Olmesartanmedoxomil Mylan 40 Mg Filmtabletten
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Olmesartanmedoxomil Mylan 40 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „M" auf der einen Seite der Tablette und „O4" auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich. Bei Patienten, deren Blutdruck mit einer Dosis von 10 mg nicht ausreichend kontrollierbar ist, kann die Dosis auf 20 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich als optimale Dosis erhöht werden. Falls eine weitere Senkung des Blutdrucks erforderlich ist, kann die Dosis bis auf maximal 40 mg täglich erhöht oder eine Zusatztherapie mit Hydrochlorothiazid verordnet werden.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil tritt im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung ein und erreicht ihr Maximum etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn. Dies sollte bei einer beabsichtigten Veränderung des Dosierungsschemas für jeden Patienten berücksichtigt werden.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Im Allgemeinen ist bei älteren Patienten keine Anpassung der Dosierung erforderlich (Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe unten). Falls eine Dosiserhöhung bis zur maximalen Dosierung von 40 mg täglich erforderlich ist, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die maximale Dosis beträgt bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 20-60 ml/min) 20 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich, da bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosierungen vorliegen. Olmesartanmedoxomil wird nicht empfohlen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min), da mit diesem Patientenkollektiv nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich empfohlen. Die maximale Dosis von einmal täglich 20 mg sollte nicht überschritten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die zusätzlich Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, wird eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion empfohlen. Da keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, wird eine Anwendung von Olmesartanmedoxomil bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Olmesartanmedoxomil darf nicht bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olmesartanmedoxomil Mylan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zur Verbesserung der Compliance wird empfohlen, die Olmesartanmedoxomil Mylan-Tabletten täglich zur selben Tageszeit, z. B. zur Frühstückszeit, unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht gekaut werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Gallenwegsobstruktion (siehe Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil Mylan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Intravaskulärer Volumenmangel:
Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Ein Volumen-und/oder Natriummangel sollte daher vor Anwendung von Olmesartanmedoxomil ausgeglichen werden.
Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems:
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Die Möglichkeit, dass ähnliche Effekte bei der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten, kann nicht ausgeschlossen werden.
Renovaskuläre Hypertonie:
Werden Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt, besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.
Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation:
Wenn Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und SerumKreatinin-Spiegel empfohlen. Die Anwendung von Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Olmesartanmedoxomil bei Patienten kurz nach Nierentransplantation oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d. h. Kreatinin-Clearance < 12 ml/min) vor.
Eingeschränkte Leberfunktion:
Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor; daher wird die Gabe von Olmesartanmedoxomil an diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 zu Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion).
Hyperkaliämie:
Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron System wirken, kann eine Hyperkaliämie verursachen.
Das Risiko, eine Hyperkaliämie zu entwickeln, welche tödlich verlaufen kann, ist bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetikern sowie bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die den Kaliumspiegel erhöhen können und/oder bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen erhöht.
Bevor eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, in Betracht gezogen wird, sollte eine Nutzen-RisikoAbwägung durchgeführt und mögliche Alternativen erwogen werden.
Die zu berücksichtigenden wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkaliämie sind:
- Diabetes, eingeschränkte Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre)
- Die Kombination mit einem oder mehreren Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen und/oder Präparaten zur Kaliumergänzung. Einige Arzneimittel oder therapeutische Substanzklassen von Arzneimitteln können eine Hyperkaliämie auslösen: kaliumhaltige Präparate zur Salzsubstitution, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR, auch selektive COX-2-Hemmer), Heparin, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim.
- Zusätzliche Komplikationen, insbesondere Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Nierenerkrankung (z. B. durch Infektionskrankheiten), zelluläre Lyse (z. B. akute Ischämie der Gliedmaßen, Rhabdomyolyse, ausgedehntes Trauma).
Eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliumspiegels bei Risikopatienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Lithium:
Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird eine Kombination von Lithium und Olmesartanmedoxomil nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Aorten- oder Mitralklappenstenose; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Primärer Aldosteronismus:
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Olmesartanmedoxomil bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Ethnische Unterschiede:
Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartanmedoxomil bei Patienten schwarzer Hautfarbe ein wenig geringer als bei Patienten nichtschwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Spiegels bei hypertensiven Patienten dieser Bevölkerungsgruppe.
Schwangerschaft:
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS):
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Andere:
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Olmesartanmedoxomil:
Präparate zur Kaliumsubstitution und kaliumsparende Diuretika:
Aufgrund der Erfahrungen bei der Anwendung anderer Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kann es zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels kommen, wenn gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Präparate zur Kaliumsubstitution, kaliumhaltige Elektrolytpräparate oder andere Arzneimittel, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Heparin), angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Daher wird eine entsprechende Kombination nicht empfohlen.
Andere Antihypertensiva:
Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Nichtsteroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR):
NSAR (einschließlich Acetylsalicylsäure in einer Dosierung > 3 g/Tag und COX-2-Hemmer) und Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten können synergistisch wirken und somit die glomeruläre Filtrationsrate senken. Bei gleichzeitiger Einnahme von NSAR und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten besteht das Risiko akuten Nierenversagens. Eine Überprüfung der Nierenfunktion sowie eine ausreichende Hydratation des Patienten sollten zu Beginn der Behandlung empfohlen werden.
Zusätzlich kann eine solche Kombinationstherapie die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vermindern und so zu einem teilweisen Wirksamkeitsverlust führen.
Andere Substanzen:
Nach der Behandlung mit einem Antazidum (Magnesium-Aluminium-Hydroxid) wurde eine leichte Abnahme der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Warfarin und Digoxin hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olmesartan.
Lithium:
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Andere Substanzen:
Zu den Substanzen, die in spezifischen klinischen Studien an gesunden Freiwilligen untersucht wurden, gehören Warfarin, Digoxin, ein Antazidum (Magnesium-AluminiumHydroxid), Hydrochlorothiazid und Pravastatin. Es wurden dabei keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Insbesondere hatte Olmesartanmedoxomil keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin oder die Pharmakokinetik von Digoxin.
Olmesartan zeigte in-vitro keine klinisch relevanten inhibitorischen Effekte auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P450-Aktivität. Deshalb wurden keine in-vivo-Studien zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P450-Inhibitoren und -Induktoren durchgeführt, und es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität
Tierexperimentelle Studien zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangerschaft_
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge,
deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist nicht bekannt, ob Olmesartan beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Olmesartanmedoxomil in der Stillzeit vorliegen, wird Olmesartanmedoxomil nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Olmesartanmedoxomil Mylan hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, können gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten, wodurch die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt werden kann.
4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten bei der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil Mylan berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (7,7 %), grippeähnliche Symptome (4,0 %) und Schwindelgefühl (3,7 %).
In placebokontrollierten Monotherapiestudien trat unter Einnahme von Olmesartanmedoxomil als einziges unerwünschtes Ereignis mit eindeutigem Kausalzusammenhang Schwindelgefühl auf (2,5 % Inzidenz in der Olmesartanmedoxomil-Gruppe und 0,9 % in der Placebo-Gruppe).
Unter Olmesartanmedoxomil traten auch mit etwas höherer Inzidenz als unter Placebo auf: Hypertriglyceridämie (2,0 % versus 1,1 %) und erhöhte Kreatin-Phosphokinase-Werte (1,3 % versus 0,7 %).
Tabellarische Liste mit Nebenwirkungen:
In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen von Olmesartanmedoxomil Mylan aus klinischen Studien, PASS (Post-Authorisation-Safety-Studien) und Spontanberichten zusammengefasst.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
|
MedDRA Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Thrombozytopenie |
Gelegentlich |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
anaphylaktische Reaktionen |
Gelegentlich |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Hypertriglyceridämie |
Häufig |
|
Hyperurikämie |
Häufig | |
|
Hyperkaliämie |
Selten | |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindelgefühl |
Häufig |
|
MedDRA Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Kopfschmerzen |
Häufig | |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Schwindel |
Gelegentlich |
|
Herzerkrankungen |
Angina pectoris |
Gelegentlich |
|
Gefäßerkrankungen |
Hypotonie |
Selten |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Bronchitis |
Häufig |
|
Pharyngitis |
Häufig | |
|
Husten |
Häufig | |
|
Rhinitis |
Häufig | |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Gastroenteritis |
Häufig |
|
Diarrhö |
Häufig | |
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Abdominalschmerzen |
Häufig | |
|
Übelkeit |
Häufig | |
|
Dyspepsie |
Häufig | |
|
Erbrechen |
Gelegentlich | |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Exanthem |
Gelegentlich |
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allergische Dermatitis |
Gelegentlich | |
|
Urtikaria |
Gelegentlich | |
|
Ausschlag |
Gelegentlich | |
|
Pruritus |
Gelegentlich | |
|
angioneurotisches Ödem |
Selten | |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen |
Arthritis |
Häufig |
|
Rückenschmerzen |
Häufig | |
|
Skelettschmerzen |
Häufig | |
|
Myalgie |
Gelegentlich | |
|
Muskelspasmen |
Selten | |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Hämaturie |
Häufig |
|
Harnwegsinfektionen |
Häufig | |
|
akutes Nierenversagen |
Selten | |
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Niereninsuffizienz |
Selten | |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Schmerzen |
Häufig |
|
Schmerzen im Brustkorb |
Häufig | |
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periphere Ödeme |
Häufig | |
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grippeähnliche Symptome |
Häufig | |
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Müdigkeit |
Häufig | |
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Gesichtsödeme |
Gelegentlich | |
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Asthenie |
Gelegentlich | |
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Unwohlsein |
Gelegentlich | |
|
Lethargie |
Selten | |
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Untersuchungen |
Erhöhung von Leberenzymen |
Häufig |
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Erhöhung von Harnstoff im Blut |
Häufig | |
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Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase im Blut |
Häufig | |
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Erhöhung von Kreatinin im Blut |
Selten |
Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet.
Zusätzliche Information zu speziellen Patientengruppen
Bei älteren Patienten ist die Häufigkeit einer Hypotonie geringfügig erhöht, von selten auf gelegentlich.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Für die Anwendung beim Menschen liegen nur begrenzte Informationen zur Überdosierung vor. Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung ist das Auftreten einer Hypotonie. Bei einer Überdosierung sollte der Patient sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.
Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan liegen nicht vor.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein. ATC-Code C09CA08.
Wirkmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen
Olmesartanmedoxomil ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es ist davon auszugehen, dass alle Wirkungen von Angiotensin-II, die über den ATrRezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin-II, blockiert werden. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II (AT1)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringfügigen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentrationen.
Angiotensin-II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des über den Rezeptortyp 1 (AT1) vermittelten Bluthochdrucks.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, langanhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-doseHypotonie, eine Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.
Eine 1-mal tägliche Gabe von Olmesartanmedoxomil erzielt eine wirksame und gleichmäßige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die Einmalgabe führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die Gabe der gleichen Tagesdosis verteilt auf 2 Einzelgaben.
Bei kontinuierlicher Behandlung werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2 Wochen Behandlung beobachtet wird. Bei gleichzeitiger Gabe mit Hydrochlorothiazid ist die Blutdrucksenkung additiv, und die gemeinsame Einnahme wird gut vertragen.
Die Wirkung von Olmesartan auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.
In zwei großen, randomisierten, kontrollierten Studien (ONTARGET (Telmisartan als Einzelgabe und in Kombinationsgabe mit Ramipril Globale Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) wurde die Anwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
ONTARGET war eine Studie, die an Patienten durchgeführt wurde, die eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen, oder Diabetes mellitus Typ II, begleitet von Anzeichen für Endorganschäden, aufwiesen. In der VA NEPHRON-D-Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie untersucht.
Diese Studien haben keinen signifikanten positiven Effekt auf die Nieren und/oder kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen und/oder Hypotonie im Vergleich zu einer Monotherapie beobachtet wurde. Angesichts ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker relevant.
Daher sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption und Verteilung
Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt.
Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Exkrementen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25,6 %.
Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu etwa 80 mg.
Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Olmesartanmedoxomil mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht beobachtet.
Olmesartan wird stark (zu 99,7 %) an Plasmaproteine gebunden, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist zu vernachlässigen. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16-29 l).
Biotransformation und Elimination
Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (Variationskoeffizient 19 %) und war verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ niedrig. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10-16 % der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6 % lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40 %) als auch hepatobiliär (ca. 60 %) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady-State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine weitere Kumulation festgestellt. Die renale Clearance betrug etwa 0,5-0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.
Pharmakokinetik bei besonderen Gruppen
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter):
Bei Hochdruckpatienten war die AUC im Steady-State bei älteren Patienten (65-75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35 % und bei sehr alten Patienten (> 75 Jahre) um ca. 44 % erhöht. Dies könnte zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in diesen Patientengruppen begründet sein.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC im Steady-State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62 %, 82 % bzw. 179 % (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion:
Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Leberfunktion um 6 % und 65 % höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26 %, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0,34 % und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion bei 0,41 %. Nach wiederholter Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion lag die mittlere AUC von Olmesartan wiederum um ca. 65 % höher als in der gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren
Cmax-Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden vergleichbar. Es liegt keine Untersuchung zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden rief Olmesartanmedoxomil ähnliche Wirkungen wie andere ATrRezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmer hervor: Anstiege von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin (durch funktionelle Nierenveränderungen über Blockade der ATrRezeptoren); Abnahme des Herzgewichts; Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit); histologische Anzeichen der Nierenschädigung (regenerative Läsionen des Nierenepithels, Verdickung der Basalmembran, Dilatation der Tubuli). Diese durch die pharmakologischen Wirkungen von Olmesartanmedoxomil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen ATrRezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hemmern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert.
Bei beiden Spezies wurden eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität sowie Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in der Niere beobachtet. Diese Veränderungen, die auch ein Klassen-Effekt von ACE-Hemmern und anderen ATrRezeptor-Antagonisten sind, scheinen keine klinische Relevanz zu haben.
Wie auch bei anderen ATrRezeptor-Antagonisten wurde bei Olmesartanmedoxomil in-vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen bei Zellkulturen festgestellt. In mehreren in-vivo-Studien mit Olmesartanmedoxomil wurden bei sehr hohen oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg keine relevanten Auswirkungen beobachtet. Die Untersuchungen zur Genotoxizität deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Olmesartanmedoxomil sehr unwahrscheinlich sind.
Olmesartanmedoxomil war nicht karzinogen, weder bei Ratten in einer 2-Jahres-Studie, noch bei Mäusen in zwei 6-Monats-Studien unter Verwendung von transgenen Modellen.
In Reproduktionsstudien an Ratten beeinflusste Olmesartanmedoxomil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Olmesartanmedoxomil reduziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Olmesartanmedoxomil als toxischer für trächtige Kaninchen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium Mannitol (Ph.Eur.)
Mikrokristalline Cellulose
Hyprolose (5,0-16,0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen) Hochdisperses Silicumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Natriumdodecylsulfat
Filmüberzug: Hypromellose 6cP Titandioxid (E171) Macrogol 6000 Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
24 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Laminierte Polyamid/Aluminium/Polyvinylchlorid/Aluminium-Blisterpackung: 28, 56 und 98 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt
8. ZULASSUNGSNUMMER
90518.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 15.07.2015
Juli 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig