Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

OmeLich® 20 mg Kapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine magensaftresistente Hartkapsel enthält 20 mg Omeprazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine magensaftresistente Hartkapsel enthält 119-128,1 mg Sucrose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel.

Weiße bis cremefarbene Kapseln mit Aufdruck „OM 20“.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Magensaftresistente Kapseln sind indiziert:

Erwachsene:

•    zur Behandlung von Ulcera duodeni,

•    zur Rezidivprophylaxe von Ulcera duodeni,

•    zur Behandlung von Ulcera ventriculi,

•    zur Rezidivprophylaxe von Ulcera ventriculi,

•    in Kombination mit den entsprechenden Antibiotika zur Helicobacter pylori (H. pylori) Eradikation bei Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren,

•    zur Behandlung von NSAR-assoziierten gastroduodenalen Ulcera,

•    zur Prävention von NSAR-assoziierten gastroduodenalen Ulcera bei Risikopatienten,

•    zur Behandlung der Refluxösophagitis,

•    zur Langzeittherapie bei Patienten mit abgeheilter Refluxösophagitis,

•    zur symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit,

•    zur Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms.

Kinder und Jugendliche:

Kinder älter als 1 Jahr und > 10 kg

•    zur Behandlung der Refluxösophagitis,

•    zur symptomatischen Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen bei der gastroösophagealen Refluxerkrankung.

Kinder und Jugendliche älter als 4 Jahre

•    in Kombination mit einer Antibiotikabehandlung bei einem Zwölffingerdarmgeschwür, das durch das Bakterium H. pylori hervorgerufen wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen Behandlung von Ulcera duodeni

Bei Patienten mit aktiven Duodenalulcera beträgt die empfohlene Dosis 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten tritt Heilung innerhalb von zwei Wochen ein. Bei Patienten, die nach dieser Initialbehandlung nicht vollständig geheilt sind, tritt die Heilung im Allgemeinen nach einem weiteren 2-wöchigen Behandlungszyklus ein. Bei Patienten mit gering ansprechenden Duodenalulcera beträgt die empfohlene Dosis 40 mg einmal täglich und Heilung tritt üblicherweise innerhalb von vier Wochen ein.

Rezidivprophylaxe von Ulcera duodeni

Zur Rezidivprophylaxe von Duodenalulcera bei H. -pylori-negativen Patienten oder wenn H. -pylori -Eradikation nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosis 20 mg einmal täglich. Bei einigen Patienten ist eine Tagesdosis von 10 mg möglicherweise ausreichend. Im Falle eines Therapieversagens kann die Dosis auf 40 mg erhöht werden.

Behandlung von Ulcera ventriculi

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten tritt Heilung innerhalb von vier Wochen ein. Bei Patienten, die nach dieser Initialbehandlung nicht vollständig geheilt sind, tritt die Heilung im Allgemeinen nach einem weiteren 4-wöchigen Behandlungszyklus ein. Bei Patienten mit gering ansprechendem Magengeschwür beträgt die empfohlene Dosis 40 mg einmal täglich und Heilung tritt üblicherweise innerhalb von acht Wochen ein.

Rezidivprophylaxe von Ulcera ventriculi

Für die Rezidivprophylaxe von Ulcera ventriculi bei Patienten mit schlecht ansprechenden Ulcera ventriculi ist die empfohlene Dosis 20 mg einmal täglich. Falls erforderlich kann die Dosis auf 40 mg einmal täglich erhöht werden.

H.-pylori--Eradikation bei Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren

Die Auswahl der Antibiotika zur Eradikation von H. pylori sollte unter Berücksichtigung der individuellen Verträglichkeit des Patienten erfolgen und in Übereinstimmung mit nationalen, regionalen und lokalen Resistenzmustern und therapeutischen Richtlinien durchgeführt werden.

•    Omeprazol 20 mg, Amoxicillin 1.000 mg, Clarithromycin 500 mg, jeweils zweimal täglich eine Woche lang oder

•    Omeprazol 20 mg, Clarithromycin 250 mg (alternativ 500 mg), Metronidazol 400 mg (oder 500 mg oder Tinidazol 500 mg), jeweils zweimal täglich eine Woche lang oder

•    Omeprazol 40 mg einmal täglich mit Amoxicillin 500 mg und Metronidazol 400 mg (oder 500 mg oder Tinidazol 500 mg), beides jeweils dreimal täglich eine Woche lang.

Jedes der angegebenen Therapieregime kann wiederholt werden, falls der Patient nach einem Behandlungszyklus weiterhin H. -pylori--positiv ist.

Behandlung von NSAR-assoziierten gastroduodenalen Ulcera

Für die Behandlung von NSAR-assoziierten gastroduodenalen Ulcera ist die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten tritt Heilung innerhalb von vier Wochen ein. Bei Patienten, die nach dieser Initialbehandlung nicht vollständig geheilt sind, tritt die Heilung im Allgemeinen nach einem weiteren 4-wöchigen Behandlungszyklus ein.

Prävention von NSAR-assoziierten gastroduodcnalcn Ulcera bei Risikopatienten

Zur Prävention von NSAR-assoziierten gastroduodenalen Ulcera bei Risikopatienten

(Alter > 60 Jahre, vorherige Erkrankung an gastroduodenalen Ulcera, vorangegangene Episoden von

gastrointestinalen Blutungen) ist die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich.

Behandlung der Refluxösophagitis

Die empfohlene Dosierung ist 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten tritt Heilung innerhalb von vier Wochen ein. Bei Patienten, die nach dieser Initialbehandlung nicht vollständig geheilt sind, tritt die Heilung im Allgemeinen nach einem weiteren 4-wöchigen Behandlungszyklus ein.

Bei Patienten mit schwerer Ösophagitis sind 40 mg einmal täglich empfohlen und die Heilung tritt innerhalb von acht Wochen ein.

Langzeittherapie bei Patienten mit abgeheilter Refluxösophagitis

Für die Langzeittherapie bei Patienten mit abgeheilter Refluxösophagitis ist die empfohlene Dosierung 10 mg einmal täglich. Falls erforderlich kann die Dosierung auf 20-40 mg einmal täglich erhöht werden.

Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit Die empfohlene Dosierung ist 20 mg täglich. Die Patienten können auf 10 mg täglich adäquat ansprechen, daher sollte eine individuelle Dosisanpassung in Betracht gezogen werden. Falls nach 4 Wochen Behandlung mit 20 mg täglich keine Besserung der Symptomatik erreicht wurde, sollten weitere Untersuchungen angeschlossen werden.

Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms:

Die Dosierung sollte individuell eingestellt und die Behandlung so lange, wie dies klinisch erforderlich ist, fortgesetzt werden. Die empfohlene Initialdosis ist 60 mg einmal täglich. Alle Patienten mit schwerer Erkrankung und inadäquatem Ansprechen auf andere Therapien konnten erfolgreich therapiert und über 90 % der Patienten konnten mit einer Erhaltungsdosis von 20 bis 120 mg täglich effektiv kontrolliert werden.

Bei Dosierungen von über 80 mg täglich sollte die Gesamtdosis auf zwei Gaben täglich verteilt werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Kinder älter als 1 Jahr und > 10 kg Behandlung der Refluxösophagitis

Symptomatische Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen bei der gastroösophagealen Refluxerkrankung

Die Dosierungsempfehlungen sind wie folgt:

Alter	Körpergewicht	Dosierung
> 1 Jahr	10-20 kg	10 mg einmal täglich. Falls erforderlich kann die Dosis auf 20 mg einmal täglich erhöht werden.
> 2 Jahre	> 20 kg	20 mg einmal täglich. Falls erforderlich kann die Dosis auf 40 mg einmal täglich erhöht werden.

Refluxösophagitis: Die Behandlungsdauer beträgt 4 bis 8 Wochen.

Symptomatische Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen bei der gastroösophagealen Refluxerkrankung: Die Behandlungsdauer beträgt 2 bis 4 Wochen.

Wurde nach 2 bis 4 Wochen keine Besserung der Symptomatik erreicht, sollten weitere Untersuchungen durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche älter als 4 Jahre

Behandlung von Ulcera duodeni ausgelöst durch H. pylori

Die Auswahl der Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori sollte in Übereinstimmung mit offiziellen nationalen, regionalen und lokalen Richtlinien bezüglich der bakteriellen Resistenz, der Behandlungsdauer (im Allgemeinen 7 Tage, gelegentlich bis zu 14 Tagen) und der angemessenen Anwendung von Antibiotika erfolgen.

Die Behandlung sollte von einem Spezialisten überwacht werden.

Die Dosierungsempfehlungen sind wie folgt:

Gewicht	Dosierung
15-30 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Omeprazol 10 mg, Amoxicillin 25 mg/kg Körpergewicht und Clarithromycin 7,5 mg/kg Köpergewicht werden zusammen jeweils zweimal täglich eine Woche lang verabreicht.
31-40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Omeprazol 20 mg, Amoxicillin 750 mg und Clarithromycin 7,5 mg/kg Köpergewicht werden zusammen jeweils zweimal täglich eine Woche lang verabreicht.
> 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Omeprazol 20 mg, Amoxicillin 1 g und Clarithromycin 500 mg werden zusammen jeweils zweimal täglich eine Woche lang verabreicht.

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosierungsanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosis von 10-20 mg ausreichend sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, die Omeprazol-Kapseln am Morgen, vorzugsweise ohne Nahrungsmittel, als Ganzes mit einem halben Glas Wasser zu schlucken. Die Kapseln sollten nicht gekaut oder zerkleinert werden.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden und bei Kindern, die halbfeste Nahrungsmittel schlucken oder trinken können

Die Patienten können die Kapseln öffnen und den Inhalt mit einem halben Glas Wasser oder nach Mischen des Inhalts mit leicht sauren Flüssigkeiten, wie z. B. Fruchtsaft, oder Apfelmus oder in kohlensäurefreiem Wasser einnehmen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Einnahme unmittelbar (oder innerhalb von 30 Minuten) erfolgen soll. Die Mischung ist vor dem Trinken umzurühren und mit einem halben Glas Wasser herunterzuspülen.

Alternativ kann der Patient die Kapsel lutschen und die Pellets mit einem halben Glas Wasser herunterschlucken. Die magensaftresistenten Pellets dürfen nicht zerkaut werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Omeprazol, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Omeprazol darf wie andere Protonenpumpenblocker nicht zusammen mit Nelfinavir eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sofern beunruhigende Symptome (z. B. signifikanter unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Schluckstörungen, Bluterbrechen oder Teerstuhl) auftreten und der Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder ein Magengeschwür existiert, sollte eine Malignität ausgeschlossen werden, da die Behandlung Symptome mildern und die Diagnose verzögern kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpenblockern ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit Protonenpumpenblockern als unvermeidbar beurteilt, ist eine enge klinische Überwachung (z. B. Viruslast) empfohlen. Gleichzeitig sollte die Dosis von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir erhöht werden und die Dosis von Omeprazol darf nicht höher als 20 mg sein.

Omeprazol kann wie alle säurereduzierenden Medikamente die Absorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) durch Hypo- oder Achlorhydrie reduzieren. Bei Patienten mit verminderten Ausgangswerten oder Risikofaktoren für eine verringerte Absorption von Vitamin B12 sollte dies bei Langzeittherapie beachtet werden.

Omeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Bei Beginn oder Beendigung einer Behandlung mit Omeprazol sind die möglichen Interaktionen mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, zu beachten. Eine Wechselwirkung von Clopidogrel und Omeprazol wurde beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist ungewiss. Zur Vorbeugung sollte eine gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Clopidogrel vermieden werden.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Omeprazol fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden.

Einige Kinder mit chronischer Erkrankung können eine Langzeitbehandlung benötigen, obwohl diese nicht empfohlen ist.

Die Behandlung mit Protonenpumpenblockern kann zu einem geringfügig erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen durch z. B. Salmonellen und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1).

Wie bei jeder Langzeitbehandlung, insbesondere wenn diese länger als 1 Jahr andauert, sollten die Patienten unter regelmäßiger Beobachtung stehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr), angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass

Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10 bis 40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit

Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Omeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Das Medikament enthält Sucrose (Saccharose). Daher sollten Patienten mit den seltenen hereditären Problemen der Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel das Präparat nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss von Omeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe

Arzneistoffe mit_pH-abhängiger Absorption

Die verminderte Azidität im Magen unter Behandlung mit Omeprazol kann die Absorption von Wirkstoffen mit pH-abhängiger Absorption sowohl erhöhen als auch vermindern.

Nelfinavir, Atazanavir

Die Plasmaspiegel von Nelfinavir und Atazanavir sind bei gleichzeitiger Einnahme mit Omeprazol vermindert.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol mit Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduziert die durchschnittliche Nelfinavir-Exposition um 40 % und die durchschnittliche Exposition des pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 war um ca. 75 -90 % reduziert. Diese Interaktion kann auch eine CYP2C19-Inhibierung beinhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Atazanavir ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Behandlung gesunder Probanden mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg ergab eine 70%ige Reduzierung der Atazanavir-Exposition. Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg kompensierte den Einfluss von Omeprazol auf die Atazanavir-Exposition nicht. Die gleichzeitige Behandlung gesunder Probanden mit Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg ergab eine Reduzierung der Atazanavir-Exposition von ungefähr 30 % verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (täglich 20 mg) und Digoxin bei gesunden Probanden erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 %. Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Bei Gabe von hohen Dosen Omeprazol an ältere Patienten sollte Vorsicht walten. Therapeutisches Drug-Monitoring von Digoxin sollte dabei verstärkt werden.

Clopidogrel

In einer klinischen cross-over Studie wurde Clopidogrel (300 mg Initialdosis, gefolgt von 75 mg/Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg gleichzeitig mit Clopidogrel) für 5 Tage verabreicht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel sank um 46 % (Tag 1) und 42 % (Tag 5), wenn Clopidogrel und Omeprazol gemeinsam verabreicht wurden. Die mittlere Hemmung der Thrombozytenaggregation verringerte sich um 47 % (24 h) und 30 % (Tag 5) bei gleichzeitiger Gabe von Clopidogrel und Omeprazol. Eine andere Studie zeigte, dass die Gabe von Omeprazol und Clopidogrel zu unterschiedlichen Zeiten ihre Wechselwirkung nicht verhinderte. Dies ist höchstwahrscheinlich auf den hemmenden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 zurückzuführen. Beobachtungs- und klinische Studien lieferten uneinheitliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser PK/PD-Wechselwirkungen hinsichtlich relevanter kardiovaskulärer Vorkommnisse.

Andere Arzneistoffe

Die Absorption von Posaconazol, Erlotinib, Ketoconazol und Itraconazol wird signifikant verringert. Daher kann ihre klinische Wirksamkeit verringert sein. Die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol oder Erlotinib sollte vermieden werden.

Arzneistoffe, die durch CYP2C19 metabolisiert werden

Omeprazol ist ein mäßig starker Hemmer von CYP2C19, dem Hauptenzym bei der Metabolisierung von Omeprazol. Daher kann der Metabolismus anderer Arzneistoffe, die auch von CYP2C19 verstoffwechselt werden, bei gleichzeitiger Gabe verringert sein und die systemische Exposition diesen Substanzen gegenüber erhöht. Beispiele solcher Arzneistoffe sind R-Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten, Cilostazol, Diazepam und Phenytoin.

Cilostazol

In einer cross-over Studie erhöhte Omeprazol mit Dosen von 40 mg bei gesunden Probanden Cmax und AUC von Cilostazol um 18 % bzw. 26 % und die eines seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw.

69 %.

Phenytoin

Während der ersten beiden Wochen nach Beginn einer Omeprazol-Behandlung wird eine Überwachung der Phenytoin-Plasmakonzentration empfohlen. Wenn die Phenytoin-Dosis angepasst wurde, sollte eine Überwachung und eine weitere Dosisanpassung nach Beendigung der OmeprazolBehandlung stattfinden.

Unbekannter Mechanismus

Saquinavir

Gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol mit Saquinavir/Ritonavir führte bei einer guten Verträglichkeit bei HIV-Patienten zu erhöhten Plasmaspiegeln (bis zu ungefähr 70 % für Saquinavir).

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol wurde ein Anstieg des Tacrolimus-Serumspiegels beobachtet. Eine verstärkte Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen und ebenso der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) sollte durchgeführt werden und, falls erforderlich, die Tacrolimus-Dosierung angepasst werden.

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit PPIs angewendet wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen angewendet, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Omeprazol in Betracht gezogen werden.

Einfluss anderer Arzneistoffe auf die Pharmakokinetik von Omeprazol

Hemmer von CYP2C19 und/oder CYP3A4

Da Omeprazol durch CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert wird, können Arzneistoffe, die bekanntermaßen CYP2C19 oder CYP3A4 hemmen (wie z. B. Clarithromycin und Voriconazol), durch eine Verminderung der Metabolisierungsrate von Omeprazol zu erhöhten Omeprazol-Serumspiegeln führen. Gleichzeitige Gabe von Voriconazol führte zu einer mehr als verdoppelten OmeprazolExposition. Da hohe Dosen von Omeprazol gut verträglich sind, ist in der Regel eine Anpassung der Omeprazol-Dosis nicht erforderlich. Jedoch sollte eine Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Leberschädigung und wenn eine Langzeitbehandlung indiziert ist in Erwägung gezogen werden.

Induktoren von CYP2C19 und/oder CYP3A4

Arzneistoffe, die bekanntermaßen CYP2C19 und/oder CYP3A4 induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut), können durch eine Erhöhung der Metabolisierungsrate von Omeprazol zu verringerten Omeprazol-Serumspiegeln führen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Ergebnisse aus 3 prospektiven epidemiologischen Studien (mehr als

1.000 Schwangerschaftsausgänge) zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Omeprazol auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus/Neugeborenen. Omeprazol kann während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Omeprazol geht in die Muttermilch über, aber beeinträchtigt das Kind bei therapeutischen Dosen höchstwahrscheinlich nicht.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Von der Einnahme von Omeprazol werden keine Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen erwartet. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Benommenheit oder Sehstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Werkzeuge und Maschinen bedienen, falls sie betroffen sind.

4.8    Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (1-10 % der Patienten) sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit und Erbrechen.

In klinischen Studien zu Omeprazol und aus Post-Marketing-Beobachtungen wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gefunden oder vermutet. Keine von ihnen ist dosisabhängig. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden unten nach Häufigkeit und Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

SOC/Häufigkeit	Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten:	Leukopenie, Thrombozytopenie
Sehr selten:	Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems

Selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Fieber, Angioödem und anaphylaktische Reaktionen/Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten:	Hyponatriämie
Nicht bekannt:	Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4 „Wamhinweise“)
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:	Schlaflosigkeit
Selten:	Erregungszustände, Verwirrtheit, Depression
Sehr selten:	Aggression, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen
Gelegentlich:	Benommenheit, Parästhesien, Schläfrigkeit
Selten:	Geschmacksstörungen
Augenerkrankungen
Selten:	V erschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:	Schwindel
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten:	Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit/Erbrechen
Selten:	Mundtrockenheit, Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis, mikroskopische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	erhöhte Leberenzyme
Selten:	Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht
Sehr selten:	Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:	Dermatitis, Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria
Selten:	Alopezie, Photosensibilisierung
Sehr selten:	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:	Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4 „Wamhinweise“)
Selten:	Gelenkschmerzen, Myalgie
Sehr selten:	Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten:	interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten:	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich:	Unwohlsein, periphere Ödeme

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Omeprazol wurde an insgesamt 310 Kindern zwischen 0 und 16 Jahren mit magensäurebedingten Krankheiten untersucht. Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Langzeitbehandlung von 46 Kindern vor. Diese erhielten im Rahmen einer klinischen Studie bis zu 749 Tage lang eine Erhaltungstherapie mit Omeprazol zur Behandlung einer schweren erosiven Ösophagitis. Das Nebenwirkungsprofil war sowohl bei der Kurzzeit- als auch einer Langzeittherapie im Allgemeinen dasselbe wie das bei Erwachsenen. Es liegen keine Daten zu Langzeitbehandlungen bezüglich der Wirkung von Omeprazol auf die Pubertät oder das Wachstum vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen begrenzte Informationen zu den Folgen einer Überdosierung von Omeprazol beim Menschen vor. In der Literatur sind Dosierungen von bis zu 560 mg beschrieben und gelegentlich wurden Reports von oralen Einzelgaben mit bis zu 2.400 mg erhalten (120-fache empfohlene klinische Dosis). Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, Bauchschmerzen, Diarrhö und Kopfschmerzen wurden berichtet. In Einzelfällen wurden auch Apathie, Depression und Verwirrtheit berichtet.

Die Symptome, welche im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Omeprazol beschrieben worden sind, waren vorübergehend und es wurden keine schwerwiegenden Folgen gemeldet. Die Eliminationsgeschwindigkeit war unverändert (Kinetik erster Ordnung) mit steigenden Dosierungen. Sofern erforderlich erfolgt die Behandlung symptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer,

ATC-Code: A02BC01.

Wirkmechanismus

Omeprazol, ein razemisches Gemisch zweier Enantiomeren, reduziert die Sezernierung der Magensäure über ein sehr gezieltes Wirkprinzip.

Es ist ein spezifischer Inhibitor der Säurepumpe der Belegzellen. Es wirkt sehr schnell und ermöglicht eine Steuerung durch die reversible Hemmung der Sezernierung der Magensäure bei einer einmal täglichen Anwendung.

Omeprazol ist eine schwache Base und wird in der sehr sauren Umgebung der intrazellularen Canaliculi innerhalb der Belegzellen konzentriert und in die aktive Form umgewandelt und hemmt das Enzym H+/K+-ATPase - die Protonenpumpe. Der Einfluss auf diesen letzten Schritt der Magensäurebildung ist dosisabhängig. Er ermöglicht eine sehr effektive Hemmung sowohl der basalen Säuresekretion als auch der stimulierten Säuresekretion, unabhängig von der Art des Stimulus.

Pharmakodynamische Wirkungen

Alle beobachteten pharmakodynamischen Wirkungen können durch den Effekt von Omeprazol auf die Säuresekretion erklärt werden.

Effekte auf die Sezernierung der Magensäure

Die einmal tägliche orale Anwendung von Omeprazol ermöglicht eine schnelle und effektive Hemmung der Sezernierung der Magensäure während des Tages und der Nacht. Die maximale Wirksamkeit wird innerhalb von 4 Tagen Behandlung erreicht. Anschließend wird mit Omeprazol 20 mg eine durchschnittliche Abnahme um 80 % der 24-Stunden-intragastralen-Azididtät bei Patienten mit Duodenalulcera erreicht. Dabei beträgt die durchschnittliche Abnahme des pentagastrinstimulierten Peaks der Säureabgabe 24 Stunden nach der Verabreichung ca. 70 %.

Orale Anwendung von OmeLich 20 mg hält bei Patienten mit Duodenalulcera für durchschnittlich 17 Stunden den intragastralen pH-Wert > 3 innerhalb des 24-Stunden-Intervalls aufrecht.

Als Folge der reduzierten Sezernierung der Magensäure und intragastralen Säure vermindert/normalisiert Omeprazol dosisabhängig die Säureexposition des Ösophagus bei Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit.

Die Hemmung der Säuresekretion steht in direkter Verbindung zur Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und nicht zur tatsächlichen Plasmakonzentration zu einem bestimmten Zeitpunkt.

Tachyphylaxie wurde während der Behandlung mit Omeprazol nicht beobachtet.

Einfluss von H. pylori

H. pylori ist mit peptischen Ulcera, einschließlich der Duodenalulcera und des Magengeschwürs, assoziiert. H. pylori ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung einer Gastritis. H. pylori ist zusammen mit der Magensäure ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung peptischer Ulcera. H. pylori ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung einer atrophischen Gastritis, assoziiert mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung eines Magenkarzinoms.

Eradikation von H. pylori mit Omeprazol und antimikrobiellen Substanzen ist assoziiert mit hohen Heilungsraten und lang anhaltender Remission des peptischen Geschwürs.

Zweifachkombinationen wurden getestet und sind weniger effektiv als Dreifachkombinationen. In den Fällen, in denen eine Dreifachkombination aufgrund einer bekannten Überempfindlichkeit ausgeschlossen ist, sollte eine Zweifachkombination in Betracht gezogen werden.

Weitere Effekte im Zusammenhang mit Säurehemmung

Während der Langzeitbehandlung wurde von einer wenig erhöhten Frequenz gastrischer Drüsenzysten berichtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der starken Inhibition der Säuresekretion. Die Zysten sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Eine reduzierte Azidität im Magen erhöht unabhängig von der Ursache - auch bei Protonenpumpenhemmern - die Anzahl der Bakterien, die normalerweise im Gastrointestinaltrakt sind. Die Behandlung mit säuresuppressiven Arzneimitteln führt zu einem geringgradig erhöhten Risiko, an einer Infektion des Gastrointestinaltrakts mit Salmonellen und Campylobacter zu erkranken.

Chromogranin A (CgA) steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Dieser CgA-modifizierende Effekt kann 5 Tage nach Absetzen der Behandlung mit PPIs nicht mehr beobachtet werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

In einer nicht kontrollierten Studie bei Kindern (1-16 Jahre) mit schwerer Refluxösophagitis verbesserte sich der Grad der Ösophagitis in 90 % der Fälle bei Omeprazol-Dosierungen von 0,71,4 mg/kg Körpergewicht, wobei die Refluxsymptome sich signifikant verringerten. In einer einfachblinden Studie wurden Kinder im Alter von 0-24 Monaten mit klinisch diagnostizierter gastroösophagealer Refluxkrankheit mit 0,5, 1,0 bzw. 1,5 mg Omeprazol/kg Körpergewicht behandelt. Die Häufigkeit des Auftretens von Erbrechen und Rückfluss von Magensaft verringerte sich nach 8 Behandlungswochen um 50 %, unabhängig von der Dosierung.

Eradikation von H. pylori bei Kindern

Eine randomisierte, doppelblinde Studie (Heliot-Studie) zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit von Omeprazol in Kombination mit zwei Antibiotika (Amoxicillin und Clarithromycin) zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen bei Kindern ab 4 Jahren mit Gastritis (H.-pylori-Eradikationsrate: 74,2 % (23/31 Patienten) mit Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin gegenüber 9,4 % (3/32 Patienten) mit Amoxicillin und Clarithromycin). Hinweise auf einen klinischen Nutzen in Bezug auf dyspeptische Symptome wurden allerdings nicht gefunden. Informationen über die Behandlung von Kindern jünger als 4 Jahre belegt die Studie nicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Omeprazol und Omeprazol-Magnesium sind säurelabil und werden daher oral in Form von magensaftresistentem Granulat in einer Hartgelatinekapsel oder Tablette verabreicht. Die Absorption von Omeprazol ist schnell und maximale Plasmakonzentrationen werden 1 -2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Resorption von Omeprazol findet im Dünndarm statt und Omeprazol ist nach 3-6 Stunden vollständig resorbiert. Gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Die systemische Verfügbarkeit (Bioverfügbarkeit) einer oralen Einzeldosis Omeprazol beträgt ca. 40 %. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf 60 %.

Verteilung

Omeprazol besitzt bei gesunden Probanden ein relatives Verteilungsvolumen im Körper von 0,3 l/kg Körpergewicht. Omeprazol ist zu 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolisierung

Omeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der überwiegende Teil der Metabolisierung hängt von dem polymorph exprimierten CYP2C19 ab, welches für die Bildung von Hydroxyomeprazol, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Der restliche Teil der Metabolisierung hängt von einer anderen spezifischen Isoform, CYP3A4, ab. Diese ist für die Bildung von Omeprazolsulfon verantwortlich. Als Folge der hohen Affinität von Omeprazol zu CYP2C19 besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung und metabolischer Arzneimittelwechselwirkung mit anderen Substraten der CYP2C19. Allerdings zeigt Omeprazol aufgrund der geringen Affinität zu CYP3A4 keine potenzielle Inhibition des Metabolismus anderer CYP3A4-Substrate. Zusätzlich fehlt Omeprazol der inhibierende Einfluss an den wichtigsten CYP-Enzymen.

Ungefähr 3 % der kaukasischen und 15-20 % der asiatischen Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP 2C19-Enzym und sind daher so genannte poor metabolisers (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Patienten wird die Metabolisierung von Omeprazol hauptsächlich durch

CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 20 mg Omeprazol war die mittlere AUC 5- bis 10-fach höher bei langsam Metabolisierern als bei Personen mit funktionsfähigem CYP2C19-Enzym (extensive Metabolisierer). Die mittleren maximalen Plasmaspiegel waren auch um das 3- bis 5-Fache erhöht. Diese Beobachtungen haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Omeprazol.

Ausscheidung

Die Plasmahalbwertszeit von Omeprazol ist üblicherweise kürzer als eine Stunde, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe einmal täglich. Omeprazol wird zwischen den Applikationen komplett aus dem Plasma eliminiert und zeigt keine Tendenz zur Akkumulation bei einmal täglicher Anwendung. Annähernd 80 % der oralen Dosis von Omeprazol werden in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces, überwiegend mit der biliären Sekretion, ausgeschieden.

Die AUC von Omeprazol erhöht sich nach wiederholter Anwendung. Die Zunahme ist dosisabhängig und resultiert in einer nicht linearen Dosis-AUC-Beziehung nach wiederholter Anwendung. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit beruht auf einer Abnahme des First-Pass-Effekts und der systemischen Clearance, vermutlich verursacht durch die Inhibierung der CYP2C19-Enzyme durch Omeprazol und/oder seiner Metaboliten (z. B. Sulfone).

Keiner der Metaboliten hat einen Einfluss auf die Sezernierung der Magensäure.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Metabolisierung von Omeprazol reduziert. Dies führt zu einer erhöhten AUC. Bei einer einmal täglichen Anwendung wurde keine Akkumulation von Omeprazol beobachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Omeprazol, dies betrifft die systemische Bioverfügbarkeit und die Eliminationsrate, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert.

Ältere Patienten

Die Metabolisierungsrate von Omeprazol ist bei älteren Patienten (75-79 Jahre) leicht reduziert.

Kinderund Jugendliche

Während der Behandlung von Kindern ab 1 Jahr mit den empfohlenen Dosierungen wurden ähnliche Plasmakonzentrationen erzielt wie bei Erwachsenen. Bei Kindern unter 6 Monaten ist die Clearance von Omeprazol aufgrund der geringen Metabolisierungskapazität von Omeprazol reduziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine Hyperplasie der ECL-Zellen und Karzinoide wurden in Lebenszeitstudien an Ratten, die mit Omeprazol behandelt wurden, beobachtet. Diese Veränderungen sind auf eine anhaltende Hypergastrinämie als Folge der Säurehemmung zurückzuführen. Ähnliche Beobachtungen wurden nach Behandlung mit H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmern und partieller Fundektomie gemacht. Daher beruhen diese Veränderungen nicht auf einem direkten Effekt einer der individuellen aktiven Substanzen.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Hypromellose,

Talkum,

Titandioxid,

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph. Eur,),

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.) (enthält Natriumdodecylsulfat und Polysorbat 80),

Triethylcitrat,

Maisstärke,

Sucrose.

Kapselhülle:

Gelatine (enthält Natriumdodecylsulfat),

Titandioxid.

Drucktinte: (Schellack, Eisen(n,III)-oxid (E 172)).

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

HDPE-Flaschen: 36 Monate.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

HDPE-Flaschen:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit Trocknungsmittel im Verschluss.

Packungsgrößen: 7, 15, 30, 50, 60, 90, 100 magensaftresistente Hartkapseln, Musterpackungen mit 7 magensaftresistenten Hartkapseln.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG Distriquimica S.A.

Avenida Mare De Deu De Montserrat, Nummer 221

Barcelona

Spanien

Mitvertrieb:

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main

8.    ZULASSUNGSNUMMER

50972.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

4. Oktober 2001

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig.

Mat.-Nr.: 325445 15/15