperglykämie und/oder Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes wurden selten berichtet, gelegentlich begleitet von Ketoazidose oder Koma, einschließlich einiger letaler Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorherige Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein könnte. Eine angemessene ärztliche Überwachung in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika ist ratsam. Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln, einschließlich Olanzapin, behandelt werden, sollten hinsichtlich Symptomen einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus sollten regelmäßig bezüglich einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung überwacht werden. Das Gewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.
Lipidveränderungen
In placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten unerwünschte Veränderungen der Lipidwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Lipidveränderungen sind zu behandeln, wie es klinisch erforderlich ist, insbesondere bei Patienten mit einer Lipidstoffwechselstörung und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer solchen. Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln, einschließlich Olanzapin, behandelt werden, sollten in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika regelmäßig hinsichtlich der Lipidwerte überwacht werden.
Anticholinerge Wirkung
Obwohl Olanzapin in vitroeine anticholinerge Wirkung zeigte, wurde während der klinischen Prüfungen eine niedrige Inzidenz von damit zusammenhängenden Ereignissen beobachtet. Da aber die klinische Erfahrung bei Patienten mit Begleiterkrankungen begrenzt ist, wird bei der Verordnung für Patienten mit Prostatahypertrophie oder paralytischem Ileus und damit zusammenhängenden Zuständen zur Vorsicht geraten.
Leberfunktion
Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen ALT und AST wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Leberfunktionseinschränkung, bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunktionsreserve einhergehen und bei Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist daher Vorsicht angebracht und Nachuntersuchungen sind durchzuführen. In Fällen, in denen eine Hepatitis (einschließlich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform) diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.
Neutropenie
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophilenwerten jeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimittelbedingter Knochenmarksdepression/-toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksdepression bedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit hypereosinophilen Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung. Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Absetzen der Behandlung
Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden sehr selten (< 0,01 %) akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.
QT-Intervall
In klinischen Prüfungen wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten gelegentlich (0,1 % bis 1 %) klinisch relevante QTc-Verlängerungen gefunden (nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall [QTcF] ≥ 500 Millisekunden [msec] zu beliebigen Zeitpunkten nach dem Ausgangswert, bei einem QTcF-Ausgangswert < 500 msec). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei assoziierten kardialen Ereignissen. Jedoch ist, wie bei anderen Antipsychotika, Vorsicht geboten, wenn Olanzapin zusammen mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, von denen bekannt ist, dass sie die QTc-Strecke verlängern, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit angeborener Verlängerung der QT-Strecke, Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.
Thromboembolie
Sehr selten (< 0,01 %) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin-Behandlung und venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten von VTE und einer Olanzapin-Behandlung wurde nicht nachgewiesen. Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolien entwickeln, sind alle möglichen Risikofaktoren für VTE, wie z. B. Immobilisation, festzustellen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS)
Da Olanzapin hauptsächlich auf das ZNS wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme von anderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht geboten. Da Olanzapin in vitroeinen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann es die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.
Krampfanfälle
Olanzapin muss bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei die Krampfschwelle verändernden Zuständen vorsichtig angewendet werden. Das Auftreten von Krampfanfällen wurde selten bei mit Olanzapin behandelten Patienten berichtet. Bei den meisten dieser Fälle wurden Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet.
Spätdyskinesien
In vergleichenden Studien von einer Dauer bis zu einem Jahr war die Behandlung mit Olanzapin mit einer statistisch signifikant geringeren Inzidenz von Dyskinesien assoziiert. Das Risiko einer Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu. Wenn bei einem mit Olanzapin behandelten Patienten Anzeichen oder Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte daher überlegt werden, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. Diese Symptome können sich zeitweilig verschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten.
Orthostatische Hypotonie
Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen bei älteren Patienten orthostatische Hypotonie beobachtet. Wie bei anderen Neuroleptika wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahren den Blutdruck in regelmäßigen Abständen zu messen.
Plötzlicher Herztod
In Berichten nach Markteinführung wurde das Ereignis eines plötzlichen Herztodes bei Patienten unter Olanzapin berichtet. In einer retrospektiven beobachtenden Kohortenstudie hatten Patienten, die mit Olanzapin behandelt wurden, ein ungefähr zweifach erhöhtes Risiko eines vermuteten plötzlichen kardialen Todes im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika behandelten Patienten. In der Studie war das Risiko unter Olanzapin vergleichbar einer gepoolten Analyse von atypischen Antipsychotika.
Kinder und Jugendliche
Olanzapin ist nicht angezeigt für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Studien bei Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren zeigten verschiedene Nebenwirkungen, einschließlich Gewichtszunahme, Veränderungen metabolischer Parameter und Anstiege der Prolaktinspiegel. Die Langzeitprognose, die mit diesen Ereignissen verbunden ist, wurde bisher nicht untersucht und ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Lactose
Olanzapin Pfizer Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen
Da Olanzapin durch CYP1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.
Induktion von CYP1A2
Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen und Carbamazepin induziert werden. Dadurch kann es zu niedrigeren Olanzapin-Konzentrationen kommen. Beobachtet wurde nur eine leichte bis mäßige Zunahme der Olanzapin-Clearance. Die klinischen Konsequenzen sind wahrscheinlich gering, es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Hemmung von CYP1A2
Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP1A2-Hemmstoff, wurde eine signifikante Hemmung des Olanzapin-Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin-Cmaxnach Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54 % und bei männlichen Rauchern 77 %. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin-AUC betrug 52 % bzw. 108 %. Bei Patienten, die Fluvoxamin oder einen anderen CYP1A2-Inhibitor wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedrigere Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosis muss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2-Inhibitor begonnen wird.
Verminderte Bioverfügbarkeit
Aktivkohle vermindert die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Olanzapin um 50 bis 60 % und sollte mindestens zwei Stunden vor oder nach Olanzapin eingenommen werden.
Fluoxetin (ein CYP2D6-Hemmstoff), Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Magnesium) oder Cimetidin haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.
Möglicher Einfluss von Olanzapin auf andere Arzneimittel
Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.
Die wichtigsten CYP450-Isoenzyme (z. B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin in vitronicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durch In-vivo-Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffe gefunden wurde: trizyklische Antidepressiva (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6-Stoffwechselweg), Warfarin (CYP2C9), Theophyllin (CYP1A2) oder Diazepam (CYP3A4 und 2C19).
Olanzapin zeigte keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.
Die therapeutische Überwachung der Valproat-Plasmaspiegel hat nicht gezeigt, dass die Valproat-Dosis angepasst werden muss, nachdem mit der gleichzeitigen Gabe von Olanzapin begonnen wurde.
Allgemeine Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS)
Bei Patienten, die Alkohol konsumieren bzw. Arzneimittel mit einer das Zentralnervensystem dämpfenden Wirkung erhalten, ist Vorsicht angebracht.
Die gleichzeitige Anwendung von Olanzapin mit Anti-Parkinson-Arzneimitteln bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung und Demenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
QTc-Intervall
Vorsicht ist geboten, wenn Olanzapin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung beim Menschen begrenzt ist, sollte Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.
Bei Neugeborenen, die während des letzten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Neuroleptika (einschließlich Olanzapin) exponiert waren, besteht ein Risiko für unerwünschte Wirkungen einschließlich extrapyramidaler Erscheinungen und/oder Absetzerscheinungen, die hinsichtlich Intensität und Dauer nach der Geburt unterschiedlich ausfallen können. Es wurde berichtet über Agitiertheit, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Daher sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen.
Stillzeit
In einer Studie mit stillenden, gesunden Frauen wurde Olanzapin in die Muttermilch ausgeschieden. Die durchschnittliche vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca. 1,8 % der mütterlichen Olanzapin-Dosis bestimmt. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, ihr Kind nicht zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Olanzapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen kann, sollte der Patient vor dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, dies gilt auch für das Führen von Fahrzeugen.
4.8 Nebenwirkungen
Erwachsene
Die am häufigsten (bei ≥ 1 % der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme, Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glucose- und Triglyceridspiegel (siehe Abschnitt 4.4), Glucosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus (siehe Abschnitt 4.4), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehende asymptomatische Anstiege der Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.4), Hautausschlag, Asthenie, Ermüdung und Ödeme.
Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen und auffällige Ergebnisse von Laboruntersuchungen auf, beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die aufgeführten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 10 %), häufig (≥ 1 %, < 10 %), gelegentlich (≥ 0,1 %, < 1 %), selten (≥ 0,01 %, < 0,1 %), sehr selten (< 0,01 %), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
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Eosinophilie |
Leukopenie Neutropenie |
Thrombozytopenie |
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Erkrankungen des Immunsytems |
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Allergische Reaktion |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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Gewichtszunahme1 |
Erhöhte Cholesterinspiegel2,3 Erhöhte Glucosespiegel4 Erhöhte Triglyceridspiegel2,5 Glucosurie Zunahme des Appetits |
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Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich begleitet von Ketoazidose oder Koma, einschließlich einiger letaler Fälle (siehe Abschnitt 4.4) Hypothermie |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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Schläfrigkeit |
Schwindel Akathisie6 Parkinsonismus6 Dyskinesie6 |
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Krampfanfälle, wobei in den meisten dieser Fälle Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet wurden. Malignes neuroleptisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) Dystonie (einschließlich Blickkrämpfe) Tardive Dyskinesie Absetzsymptome7 |
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Herzerkrankungen |
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Bradykardie QTc-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4) |
Ventrikuläre Tachykardie/ Fibrillation, plötzlicher Tod (siehe Abschnitt 4.4) |
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Gefäßerkrankungen |
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Orthostatische Hypotonie |
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Thromboembolien (einschließlich Lungenembolien und tiefer Venenthrombose) |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
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Leichte, vorübergehende anticholinerge Effekte einschließlich Verstopfung und Mundtrockenheit |
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Pankreatitis |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
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Vorübergehende, asymptomatische Anstiege der Lebertransaminasen (ALT, AST), besonders zu Beginn der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4) |
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Hepatitis (einschließlich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform) |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
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Hautausschlag |
Lichtüberempfindlichkeitsreaktion Alopezie |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
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Rhabdomyolyse |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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Harninkontinenz |
Schwierigkeiten beim Wasserlassen |
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Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen |
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Arzneimittelentzugs syndrom beim Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6) |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
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Priapismus |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Asthenie Müdigkeit Ödeme |
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Untersuchungen |
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Erhöhte Plasmaprolaktinspiegel8 |
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Hohe Kreatinphosphokinasewerte Erhöhtes Gesamtbilirubin |
Erhöhte alkalische Phosphatase |
1 Eine klinisch signifikante Gewichtszunahme wurde durchgängig in allen Kategorien des Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) beobachtet. Nach einer Kurzzeittherapie (mittlere Dauer 47 Tage) wurde eine Gewichtszunahme um ≥ 7 % des Ausgangskörpergewichts sehr häufig (22,2 % der Patienten), um ≥ 15 % häufig (4,2 %) und um ≥ 25 % gelegentlich (0,8 %) beobachtet. Eine Gewichtszunahme um ≥ 7 %, ≥ 15 % und ≥ 25 % des Ausgangskörpergewichts war bei Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen) sehr häufig (64,4 %, 31,7 % bzw. 12,3 %).
2 Die mittleren Anstiege der Nüchtern-Lipidwerte (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceride) waren größer bei Patienten ohne Hinweis auf eine Lipidstörung bei Beginn der Therapie.
3 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,17 mmol/l), die auf hohe Werte (≥ 6,2 mmol/l) anstiegen. Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (≥ 5,17 bis < 6,2 mmol/l) auf hohe Werte (≥ 6,2 mmol/l) waren sehr häufig.
4 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,56 mmol/l), die auf hohe Werte (≥ 7 mmol/l) anstiegen. Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchternblutzuckerwerte (≥ 5,56 mmol/l bis < 7 mmol/l) auf hohe Werte (≥ 7 mmol/l) waren sehr häufig.
5 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,69 mmol/l), die auf hohe Werte (≥ 2,26 mmol/l) anstiegen. Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchterntriglyceridwerte (≥ 1,69 mmol/l bis < 2,26 mmol/l) auf hohe Werte (≥ 2,26 mmol/l) waren sehr häufig.
6 In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapin behandelten Patienten numerisch größer, aber von Placebo nicht statistisch signifikant verschieden. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen von Haloperidol erhielten. Da keine genauen Angaben zu individuellen akuten und späten extrapyramidalen Bewegungsstörungen in der Anamnese vorliegen, kann zurzeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger Spätdyskinesien und/oder weniger andere spät auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.
7 Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit und Erbrechen berichtet.
8 In klinischen Studien bis zu einer Dauer von 12 Wochen waren die Plasma-Prolaktinkonzentrationen bei normalem Ausgangsprolaktinwert bei etwa 30 % der mit Olanzapin behandelten Patienten über den oberen Normalbereich hinaus erhöht. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die Anstiege im Allgemeinen geringfügig, und die jeweilige Erhöhung blieb unterhalb des Zweifachen des oberen Normwerts. Im Allgemeinen traten bei mit Olanzapin behandelten Patienten möglicherweise damit zusammenhängende brust- und menstruationsbezogene klinische Befunde (z. B. Amenorrhoe, Brustvergrößerungen, Galaktorrhoe bei Frauen und Gynäkomastie/Brustvergrößerung bei Männern) gelegentlich auf. Möglicherweise damit zusammenhängende Nebenwirkungen auf sexuelle Funktionen (z. B. erektile Dysfunktion bei Männern und erniedrigte Libido bei beiden Geschlechtern) wurden häufig beobachtet.
Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)
Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, erhöhte Blutzucker-, Gesamt-/LDL-/HDL-Cholesterin- oder Triglyceridwerte. Bei erwachsenen Patienten, die 9 bis 12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 6 Monaten das Ausmaß der Zunahme der mittleren Blutzuckerwerte ab.
Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen
In klinischen Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz von Todesfällen und unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen verbunden (siehe auch Abschnitt 4.4). Sehr häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze. Pneumonie, erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Erythem, visuelle Halluzinationen und Harninkontinenz wurden häufig beobachtet.
In klinischen Prüfungen bei Patienten mit einer durch Arzneimittel (Dopamin-Agonisten) ausgelösten Psychose im Zusammenhang mit einer Parkinsonschen Erkrankung wurde sehr häufig und häufiger als unter Placebo über eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet.
In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug die Neutropenie-Inzidenz unter gleichzeitiger Behandlung mit Valproat und Olanzapin 4,1 %. Möglicherweise haben hohe Valproat-Plasmaspiegel dazu beigetragen. Bei gleichzeitiger Gabe von Olanzapin und Lithium oder Valproat kam es häufiger (≥ 10 %) zu Zittern, Mundtrockenheit, gesteigertem Appetit und Gewichtszunahme. Sprachstörungen wurden ebenfalls häufig berichtet. Während einer Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4 % der Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts um ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39,9 % der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts um ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert verbunden.
Kinder und Jugendliche
Olanzapin ist nicht angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, die konzipiert waren, um Jugendliche mit Erwachsenen zu vergleichen, wurden die Daten von Studien an Jugendlichen mit denen aus Erwachsenen-Studien verglichen.
Die folgende Tabelle fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer größeren Häufigkeit bei jugendlichen Patienten (13 bis 17 Jahre) als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden, bzw. Nebenwirkungen, die nur in Kurzzeitstudien bei jugendlichen Patienten auftraten. Eine klinisch signifikante Gewichtszunahme (≥ 7 %) schien häufiger in der jugendlichen Population aufzutreten im Vergleich zu Erwachsenen mit ähnlicher Exposition. Das Ausmaß der Gewichtszunahme und der Anteil an jugendlichen Patienten, die eine klinisch signifikante Gewichtszunahme entwickelten, waren größer bei Langzeitbehandlung (mindestens 24 Wochen) als bei Kurzzeittherapie.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die angegebenen Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 10 %), häufig (≥ 1 %, < 10 %).
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Gewichtszunahme9, erhöhte Triglyceridspiegel10, gesteigerter Appetit. Häufig: Erhöhte Cholesterinspiegel11. |
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Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Sedierung (einschließlich: Hypersomnie, Lethargie, Schläfrigkeit). |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Mundtrockenheit. |
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Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT/AST; siehe Abschnitt 4.4). |
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Untersuchungen Sehr häufig: Erniedrigtes Gesamtbilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Plasmaprolaktinspiegel12. |
9 Nach einer Kurzzeittherapie (mediane Dauer 22 Tage) trat eine Gewichtszunahme um ≥ 7 % des Ausgangskörpergewichts (kg) sehr häufig (40,6 % der Patienten), um ≥ 15 % des Ausgangskörpergewichts häufig (7,1 %) und um ≥ 25 % ebenfalls häufig (2,5 %) auf. Bei Langzeitbehandlung (mindestens 24 Wochen) nahmen 89,4 % der Patienten ≥ 7 %, 55,3 % der Patienten ≥ 15 % und 29,1 % der Patienten ≥ 25 % des Ausgangskörpergewichts zu.
10 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,016 mmol/l), die auf hohe Werte (≥ 1,467 mmol/l) anstiegen, und Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchterntriglyceridwerte (≥ 1,016 mmol/l bis < 1,467 mmol/l) auf hohe Werte (≥ 1,467 mmol/l).
11 Veränderungen normaler Nüchtern-Gesamtcholesterin-Ausgangswerte (< 4,39 mmol/l) auf hohe Werte (≥ 5,17 mmol/l) wurden häufig beobachtet. Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (≥ 4,39 bis < 5,17 mmol/l) auf hohe Werte (≥ 5,17 mmol/l) waren sehr häufig.
12 Erhöhte Plasma-Prolaktinspiegel wurden bei 47,4 % der jugendlichen Patienten berichtet.
4.9 Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Zu den sehr häufigen Symptomen einer Überdosierung (Inzidenz > 10 %) gehören Tachykardie, Agitiertheit/Aggressivität, Dysarthrie, verschiedene extrapyramidale Symptome und Bewusstseinstrübungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.
Andere medizinisch relevante Folgeerscheinungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle, Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder Hypotonie, Herzrhythmusstörungen (< 2 % der Fälle von Überdosierung) sowie Herz- und Atemstillstand. Ein letaler Ausgang wurde bei einer akuten Überdosis von nicht mehr als 450 mg, ein Überleben jedoch auch nach einer akuten Überdosis von etwa 2 g oral angewendetem Olanzapin berichtet.
Behandlung einer Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin. Das Herbeiführen von Erbrechen wird nicht empfohlen. Standardverfahren zur Behandlung einer Überdosis können angezeigt sein (d. h. Magenspülung, Gabe von Aktivkohle). Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle reduzierte die orale Bioverfügbarkeit von Olanzapin um 50 bis 60 %.
Entsprechend dem klinischen Bild sollten eine symptomatische Behandlung und Überwachung der lebenswichtigen Organfunktionen eingeleitet werden, einschließlich Behandlung von Hypotonie und Kreislaufkollaps und Unterstützung der Atemfunktion. Adrenalin, Dopamin oder andere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität dürfen nicht verwendet werden, da die Betastimulation eine Hypotonie verschlimmern kann. Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung und ein entsprechendes Monitoring sollten bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Diazepine, Oxazepine und Thiazepine
ATC-Code: N05A H03.
Olanzapin ist ein neuroleptischer, antimanischer und stimmungsstabilisierender Wirkstoff mit breitem pharmakologischem Profil, der mit einer größeren Anzahl von Rezeptorsystemen reagiert.
In präklinischen Studien zeigte Olanzapin eine Reihe von Rezeptor-Affinitäten (Ki < 100 nM) für Serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; Dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinerge Muskarinrezeptoren M1 bis M5; α1-adrenerge und Histamin H1-Rezeptoren. In Tierverhaltensstudien mit Olanzapin zeigten sich serotonerge,dopaminerge und cholinerge antagonistische Wirkungen, die mit dem Rezeptorbindungsprofil konsistent sind. Olanzapin zeigte in vitro eine größere Affinität zu Serotonin 5HT2- als zu Dopamin D2-Rezeptoren und in In-vivo-Modellen eine größere 5HT2- als D2-Aktivität. Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Olanzapin selektiv die Reizübertragung von mesolimbischen (A10) dopaminergen Neuronen verringert, während es wenig Einfluss auf die striatalen (A9) Leitungsbahnen der motorischen Funktionen nimmt. Olanzapin verringerte die Ansprechrate in einem konditionierten Vermeidungstest, einem Test, der auf eine antipsychotische Aktivität hinweist, und zwar bei geringeren Dosen als denen, die eine Katalepsie hervorriefen, eine Wirkung, die auf motorische Nebenwirkungen hinweist. Im Gegensatz zu einigen anderen antipsychotischen Wirkstoffen erhöht Olanzapin die Ansprechrate in einem Test zur Erfassung „anxiolytischer“ Effekte.
In einer PET (Positronenemissionstomographie)-Untersuchung an gesunden Probanden nach oraler Einmalgabe (10 mg) führte Olanzapin zu einer höheren 5HT2A- als Dopamin D2-Rezeptor-Besetzung. Zusätzlich zeigte sich bei schizophrenen Patienten in einer bildgebenden Untersuchung nach dem SPECT-Verfahren, dass Patienten, die auf Olanzapin ansprachen, eine niedrigere striatale D2-Besetzung aufwiesen als Patienten, die auf einige andere Neuroleptika und Risperidon ansprachen. Diese war jedoch vergleichbar mit der bei Patienten, die auf Clozapin ansprachen.
In zwei von zwei placebokontrollierten Studien und zwei von drei verumkontrollierten Studien mit insgesamt über 2.900 schizophrenen Patienten, die sowohl positive als auch negative Symptome aufwiesen, war Olanzapin mit einer statistisch signifikant größeren Besserung der negativen sowie auch der positiven Symptome verbunden.
In einer multinationalen, vergleichenden Doppelblindstudie bei Schizophrenie, schizoaffektiven und verwandten Störungen an 1.481 Patienten mit depressiven Begleitsymptomen unterschiedlichen Schweregrades (Ausgangswert durchschnittlich 16,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) erwies sich Olanzapin (-6,0) in einer prospektiven Analyse der Depressionsscore-Änderung vom Ausgangspunkt zum Endpunkt (sekundäre Fragestellung) gegenüber Haloperidol (-3,1) als statistisch signifikant überlegen (p = 0,001).
Olanzapin war bei Patienten mit manischen oder gemischten Episoden bipolarer Erkrankungen wirksamer als Placebo und Valproat-Seminatrium (Divalproex) hinsichtlich der Reduktion manischer Symptome über einen Zeitraum von drei Wochen. Olanzapin zeigte ferner eine mit Haloperidol vergleichbare Wirksamkeit in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einer symptomatischen Remission der Manie und Depression nach 6 und 12 Wochen. In einer Studie mit der Kombinationstherapie, in der Patienten mindestens 2 Wochen mit Lithium oder Valproat behandelt wurden, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg Olanzapin (gleichzeitig mit Lithium oder Valproat) zu einer größeren Reduktion der manischen Symptome als die Monotherapie mit Lithium oder Valproat nach 6 Wochen.
In einer 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen Episoden, bei denen es unter Olanzapin zu einer Remission kam, anschließend randomisiert entweder Olanzapin oder Placebo zugeordnet. Olanzapin war hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs Placebo statistisch signifikant überlegen. Olanzapin zeigte auch hinsichtlich der Verhinderung des Wiederauftretens einer Manie oder einer Depression einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo.
In einer zweiten 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen Episoden, bei denen es unter einer Kombination von Olanzapin und Lithium zu einer Remission kam, anschließend randomisiert einer Monotherapie mit Olanzapin oder Lithium zugeordnet. Hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs war Olanzapin Lithium statistisch nicht unterlegen (Olanzapin 30,0 %, Lithium 38,3 %; p = 0,055).
In einer 18-monatigen Kombinationsstudie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen oder gemischten Episoden zunächst mit Olanzapin und einem Stimmungsstabilisator (Lithium oder Valproat) stabilisiert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin und Lithium oder Valproat war hinsichtlich der Verzögerung eines bipolaren Rezidivs – definiert entsprechend syndromaler (diagnostischer) Kriterien – der alleinigen Behandlung mit Lithium oder Valproat nicht statistisch signifikant überlegen.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrungen bei Jugendlichen (Alter 13 bis 17 Jahre) sind begrenzt auf Kurzzeitdaten zur Wirksamkeit bei Schizophrenie (6 Wochen) und Manie assoziiert mit einer Bipolar-I-Erkrankung (3 Wochen). Zu weniger als 200 Jugendlichen liegen Daten vor. Olanzapin wurde mit einer variablen Dosis beginnend mit 2,5 mg bis zu 20 mg/Tag eingesetzt. Während der Behandlung mit Olanzapin nahmen die Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant mehr Gewicht zu. Das Ausmaß der Veränderungen der unter Nüchternbedingungen gemessenen Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Triglycerid- und Prolaktinwerte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) war bei Jugendlichen größer als bei Erwachsenen. Es liegen keine Daten zur Aufrechterhaltung der Wirkung vor und nur begrenzte Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Olanzapin wird nach oraler Gabe gut resorbiert und erreicht Plasmaspitzenspiegel innerhalb von 5 bis 8 Stunden. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer i.v.-Applikation wurde nicht untersucht.
Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das 10-N-Glucuronid, das die Bluthirnschranke nicht passiert. Die Cytochrome P450-CYP1A2 und P450-CYP2D6 tragen bei zur Bildung der N-Desmethyl- und 2-Hydroxymethylmetaboliten, die beide in tierexperimentellen Studien in vivoeine signifikant schwächere pharmakologische Wirkung als Olanzapin aufwiesen. Die pharmakologische Hauptwirkung wird durch die Muttersubstanz Olanzapin erzielt. Nach oraler Gabe variierte die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin bei gesunden Probanden in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht.
Bei gesunden älteren Personen (ab 65 Jahren) war die mittlere Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu jüngeren Personen verlängert (51,8 gegenüber 33,8 Stunden), die Clearance war verringert (17,5 gegenüber 18,2 l/h). Die pharmakokinetische Variabilität lag bei älteren Personen im gleichen Bereich wie bei jüngeren. Bei 44 schizophrenen Patienten, die älter als 65 Jahre waren und Dosen zwischen 5 und 20 mg/Tag erhielten, wurde kein Unterschied im Profil unerwünschter Ereignisse festgestellt.
Bei weiblichen Versuchspersonen war die mittlere Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu männlichen Versuchspersonen geringfügig verlängert (36,7 gegenüber 32,3 h), die Clearance war verringert (18,9 gegenüber 27,3 l/h). Olanzapin (5 bis 20 mg) zeigte jedoch ein vergleichbares Sicherheitsprofil bei weiblichen (n = 467) und männlichen (n = 869) Patienten.
Bei einem Vergleich von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und gesunden Probanden gab es keinen signifikanten Unterschied der mittleren Eliminationshalbwertszeit (37,7 gegenüber 32,4 h) oder der Clearance (21,2 gegenüber 25,0 l/h). Eine Massenbilanzierungsstudie zeigte, dass etwa 57 % von radioaktiv markiertem Olanzapin im Urin ausgeschieden werden, vornehmlich als Metabolite.
Bei Rauchern mit leichter Leberfunktionseinschränkung war die mittlere Eliminationshalbwertszeit (39,3 h) im Vergleich zu gesunden Nichtrauchern verlängert und die Clearance (18,0 l/h) verringert (48,8 h bzw. 14,1 l/h).
Im Vergleich von Nichtrauchern zu Rauchern (Männer und Frauen) war die mittlere Eliminationshalbwertszeit verlängert (38,6 gegenüber 30,4 h) und die Clearance verringert (18,6 gegenüber 27,7 l/h).
Die Plasma-Clearance von Olanzapin ist bei älteren Personen, verglichen mit jüngeren Personen, bei Frauen, verglichen mit Männern, und bei Nichtrauchern, verglichen mit Rauchern, geringer. Der Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin-Clearance und -Halbwertszeit ist jedoch gering, verglichen mit der interindividuellen Variabilität insgesamt.
In einer Studie an Weißen, Japanern und Chinesen zeigte sich zwischen diesen drei Populationen kein Unterschied bezüglich der pharmakokinetischen Parameter.
Die Plasmaproteinbindung von Olanzapin betrug etwa 93 % über einen Konzentrationsbereich von etwa 7 bis etwa 1.000 ng/ml. Olanzapin wird überwiegend an Albumin und α1-saures Glycoprotein gebunden.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche (Alter 13 bis 17 Jahre): Die Pharmakokinetik von Olanzapin ist bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar. In klinischen Studien war die durchschnittliche Exposition gegenüber Olanzapin bei Jugendlichen ca. 27 % höher. Demographische Unterschiede zwischen den Jugendlichen und Erwachsenen schlossen ein niedrigeres Durchschnittskörpergewicht und einen geringeren Raucheranteil bei Jugendlichen ein. Diese Faktoren tragen möglicherweise zur höheren durchschnittlichen Exposition bei, die bei Jugendlichen beobachtet wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität (nach Einmalgabe)
Bei Nagern waren die beobachteten Symptome oraler Toxizität charakteristisch für potente Neuroleptika: Hypoaktivität, Koma, Tremor, klonische Krämpfe, Speichelfluss und verringerte Zunahme des Körpergewichts. Die mediane letale Dosis lag bei ca. 210 mg/kg (Maus) bzw. 175 mg/kg (Ratte). Hunde vertrugen orale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg ohne Todesfälle. Klinische Symptome waren Sedierung, Ataxie, Tremor, erhöhte Herzfrequenz, erschwerte Atmung, Miosis und Appetitmangel. Bei Affen führten orale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg zu Erschöpfungszuständen und bei höheren Dosen zu Dämmerzuständen.
Chronische Toxizität
In Studien an Mäusen mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten und an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr waren die vorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, anticholinerge Effekte und periphere hämatologische Störungen. Gegenüber der zentralnervösen Dämpfung entwickelte sich eine Toleranz. Bei hohen Dosen waren Wachstumsparameter verringert. Bei Ratten wurden als reversible Folgen erhöhter Prolaktinspiegel verringerte Gewichte der Ovarien und des Uterus sowie morphologische Veränderungen des vaginalen Epithels und der Brustdrüsen beobachtet.
Hämatologische Toxizität
Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatologische Parameter auf, einschließlich dosisabhängiger Verminderung der zirkulierenden Leukozyten bei Mäusen und unspezifischer Verringerung der zirkulierenden Leukozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine Knochenmarkstoxizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit 8 oder 10 mg/kg/Tag (die Gesamtexposition gegenüber Olanzapin [AUC] ist 12- bis 15-fach größer als nach einer 12-mg-Dosis beim Menschen) behandelt wurden, entwickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder Anämie. Bei zytopenischen Hunden traten keine unerwünschten Wirkungen auf Stammzellen oder proliferierende Zellen im Knochenmark auf.
Reproduktionstoxizität
Olanzapin hatte keine teratogenen Wirkungen. Die Sedierung beeinträchtigte das Paarungsverhalten männlicher Ratten. Östruszyklen wurden bei Dosen von 1,1 mg/kg (das Dreifache der humantherapeutischen Höchstdosis) und Reproduktionsparameter wurden bei Ratten, die 3 mg/kg (das Neunfache der humantherapeutischen Höchstdosis) erhielten, beeinflusst. Die Nachkommen von Ratten, denen Olanzapin gegeben wurde, zeigten eine verzögerte fetale Entwicklung und vorübergehende Beeinträchtigung der Aktivität.
Mutagenität
Olanzapin wirkte in einer Reihe von Standarduntersuchungen, die bakterielle Mutationstests, in-vitro-und in-vivo-Tests an Säugerzellen einschlossen, nicht mutagen oder klastogen.
Kanzerogenität
Basierend auf den Studienergebnissen bei Mäusen und Ratten wurde geschlossen, dass Olanzapin nicht kanzerogen wirkt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Crospovidon (Typ B)
Hyprolose
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Blisterpackung: 2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Polyamid/Aluminium/PVC//Aluminium-Blisterpackung:
Packungsgrößen: 35 (N1), 56 (N2) und 70 (N3) Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
PFIZER PHARMA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Olanzapin Pfizer 2,5 mg: 83427.00.00
Olanzapin Pfizer 5 mg: 83428.00.00
Olanzapin Pfizer 7,5 mg: 83429.00.00
Olanzapin Pfizer 10 mg: 83430.00.00
Olanzapin Pfizer 15 mg: 83431.00.00
Olanzapin Pfizer 20 mg: 83432.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27. Dezember 2011
10. STAND DER INFORMATION
April 2012
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
spcde-2v2oppz-t-0
spcde-2v2oppz-t-0 1 19.04.2012