BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Omeplis 10 mg magensaftresistente Hartkapseln Omeplis 20 mg magensaftresistente Hartkapseln Omeplis 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

10 mg: Jede Kapsel enthält 10 mg Omeprazol.

20 mg: Jede Kapsel enthält 20 mg Omeprazol.

40 mg: Jede Kapsel enthält 40 mg Omeprazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

10 mg: Jede Kapsel enthält ca. 18,80 - 21,50 mg Saccharose.

20 mg: Jede Kapsel enthält ca. 37,60 - 43,01 mg Saccharose.

40 mg: Jede Kapsel enthält ca. 75,20 - 86,01 mg Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel.

10 mg: Opake weiße Hartgelatinekapsel (Größe Nr. 4), gefüllt mit kugelförmigen Pellets.

20 mg: Opake weiße Hartgelatinekapsel (Größe Nr. 3), gefüllt mit kugelförmigen Pellets.

40 mg: Opake weiße Hartgelatinekapsel (Größe Nr. 1), gefüllt mit kugelförmigen Pellets.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Omeplis ist angezeigt für:

Erwachsene

•    Behandlung von Ulcera duodeni

•    Rezidivprophylaxe bei Ulcera duodeni

•    Behandlung von Ulcera ventriculi

•    Rezidivprophylaxe bei Ulcera ventriculi

•    Eradikation von Helicobacter pylori (H. pylori) bei peptischer Ulkuserkrankung in

Kombination mit geeigneten Antibiotika

•    Behandlung von Ulcera ventriculi und Ulcera duodeni, die durch die Anwendung von NSAID

bedingt sind

•    Prophylaxe von Ulcera ventriculi und Ulcera duodeni, die durch die Anwendung von NSAID

bedingt sind, bei Risikopatienten

•    Behandlung von Refluxösophagitis

•    Langzeitbehandlung von Patienten mit ausgeheilter Refluxösophagitis

•    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit

•    Behandlung des Zollinger-EIIison-Syndroms

Kinder im Alter von über 1 Jahr und > 10 kg Körpergewicht

•    Behandlung von Refluxösophagitis

•    Symptomatische Behandlung von Sodbrennen und Rückfluss von Magensaft in die Speiserohre bei gastroösophagealer Refluxkrankheit

Kinder über 4 Jahre und Jugendliche

•    In Kombination mit einer Antibiotikabehandlung bei Ulcus duodeni, das durch H. pylori hervorgerufen wird

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Behandlung von Ulcera duodeni

Die empfohlene Dosierung bei Patienten mit aktivem Ulcus duodeni beträgt Omeplis 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten erfolgt die Heilung innerhalb von zwei Wochen. Bei den Patienten, die nicht während der ersten Behandlungsphase vollständig geheilt werden können, wird eine Heilung normalerweise während einer weiteren zweiwöchigen Behandlung erreicht. Bei Patienten mit Ulcus duodeni, die schlecht auf die Behandlung ansprechen, wird Omeplis 40 mg einmal täglich empfohlen und ein Abheilen wird normalerweise innerhalb von 4 Wochen erreicht.

Rezidivprophylaxe bei Ulcera duodeni

Zur Rezidivprophylaxe beim Ulcus duodeni bei H.-pylori--negativen Patienten oder wenn eine H.-pylori-Eradikation nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosis Omeplis 20 mg einmal täglich. Bei einigen Patienten ist eine Tagesdosis von 10 mg möglicherweise ausreichend. Bei fehlendem Behandlungserfolg kann die Dosis auf 40 mg erhöht werden.

Behandlung von Ulcera ventriculi

Die empfohlene Dosierung beträgt Omeplis 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten erfolgt die Heilung innerhalb von vier Wochen. Bei den Patienten, die nicht während der ersten Behandlungsphase vollständig geheilt werden können, wird eine Heilung normalerweise während einer weiteren vierwöchigen Behandlung erreicht. Bei Patienten mit Ulcus ventriculi, die schlecht auf die Behandlung ansprechen, werden Omeplis 40 mg einmal täglich empfohlen und ein Abheilen wird normalerweise innerhalb von 8 Wochen erreicht.

Rezidivprophylaxe bei Ulcera ventriculi

Zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit Ulcus ventriculi, die schlecht auf die Behandlung ansprechen, beträgt die empfohlene Dosis Omeplis 20 mg einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf Omeplis 40 mg einmal täglich erhöht werden.

Eradikation von H. pylori bei peptischen Ulkuserkrankungen

Bei der Auswahl der Antibiotika zur Eradikation von H. pylori sollte die Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten berücksichtigt werden und die Behandlung gemäß den nationalen, regionalen und lokalen Resistenzmustern und Behandlungsrichtlinien erfolgen.

•    Omeplis 20 mg + Clarithromycin 500 mg + Amoxicillin 1.000 mg, jeweils zweimal täglich über eine Woche, oder

•    Omeplis 20 mg + Clarithromycin 250 mg (alternativ 500 mg) + Metronidazol 400 mg (oder 500 mg oder Tinidazol 500 mg), jeweils zweimal täglich über eine Woche, oder

•    Omeplis 40 mg einmal täglich mit Amoxicillin 500 mg und Metronidazol 400 mg (oder 500 mg oder Tinidazol 500 mg), beide dreimal täglich über eine Woche.

Bei jedem Dosierungsschema kann die Therapie wiederholt werden, wenn der Patient immer noch H. pylori-positiv ist.

Behandlung von Ulcera ventriculi und Ulcera duodeni, die durch die Anwendung von NSAID bedingt sind

Zur Behandlung von durch die Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika bedingten gastroduodenalen Ulcera beträgt die empfohlene Dosis Omeplis 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten erfolgt die Heilung innerhalb von vier Wochen. Bei den Patienten, die nicht während der ersten Behandlungsphase vollständig geheilt werden können, wird eine Heilung normalerweise während einer weiteren vierwöchigen Behandlung erreicht.

Prophylaxe von Ulcera ventriculi und Ulcera duodeni, die durch die Anwendung von NSAID bedingt sind, bei Risikopatienten

Zur Prophylaxe von Ulcera ventriculi oder Ulcera duodeni, die durch die-Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika bedingt sind bei Patienten, für die ein Risiko besteht (Alter> 60 Jahre, gastroduodenale Ulcera in der Vorgeschichte, frühere Blutungen im oberen GI-Trakt) beträgt die empfohlene Dosis Omeplis 20 mg einmal täglich.

Behandlung von Refluxösophagitis

Die empfohlene Dosierung beträgt Omeplis 20 mg einmal täglich. Bei den meisten Patienten erfolgt die Heilung innerhalb von vier Wochen. Bei den Patienten, die nicht während der ersten Behandlungsphase vollständig geheilt werden können, wird eine Heilung normalerweise während einer weiteren vierwöchigen Behandlung erreicht.

Bei Patienten mit schwerer Ösophagitis werden Omeplis 40 mg einmal täglich empfohlen und ein Abheilen wird normalerweise innerhalb von 8 Wochen erreicht.

Langzeitbehandlung von Patienten mit ausgeheilter Refluxösophagitis

Zur Langzeitbehandlung von Patienten mit ausgeheilter Refluxösophagitis beträgt die empfohlene Dosis Omeplis 10mg einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf Omeplis 20-40 mg einmal täglich erhöht werden.

Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit

Die empfohlene Dosierung beträgt Omeplis 20 mg täglich. Einige Patienten sprechen möglicherweise ausreichend auf 10 mg täglich an, deshalb sollte eine individuelle Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Wenn die Kontrolle der Symptome nach einer vierwöchigen Behandlung mit Omeplis 20 mg täglich nicht erreicht wurde, werden weitere Untersuchungen empfohlen.

Behandlung des Zollinger-EIIison-Syndroms

Bei Patienten mit Zollinger-EIIison-Syndrom sollte die Dosierung individuell angepasst werden und die Behandlung so lange fortgesetzt werden, wie es klinisch erforderlich ist. Die empfohlene Dosierung beträgt Omeplis 60 mg täglich. Alle Patienten mit einer schweren Erkrankungsform und unzureichendem Ansprechen auf andere Therapien konnten wirksam kontrolliert werden und mehr als 90% der Patienten behielten Dosierungen von Omeplis 20-120 mg täglich bei. Bei Dosen von mehr als 80 mg täglich sollte die Dosis auf zwei Gaben am Tag aufgeteilt werden.

Kinder

Kinder im Alter von über 1 Jahr und > 10 kg Körpergewicht Behandlung von Refluxösophagitis

Symptomatische Behandlung von Sodbrennen und Rückfluss von Magensaft in die Speiserohre bei gastroösophagealer Refluxkrankheit

Die Dosierungsempfehlungen sind wie folgt:

Alter	Gewicht	Dosierung
> 1 Jahr	10-20 kg	10 mg einmal täglich. Die Dosis kann bei Bedarf auf 20 mg einmal täglich erhöht werden
> 2 Jahre	> 20 kg	20 mg einmal täglich. Die Dosis kann bei Bedarf auf 40 mg einmal täglich erhöht werden

Refluxösophagitis: Die Behandlungsdauer beträgt 4-8 Wochen.

Symptomatische Behandlung von Sodbrennen und Rückfluss von Magensaft in die Speiserohre bei gastroösophagealer Refluxkrankheit: Die Behandlungsdauer beträgt 2-4 Wochen. Wenn die Kontrolle der Symptome nach 2-4-wöchiger Behandlung nicht erreicht wird, sollte der Patient weitergehend untersucht werden.

Kinder über 4 Jahre und Jugendliche

Behandlung eines Ulcus duodeni, das durch H. pylori hervorgerufen wird

Bei der Wahl der geeigneten Kombinationstherapie sollten die offiziellen nationalen, regionalen und lokalen Richtlinien in Bezug auf Resistenz der Bakterien, Dauer der Behandlung (in der Regel 7 Tage, manchmal bis zu 14 Tagen) sowie eine angemessene Anwendung der Antibiotika beachtet werden.

Die Behandlung sollte von einem Facharzt überwacht werden.

Die Dosierungsempfehlungen sind wie folgt:

Gewicht	Dosierung
15-30 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Omeplis 10 mg, Amoxicillin 25 mg/kg Körpergewicht und Clarithromycin 7,5 mg/kg Körpergewicht werden zusammen zweimal täglich über 1 Woche angewendet.
31-40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Omeplis 20 mg, Amoxicillin 750 mg und Clarithromycin 7,5 mg/kg Körpergewicht werden zusammen zweimal täglich über 1 Woche angewendet.
> 40 kg	Kombination mit zwei Antibiotika: Omeplis 20 mg, Amoxicillin 1 g und Clarithromycin 500 mg werden zusammen zweimal täglich über 1 Woche angewendet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine Tagesdosis von 10-20 mg möglicherweise ausreichend (siehe Ab- schnitt 5.2).

Ältere Menschen (> 65 Jahre alt)

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Omeplis Hartkapseln morgens als Ganzes mit einem halben Glas Wasser einzunehmen. Die Hartkapseln dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden und Kindern, die halbfeste Nahrung trinken bzw. schlucken können

Die Patienten können die Hartkapsel öffnen und den lnhalt mit einem halben Glas Wasser einnehmen oder diesen in einer leicht sauren Flüssigkeit (z.B. Fruchtsaft oder Apfelmus) oder Wasser ohne Kohlensäure auflösen und dann einnehmen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das Trinken unmittelbar nach der Dispersion (bzw. innerhalb von 30 Minuten) erfolgen soll.

Alternativ dazu können die Patienten die Kapsel auch aussaugen und die Pellets mit einem halben Glas Wasser schlucken. Die magensaftresistenten Pellets dürfen nicht zerkaut werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wie andere Protonenpumpeninhibitoren (PPI) darf auch Omeprazol nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sofern beunruhigende Symptome (z. B. signifikanter unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Schluckstörungen, Bluterbrechen oder Teerstuhl) auftreten und der Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder ein Magengeschwür existiert, sollte eine Malignität ausgeschlossen werden, da die Behandlung Symptome mildern und die Diagnose verzögern kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpeninhibitor als unvermeidbar beurteilt wird, werden engmaschige klinische Kontrollen (z.B. der Virusbelastung) in Kombination mit einer Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen; 20 mg Omeprazol sollten nicht überschritten werden.

Wie alle säurehemmenden Arzneimittel kann Omeprazol die Absorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie verringern. Dies sollte bei Patienten mit verringertem Körperspeicher oder Risikofaktoren für eine reduzierte Absorption von Vitamin B12 unter Langzeittherapie beachtet werden.

Omeprazol ist ein CYP2C19-Inhibitor. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Omeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) wie Omeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delirium, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, sich jedoch auch schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPI. Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPI mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und regelmäßig während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen

Protonenpumpeninhibitoren können, v.a. wenn sie in einer hohen Dosierung und über längere Zeit (>

1 Jahr) angewendet werden, das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann.

Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Calcium in ausreichendem Maße einnehmen.

Subakuter kutaner Lupus erythematosus (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Omeplis abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Wechselwirkungen mit Labortests

Ein erhöhter Cromogranin-A-Spiegel (CgA) kann mit Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren interferieren. Um eine derartige Wechselwirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Omeprazol für mindestens fünf Tage vor der CgA-Messung gestoppt werden (siehe Abschnitt 5.1)

Bei einigen Kindern mit chronischen Erkrankungen ist möglicherweise eine Langzeitbehandlung erforderlich, auch wenn sie nicht empfohlen wird.

Omeplis enthält Saccharose. Patienten mit dem seltenen, erblichen Krankheitsbild einer FructoseIntoleranz, einer gestörten Glucose-/Galactoseresorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eine Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko von MagenDarm-Infektionen wie Salmonella und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1).

Wie bei allen Langzeittherapien, insbesondere wenn ein Behandlungszeitraum von 1 Jahr überschritten wird, sollten die Patienten regelmäßig überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von Omeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Wirkstoffe mit pH-Wert-abhängiger Absorption

Die während der Behandlung mit Omeprazol verminderte intragastrische Azidität kann die Absorption des Wirkstoffs mit einer Magen-pH-Wert abhängigen Absorption herauf- bzw. herabsetzen.

Nelfinavir, Atazanavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol sind die Plasmaspiegel von Nelfinavir und Atazanavir verringert.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (40 mg einmal täglich) verringerte die mittlere Nelfinavir-Exposition um ca. 40%, und die mittlere Exposition des pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 war um ca. 75 -90% verringert. An dieser lnteraktion ist möglicherweise auch eine Hemmung von CYP2C19 beteiligt.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg führte bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der Atazanavir- Exposition um 75%. Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg glich die Auswirkung von Omeprazol auf die Atazanavir-Exposition nicht aus. Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg/ Ritonavir 100 mg führte bei gesunden Probanden zu einer Verringerung der Atazanavir-Exposition um ca. 30% im Vergleich zu Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10%. Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Omeprazol-Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Der Digoxin-Spiegel sollte dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Clopidogrel

Die Ergebnisse aus Studien an gesunden Personen haben eine pharmakokinetische (PK) / pharmakodynamische (PD) Wechselwirkung zwischen Clopidogrel (300 mg lnitialdosis gefolgt von 75 mg/Tag) und Omeprazol (80 mg p.o täglich) gezeigt, die zu einer verringerten Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel um durchschnittlich 46% sowie zu einer verringerten maximalen Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation um durchschnittlich 16% führte.

Widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser PK/PD-Interaktion hinsichtlich schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurden in Anwendungsbeobachtungen und klinischen Studien berichtet. Sicherheitshalber

sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel und Omeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Wirkstoffe

Die Absorption von Posaconazol, Erlotinib, Ketoconazol und ltraconazol ist signifikant verringert und daher kann die klinische Wirksamkeit beeinträchtigt sein. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Erlotinib sollte vermieden werden.

Wirkstoffe, die durch CYP2C19 metabolisiert werden

Omeprazol ist ein moderater Hemmer von CYP2C19, des Enzyms, durch das Omeprazol hauptsächlich verstoffwechselt wird. Folglich kann der Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Wirkstoffen, die ebenfalls über CYP2C19 verstoffwechselt werden, verringert und die systemische Exposition dieser Substanzen erhöht sein. Beispiele für derartige Wirkstoffe sind R- Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten, Cilostazol, Diazepam und Phenytoin.

Cilostazol

Omeprazol, das gesunden Probanden in einer Cross-Over-Studie in einer Dosis von 40 mg gegeben wurde, erhöhte Cmax und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% und die eines seiner aktiven Metaboliten um 29% bzw. 69%.

Phenytoin

Es wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Phenytoin während der ersten zwei Wochen nach Beginn einer Behandlung mit Omeprazol zu kontrollieren. Wenn eine Dosisanpassung von Phenytoin vorgenommen wurde, sollte nach dem Ende der Behandlung mit Omeprazol eine Kontrolle sowie eine weitere Dosisanpassung erfolgen.

Unbekannter Mechanismus

Saquinavir

Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol und Saquinavir/Ritonavir führte bei Patienten mit einer HIV-Infektion zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Saquinavir um bis zu ca. 70% bei guter Verträglichkeit.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol wurde über eine Erhöhung des Serumspiegels von Tacrolimus berichtet. Die Tacrolimus-Konzentrationen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) sollten verstärkt kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis sollte gegebenenfalls angepasst werden.

Methotrexat

Bei gemeinsamer Gabe mit Protonenpumpeninhibitoren wurden bei einigen Patienten erhöhte Methotrexat-Konzentrationen beobachtet. Bei einer hochdosierten Verabreichung von Methotrexat sollte eine vorübergehende Absetzung von Omeprazol in Betracht gezogen werden.

Wirkungen anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Omeprazol

Hemmer von CYP2C19 und/oder CYP3A4

Da Omeprazol durch CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert wird, können Wirkstoffe, von denen die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 hemmen (wie z. B. Clarithromycin und Voriconazol), durch Verringerung der Stoffwechselrate von Omeprazol zu erhöhten Serumspiegeln von Omeprazol führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol führte zu einer mehr als doppelt so hohen Omeprazol-Exposition. Da hohe Dosen von Omeprazol gut vertragen wurden, ist eine Anpassung der Omeprazol-Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Dennoch sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und wenn eine Langzeittherapie indiziert ist, eine Anpassung der Dosis in Erwägung gezogen werden.

Induktoren von CYP2C19 und/oder CYP3A4

Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Omeprazol zu einer verringerten Omeprazol-Konzentrationen im Serum führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Ergebnisse von drei prospektiven epidemiologischen Studien (mehr als 1000 Fälle, in denen es zu einer Exposition gekommen war) haben keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen von Omeprazol auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen ergeben. Omeprazol kann in der Schwangerschaft angewendet werden.

Omeprazol wird in die Muttermilch ausgeschieden, ein Einfluss auf das Kind ist bei Anwendung therapeutischer Dosen jedoch unwahrscheinlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Omeplis die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Nebenwirkungen wie Schwindel und Sehstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, wenn sie beeinträchtigt sind.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (1-10% der Patienten) sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen und Übelkeit/Erbrechen.

Die folgenden Arzneimittelnebenwirkungen wurden im klinischen Studienprogramm zu Omeprazol und nach der Markteinführung festgestellt oder vermutet. Keine dieser Nebenwirkungen war dosisbezogen. Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis <1/10); Gelegentlich (>1/1000 bis <1/100 ); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

SOC/Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten:	Leukopenie, Thrombozytopenie
Sehr selten:	Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Fieber, angioneurotisches Ödem und anaphylaktische Reaktion/Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:	Hyponatriämie
Nicht bekannt:	Hypomagnesiämie Schwere Hypomagnesiämie kann zu Hypokalzämie führen
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:	Schlaflosigkeit
Selten:	Erregungszustände, Verwirrtheit, Depression
Sehr selten:	Aggression, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen
Gelegentlich:	Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit
Selten:	Geschmacksveränderungen
Augenerkrankungen
Selten:	Verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:	Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten:	Bronchialkrampf
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen und Übelkeit/Erbrechen
Selten:	Mundtrockenheit, Mundschleimhautentzündung, gastrointestinale Candidiasis
Nicht bekannt:	Mikroskopische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	Erhöhte Leberenzymwerte
Selten:	Hepatitis mit und ohne Gelbsucht
Sehr selten:	Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:	Dermatitis, Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria
Selten:	Alopezie, Photosensibilität
Sehr selten:	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxischepidermale Nekrolyse (TEN)
Nicht bekannt:	Subakuter kutaner Lupus erythematosus (siehe Abschnitt4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:	Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule
Selten:	Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen
Sehr selten:	Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten:	Interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten:	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich:	Unwohlsein, periphere Ödeme
Selten:	Vermehrtes Schwitzen

Kinder

Die Sicherheit von Omeprazol wurde an insgesamt 310 Kindern zwischen 0 und 16 Jahren mit magensäurebedingter Erkrankung untersucht. Zur Sicherheit bei der Langzeitbehandlung liegen begrenzte Daten von 46 Kindern vor, die im Rahmen einer klinischen Studie bis zu 749 Tage lang eine Erhaltungstherapie mit Omeprazol zur Behandlung einer schweren erosiven Ösophagitis erhielten. Das Nebenwirkungsprofil war generell dasselbe wie bei Erwachsenen sowohl bei einer Kurzzeit- als auch bei einer Langzeitbehandlung. Es liegen keine Daten zur Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Omeprazol auf die Pubertät oder das Wachstum vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es liegen begrenzte Informationen zu den Wirkungen einer Überdosierung mit Omeprazol bei Menschen vor. In der Literatur wurden Dosen von bis zu 560 mg beschrieben und es gibt gelegentliche Berichte, nach denen orale Einzeldosen von bis zu 2400 mg Omeprazol erreicht wurden (dem 120-fachen der üblichen empfohlenen klinischen Dosierung). Es wurde über Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Bauchschmerzen, Durchfall und Kopfschmerzen berichtet. In einzelnen Fällen wurde auch über Apathie, Depression und Verwirrtheit berichtet.

Die im Zusammenhang mit einer Überdosierung mit Omeprazol beschriebenen Symptome waren vorübergehend und es wurde nicht über schwerwiegende Folgen berichtet. Die Eliminationsrate war bei erhöhten Dosen unverändert (Kinetik erster Ordnung).

Behandlung

Falls eine Behandlung erforderlich ist, erfolgt diese symptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpeninhibitoren, Therapeutische Untergruppe: Arzneimittel für säurebedingte Erkrankungen, ATC-Code: A02BC01

Wirkmechanismus

Omeprazol, ein razemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren, vermindert die Sekretion von Magensäure über einen hochgradig zielgerichteten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Hemmer der Protonenpumpe in der Parietalzelle. Es wirkt schnell und kontrolliert bei einer einmal täglichen Gabe die Beschwerden durch reversible Hemmung der Sekretion von Magensäure.

Omeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der intrazellularen Canaliculi in der Parietalzelle, wo es das Enzym H⁺K⁺-ATPase - die Protonenpumpe - hemmt, konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. Diese Wirkung auf den letzten Schritt der Magensäurebildung ist dosisabhängig und sorgt stimulusunabhängig für eine hochgradig wirksame Hemmung sowohl der basalen als auch der stimulierbaren Säuresekretion.

Pharmakodynamische Wirkungen

Alle beobachteten pharmakodynamischen Wirkungen können mit der Wirkung von Omeprazol auf die Säuresekretion erklärt werden.

Wirkungen auf die Magensäuresekretion

Die orale Gabe von Omeprazol einmal täglich bewirkt eine schnelle und effektive Hemmung der Magensäuresekretion am Tag und in der Nacht, wobei die maximale Wirkung innerhalb von vier Behandlungstagen erreicht wird. Mit 20 mg Omeprazol wird bei Patienten mit Ulcus duodeni eine mittlere Reduktion der intragastrischen Aziditat von mindestens 80% über 24 Stunden aufrechterhalten, wobei die durchschnittliche maximale Pentagastrin-stimulierte Säureproduktion 24 Stunden nach der Anwendung um 70 % vermindert ist.

Durch die orale Gabe von 20 mg Omeprazol wird bei Patienten mit Ulcus duodeni während eines Zeitraums von 24 Stunden im Magen für durchschnittlich 17 Stunden ein pH-Wert von > 3 aufrechterhalten.

Als Folge der verringerten Säuresekretion und der intragastrischen Aziditat reduziert/normalisiert Omeprazol dosisabhängig die Säureexposition der Speiseröhre bei Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit.

Die Hemmung der Säuresekretion steht in Beziehung zur Fläche unter der PlasmaKonzentrationszeitkurve (AUC) von Omeprazol und nicht zur tatsächlichen Plasmakonzentration zu einem bestimmten Zeitpunkt.

Während der Therapie mit Omeprazol wurde keine Tachyphylaxie beobachtet.

Wirkungen auf H. pylori

Es besteht ein Zusammenhang zwischen H. pylori und peptischen Ulkuserkrankungen, einschließlich Ulcera duodeni und Ulcera ventriculi. H. pylori ist ein bedeutender Faktor für die Entwicklung einer Gastritis. H. pylori zusammen mit Magensäure sind bedeutende Faktoren für die Entwicklung einer peptischen Ulkuserkrankung. H. pylori ist ein bedeutender Faktor für die Entwicklung einer atrophischen Gastritis, die mit einem erhöhten Risiko für das Entstehen eines Magenkarzinoms einhergeht.

Die Eradikation von H. pylori mit Omeprazol und Antibiotika ist mit einer hohen Heilungsrate und langfristigen Remission der peptischen Ulkuserkrankungen verbunden.

Zweifachtherapien wurden geprüft mit dem Ergebnis, dass diese weniger wirksam sind als Dreifachtherapien. Sie könnten jedoch für Fälle in Erwägung gezogen werden, bei denen die Verwendung einer Dreifachkombination aufgrund von Hypersensibilität ausgeschlossen ist.

Andere mit der Säurehemmung verbundene Wirkungen

Während der Langzeitbehandlung wurden Magendrüsenzysten mit etwas erhöhter Häufigkeit gemeldet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht unabhängig von den möglichen Ursachen, einschließlich Protonenpumpeninhibitoren, die Anzahl der Bakterien im Magen, die normalerweise den MagenDarm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit säurereduzierenden Arzneimitteln kann das Risiko für Magen-Darm-lnfektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobacter, leicht erhöhen.

Während einer Behandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln erhöht sich der Gastrinspiegel im Serum als Reaktion auf die verringerte Säuresekretion.

Zudem erhöht sich die CgA-Konzentration infolge der verringerten gastrische Azidität. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren interferieren. In der Literatur wird darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren mindestens 5 Tage vor Messung der CgA-Konzentration gestoppt werden sollte. Haben sich die CgA- und GastrinKonzentrationen

nach 5 Tagen nicht normalisiert, sollten die Messungen 14 Tage nach Abbruch der Behandlung mit Omeprazol wiederholt werden.

Ein möglicherweise mit dem erhöhten Gastrinspiegel im Serum zusammenhängender Anstieg der ECL-Zellen wurde

bei einigen Patienten (Kinder und Erwachsene) während einer Langzeitbehandlung mit Omeprazol beobachtet. Die Ergebnisse werden als klinisch insignifikant erachtet.

Kinder

In einer nicht kontrollierten Studie bei Kindern (1 bis 16 Jahre) mit schwerer Refluxösophagitis verbesserte sich der Grad der Ösophagitis bei Omeprazol-Dosierungen von 0,7 bis 1,4 mg/kg in 90% der Fälle, wobei sich die Refluxsymptome signifikant verringerten. In einer einfachblinden Studie wurden Kinder (0-24 Monate alt) mit klinisch diagnostizierter gastroösophagealer Refluxkrankheit mit 0,5, 1,0 bzw. 1,5 mg Omeprazol/kg behandelt. Die Häufigkeit des Auftretens von Erbrechen/Rückfluss des Mageninhalts verringerte sich nach 8 Behandlungswochen um 50%, unabhängig von der Dosierung.

Eradikation von H. pylori bei Kindern

Eine randomisierte, doppelblinde Studie (Heliot-Studie) zeigte, dass Omeprazol in Kombination mit zwei Antibiotika (Amoxicillin und Clarithromycin) zur Behandlung von H.pylori-lnfektionen bei Kindern im Alter von über 4 Jahren mit Gastritis sicher und wirksam war: H. pylori -Eradikationsrate: 74,2% (23/31 Patienten) mit Omeprazol + Amoxicillin + Clarithromycin gegenüber 9,4% (3/32 Patienten) mit Amoxicillin + Clarithromycin. Hinweise auf einen klinischen Nutzen in Bezug auf dyspeptische Symptome wurden allerdings nicht gefunden. Diese Studie gibt keine lnformationen über die Behandlung von Kindern im Alter von unter 4 Jahren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Omeprazol und Omeprazol-Magnesium sind säureempfindlich und werden deshalb oral als magensaftresistentes Granulat in Kapseln oder Hartkapseln angewendet. Omeprazol wird schnell resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel 1-2 Stunden nach der Anwendung erreicht werden. Die Resorption findet im Dünndarm statt und ist normalerweise innerhalb von 3-6 Stunden abgeschlossen. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Die systemische Verfügbarkeit (Bioverfügbarkeit) einer oralen Einzeldosis von Omeprazol beträgt ca. 40%. Nach wiederholter, einmal täglicher Anwendung steigt die Bioverfügbarkeit auf ca. 60% an.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,3 I/kg Körpergewicht. Omeprazol wird zu 97% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Omeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der Großteil des Stoffwechsels von Omeprazol ist von dem polymorphen CYP2C19 abhängig, das für die Bildung von Hydroxyomeprazol, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Der restliche Teil ist abhängig von einer anderen spezifischen lsoform, CYP3A4, die für die Bildung von Omeprazolsulfon verantwortlich ist. Aufgrund der hohen Affinität von Omeprazol zu CYP2C19 besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung und metabolischer Wirkstoff- Wirkstoff-lnteraktionen mit anderen Substraten von CYP2C19. Aufgrund der niedrigen Affinität zu CYP3A4 hat Omeprazol jedoch kein Potenzial zur Hemmung des Metabolismus anderer CYP3A4-Substrate. Zudem hat Omeprazol keine Hemmwirkung auf die Haupt-CYP-Enzyme.

Ungefahr 3% der kaukasischen und 15-20% der asiatischen Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher sogenannte „poor metabolisers" (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Metabolismus von Omeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert . Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung von 20 mg Omeprazol war die durchschnittliche AUC bei poor metabolisers ungefähr 5 bis 10 Mal höher als bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym (extensive metabolisers). Die durchschnittlichen Peak-Plasmakonzentrationen waren ebenfalls 3- bis 5 Mal höher. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Omeprazol.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Omeprazol beträgt normalerweise weniger als eine Stunde, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter oraler täglicher Einmalgabe. Omeprazol wird ohne Tendenz zur Akkumulation bei einer einmal täglichen Anwendung innerhalb des Dosierungsintervalls vollständig aus dem Plasma eliminiert. Fast 80% der oralen Omeprazol-Dosis werden als Metaboliten über den Harn ausgeschieden, der Rest mit dem Stuhl, vornehmlich bedingt durch Gallensekretion.

Die AUC von Omeprazol nimmt mit wiederholter Anwendung zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach Mehrfachgabe zu einer nicht-linearen Dosis- AUC-Beziehung. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis beruht auf einem geringeren First-pass-Metabolismus und einer reduzierten systemischen Clearance, was wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Omeprazol und/oder seine Metaboliten (z. B. das Sulfon) bewirkt wird.

Es wurde kein Metabolit gefunden, der eine Wirkung auf die Sekretion von Magensäure hat.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Metabolismus von Omeprazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung beeinträchtigt, was zu einer Erhöhung der AUC führt. Es gibt keinen Hinweis auf eine Akkumulation von Omeprazol bei einer einmal täglichen Gabe.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Pharmakokinetik von Omeprazol, einschließlich der systemischen Bioverfügbarkeit und der Eliminationsrate, unverändert.

Ältere Personen

Die Stoffwechselrate von Omeprazol ist bei älteren Personen (75-79 Jahre) etwas verringert.

Kinder

Während der Behandlung von Kindern im Alter von über 1 Jahr mit den empfohlenen Dosierungen wurden ähnliche Plasmakonzentrationen wie bei Erwachsenen erzielt. Bei Kindern unter 6 Monaten ist die Clearance von Omeprazol aufgrund der geringen Kapazität zur Metabolisierung von Omeprazol gering.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In lebenslangen Studien an Ratten, die mit Omeprazol behandelt wurden, wurden gastrische ECL-Zellhyperplasien und Karzinoide beobachtet. Diese Veränderungen sind das Ergebnis einer andauernden Hypergastrinämie infolge der Säurehemmung.

Nach einer Therapie mit H2-Rezeptor-Antagonisten, Protonenpumpenhemmern und nach einer teilweisen Fundektomie wurden vergleichbare Befunde erhoben. Somit sind diese Veränderungen nicht auf eine direkte Wirkung einzelner Wirkstoffe zurückzuführen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets Hypromellose (E-464)

Talkum (E-553b)

Titandioxid (E-171)

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.) (E-339 ii)

Natriumdodecylsulfat

Polysorbat 80

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) (Typ C) Triethylcitrat (E-1505)

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E-171)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Flasche: 3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 100 Tage. Al/Al-Blisterpackung: 18 Monate PVC-PVDC/Al-Blisterpackung: 2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Flasche: Keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Al/Al-Blisterpackung: Unter 30°C aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC-PVDC/Al-Blisterpackung: Unter 30°C aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße HDPE-Flasche mit Verschlusskappe und Sicherheitsring mit einem Trockenmittel: 14, 28, 90 bzw. 100 Kapseln.

Al/Al-Blisterpackung: 14 bzw. 28 Kapseln.

PVC-PVDC/Al-Blisterpackung: 14, 28 bzw. 30 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

DISTRIQUIMICA, S.A.

Avda. Mare de Deu de Montserrat. 221 08041 Barcelona - Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER

10 mg: 90335.00.00 20 mg: 90336.00.00 40 mg: 90337.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

November 2014

10.    STAND DER INFORMATION

April 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig