Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Omeprazol FLEXOPHARM 20 mg magensaftresistente Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Kapsel enthält 20 mg Omeprazol.

Enthält auch Sucrose (Zucker).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Hartkapseln

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Duodenalulkus

• Benignes Magenulkus

• Refluxösophagitis

• Erhaltungstherapie bei Refluxösophagitis, um Rückfälle zu vermeiden

• Zollinger-Ellison Syndrom

• Behandlung von Magen- und Duodenalulkus bedingt durch NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika)

• Erhaltungstherapie bei Magen- und Duodenalulkus bedingt durch NSAR, um Rückfälle zu vermeiden

• Symptomatische Behandlung der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit

• In Kombination mit geeigneter Antibiotikatherapie zur Eradikation des Helicobacter pylori bei Patienten mit einem peptischen Ulkus verursacht durch Helicobacter pylori (siehe Abschnitt 4.2)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Duodenalulkus:

Die übliche Dosis ist 20 mg 1 mal am Tag. Die Dauer der Behandlung beträgt 2 bis 4 Wochen.

Erhaltungstherapie: Zur Vermeidung von Rückfällen empfiehlt sich eine 10 mg-Kapsel 1 mal am Tag.

Benignes Magenulkus:

Die übliche Dosis ist 20 mg 1 mal am Tag. Die Dauer der Behandlung beträgt 4 bis (6) bis 8 Wochen.

Refluxösophagitis:

Die übliche Dosis ist 20 mg 1 mal am Tag. Die Dauer der Behandlung beträgt 4 bis 8 Wochen.

Hinweise:

In Einzelfällen bei Duodenalulkus, benignem Magenulkus und Refluxösophagitis, kann die Dosis von Omeprazol auf 40 mg Omeprazol/1 mal täglich erhöht werden.

Nur wenn eine Eradikationstherapie nicht angezeigt ist oder diese keinen Erfolg brachte, dürfen Duodenal- und Magenulkus mit einer Omeprazol-Monotherapie behandelt werden.

Kinder über 2 Jahre und Jugendliche mit schwerer Refluxösophagitis:

Die klinische Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Omeprazol sollte nur bei Kindern mit einer schweren, gegen andere therapeutische Maßnahmen resistenten Refluxösophagitis angewendet werden.

Die Behandlung sollte durch einen Krankenhaus-Pädiater eingeleitet werden.

Es könnte notwendig sein, kontinuierliche pH-Messungen und Genotypisierung (in Bezug auf das CYP2C19-Niveau) vorzunehmen, um eine optimale therapeutische Antwort zu erreichen.

Folgende Dosen (entsprechend ungefähr 1 mg/kg/Tag) sollten angewendet werden:

Gewicht 10 kg bis 20 kg: 10 mg/Tag

Gewicht über 20 kg: 20 mg/Tag

Die Dauer der Behandlung beträgt normalerweise 4 bis 8 Wochen und sollte 12 Wochen nicht überschreiten, da für diese Altersgruppe nicht genügend Daten über Langzeitgebrauch vorliegen.

Aufrechterhaltungstherapie bei Refluxösophagitis, um Rückfälle zu vermeiden:

Die übliche Dosis beträgt 10 bis 20 mg, je nach dem klinischen Ansprechen.

Zollinger-Ellison-Syndrom:

Die Dosis soll individuell angepasst und unter der Kontrolle eines Facharztes, solange sie klinisch angezeigt ist, weitergeführt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 60 mg/1 mal täglich. Bei einer Dosis über 80 mg täglich soll die Dosis auf zwei Tagesdosen verteilt werden. Bei Patienten mit dem Zollinger-Ellison-Syndrom ist die Behandlung keiner Zeitbegrenzung unterworfen.

Behandlung der durch NSAR bedingten Magen- und Duodenalulzera:

Die übliche Dosis ist 20 mg am Tag. Die Dauer der Behandlung beträgt 4 bis 8 Wochen.

Erhaltungstherapie der durch NSAR bedingten Magen- und Duodenalulzera, um Rückfälle zu vermeiden:

Die übliche Dosis beträgt 20 mg am Tag.

Symptomatische Behandlung der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit:

Die übliche Dosis ist 10-20 mg 1 mal am Tag, je nach klinischem Ansprechen. Die Dauer der Behandlung beträgt 2 bis 4 Wochen.

Wenn der Patient innerhalb von 2 Wochen Behandlung keine Besserung der Symptome erfährt, sollen weitere Untersuchungen vorgenommen werden.

Eradikationstherapie:

Patienten mit einem durch Helicobacter pylor-Infektion hervorgerufenen peptischen Ulkus sollten mit einer Eradikationstherapie mit geeigneten Antibiotikakombinationen und -dosierungen behandelt werden. Die Auswahl eines geeigneten Behandlungsregimes sollte auf Basis der Verträglichkeit des Patienten und der therapeutischen Richtlinien erfolgen. Folgende Kombinationen wurden geprüft:

• Omeprazol 20 mg, Amoxicillin 1000 mg, Clarithromycin 500 mg, 2 mal täglich

• Omeprazol 20 mg, Clarithromycin 250 mg, Metronidazol 400-500 mg, 2 mal täglich

Die Dauer der Eradikationstherapie beträgt 1 Woche. Um die Entwicklung von Resistenzen zu vermeiden, darf die Behandlung nicht verkürzt werden.

Bei Patienten mit akuten Ulzera kann an die Behandlung eine Omeprazol-Monotherapie nach der oben angegebenen Dosierung und Dauer angeschlossen werden.

Die Kombinationstherapie mit Metronidazol sollte wegen des karzinogenen Potentials von Metronidazol nicht als Behandlung erster Wahl angesehen werden. Die Anwendung von Metronidazol sollte auf Behandlungszeiträume von weniger als 10 Tagen begrenzt werden.

Ältere Menschen:

Es besteht keine Notwendigkeit, bei älteren Menschen eine Dosisanpassung durchzuführen.

Kinder:

Omeprazol sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Einschränkung der Nierenfunktion:

Es besteht keine Notwendigkeit, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung durchzuführen.

Einschränkung der Leberfunktion:

Da die Bioverfügbarkeit und die Halbwertszeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, muss eine Dosisanpassung auf maximal 20 mg täglich vorgenommen werden.

Art der Anwendung:

Die Kapseln werden unzerkaut mit genügend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) vor dem Essen (z.B. vor dem Frühstück oder Abendessen) oder auf nüchternen Magen eingenommen. Die Kapseln sollen nicht zerkaut oder zermahlen werden.

Für Patienten mit Schluckschwierigkeiten können die Kapseln geöffnet und der Inhalt allein oder in einer kleinen Menge Fruchtsaft oder Joghurt suspendiert und gemischt eingenommen werden. Diese Dispersion sollte sofort eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Omeprazol darf nicht eingenommen werden bei Überempfindlichkeit gegen Omeprazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Kombinationstherapie mit Clarithromycin sollte bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion nicht angewendet werden.

Omeprazol sollte nicht gemeinsam mit Atazanavir verabreicht werden, weil es dadurch zu einer erheblichen Reduktion der Atazanavir-Freisetzung kommt (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit peptischem Ulkus sollte, falls relevant, ein Helicobacter pylori-Status bestimmt werden. Bei Patienten, bei denen ein positives Ergebnis für Helicobacter pylori vorliegt, sollte nach Möglichkeit eine Eradikationstherapie des Bakteriums eingeleitet werden.

Wenn ein Verdacht auf Magenulkus vorliegt, muss die Möglichkeit eines Malignoms vor der Verabreichung von Omeprazol Kapseln ausgeschlossen werden, da die Behandlung die Symptome lindern und die Diagnosestellung verzögern kann.

Die Diagnose der Refluxösophagitis sollte endoskopisch bestätigt werden.

Jegliche Abnahme der Magensäure, inkl. durch Protonenpumpenhemmer hervorgerufene, erhöht die Anzahl der normalerweise im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Bakterien. Die Behandlung mit säurereduzierenden Arzneimitteln führt zu einer leichten Erhöhung des gastrointestinalen Infektionsrisikos durch Salmonellaund Campylobacter.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion müssen während der Behandlung mit Omeprazol Kapseln periodisch die Leberenzymwerte kontrolliert werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Omeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Um eine bessere Wirksamkeit bei der Behandlung der durch NSAR bedingten Ulzera zu gewährleisten, sollte die Möglichkeit erwogen werden, die Einnahme dieser kausalen Pharmaka zu unterbrechen.

Die Erhaltungstherapie bei durch NSAR hervorgerufenen Ulzera sollte auf Risikopatienten begrenzt werden.

Aufgrund der begrenzten Sicherheitsdaten bei Patienten mit einer Erhaltungstherapie über mehr als ein Jahr, sollten bei Langzeitanwendungen, die über ein Jahr verabreicht werden, periodische Behandlungskontrollen und eine komplette Nutzen-Risiko-Bewertung vorgenommen werden.

Während einer Therapie mit Omeprazol, bei der eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln notwendig ist (NSAR bedingtes Ulkus oder Eradikation), muss mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn zusätzliche Arzneimittel verabreicht werden, da Wechselwirkungen sich addieren oder potenzieren können (siehe Abschnitt 4.5).

Während einer Kombinationstherapie ist bei Patienten mit renaler oder hepatischer Dysfunktion auch Vorsicht gebotenen (zur Dosisreduktion siehe Abschnitt 4.2).

Omeprazol sollte nicht bei Kindern oder Kleinkindern unter 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der Anwendung von Omeprazolinjektionen sind Blindheit und Taubheit beobachtet worden. Obwohl dies mit der oralen Verabreichung nicht festgestellt worden ist, empfiehlt es sich bei schwerkranken Patienten, Augen- und Gehörfunktionen zu kontrollieren.

20 mg: Dieses Arzneimittel enthält 0,653 mg Natrium/Einmaldosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Omeprazol über die Cytochrom P450-Isoformen (vorwiegend CYP2C19, S-mephenytoinhydroxylase) der Leber metabolisiert wird und die Enzyme der CYP2C-Untergruppe (CYP2C19 und CYP2C9) hemmt, kann die Ausscheidung anderer über diese Enzyme metabolisierte Wirkstoffe verzögert werden. Dies wurde bei Diazepam (und auch bei anderen Benzodiazepinen, wie Triazolam oder Flurazepam), Phenytoin und Warfarin beobachtet. Es empfiehlt sich eine periodische Kontrolle der Patienten, die mit Warfarin oder Phenytoin behandelt werden, da möglicherweise eine Reduktion der Warfarin- oder Phenytoin-Dosis notwendig sein kann. Andere Wirkstoffe, die auch davon betroffen sein können, sind Hexobarbital, Citalopram, Imipramin, Clomipramin usw.

Omeprazol kann den hepatischen Metabolismus von Disulfiram hemmen. Es sind Fälle von Muskelstarre mit einem möglichen kausalen Zusammenhang beschrieben worden.

Es gibt widersprüchliche Daten über die Wechselwirkungen zwischen Omeprazol und Ciclosporin und Tacrolimus. Aus diesem Grund müssen die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin und Tacrolimus bei Patienten unter Therapie mit Omeprazol kontrolliert werden, da ein Anstieg des Ciclosporinspiegels möglich ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol und Clarithromycin steigen die Plasmakonzentrationen beider an.

Aufgrund der Abnahme des Säuregehalts im Magen kann es während einer Therapie mit Omeprazol, ebenso wie bei der Behandlung mit anderen Säuresekretionshemmern, zu einer Abnahme der Absorption von Ketoconazol oder Itraconazol kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Digoxin bei gesunden Probanden führt zu einem 10 %igen Anstieg der Bioverfügbarkeit von Digoxin als Folge des pH-Anstiegs im Magen.

Omeprazol kann die orale Absorption von Vitamin B12 herabsetzen. Dies muss bei Patienten mit tiefen Ausgangswerten, die einer Langzeittherapie mit Omeprazol unterzogen werden, berücksichtigt werden.

Wegen der möglichen klinisch signifikanten Wechselwirkungen sollte Johanniskraut nicht gleichzeitig mit Omeprazol angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol 40 mg einmal täglich mit 300 mg Atazanavir bzw. mit 100 mg Ritonavir einmal täglich führte zu einer signifikanten Reduktion der Freisetzung von Atazanavir (ungefähr 75 % Reduktion bei AUC, C_max und C_min). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Atazanavir-Freisetzung nicht kompensieren. Deshalb sollen Protonenpumpenhemmer nicht gleichzeitig mit Atazanavir verabreicht werden.

Obwohl hierzu keine Untersuchungen vorliegen, können andere Tagesdosen von Omeprazol möglicherweise zu vergleichbaren Ergebnissen führen. Aus diesem Grund ist auch die gleichzeitige Gabe von anderen Omeprazol-Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und den kombinierten Inhibitoren CYP2C19 und CYP3A4, Variconazol, führte zu einem 280 %-igen Anstieg von Esomeprazol-AUC. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol ist gewöhnlich nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung sollte jedoch bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen bedacht werden, insbesondere bei Patienten unter hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung.

Es gibt keine Hinweise zu Wechselwirkungen zwischen Omeprazol und Koffein, Propranolol, Theophyllin, Metoprolol, Lidocain, Chinidin, Erythromycin, Phenacetin, Estradiol, Amoxicillin, Budesonid, Diclofenac, Metronidazol, Naproxen, Piroxicam oder Antazida. Die Absorption von Omeprazol wird durch Alkohol nicht beeinträchtigt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Begrenzte epidemiologische Studien weisen nicht auf schädigende Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder auf einen Anstieg der allgemeinen Fehlbildungsrate hin. Es liegen jedoch unzureichende Daten hinsichtlich spezifischer Fehlbildungen vor.

Omeprazol und dessen Metaboliten werden bei Ratten in die Milch ausgeschieden. Es liegen unzureichende Daten zur Exposition von Säuglingen über die Muttermilch vor. Die Omeprazolkonzentration in menschlicher Muttermilch erreicht ungefähr 6 % der maximalen Plasmakonzentration der Mutter.

Die Anwendung von Omeprazol während der Schwangerschaft und Stillzeit erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Abgesehen von den Nebenwirkungen auf ZNS oder Sehfähigkeit (siehe 4.8), ist bei der Einnahme von Omeprazol jedoch keine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit zu erwarten.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden wie folgt definiert:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Selten: Hypochrome, mikrozytäre Anämie bei Kindern. Sehr selten: Veränderungen im Blutbild, reversible Thrombozytopenie, Leukopenie oder Panzytopenie und Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten: Urtikaria, Anstieg der Körpertemperatur, Angioödem, Bronchokonstriktion oder anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis und Fieber.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufigkeit nicht bekannt: Hypomagnesiämie. (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“)
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Schläfrigkeit, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit), Schwindel, Kopfschmerzen und Benommenheit. Diese Beschwerden bessern sich normalerweise im Laufe der Therapie. Selten: Parästhesien und Schwindelgefühl. Verwirrtheitszustände und Halluzinationen überwiegend bei schwerkranken oder älteren Patienten Sehr selten: Agitation und depressive Reaktionen überwiegend bei schwerkranken oder älteren Patienten
Augenerkrankungen	Gelegentlich: Sehstörungen (Schleiersehen, Verlust der Sehschärfe oder Abnahme des Gesichtfeldes). Diese Symptome verschwinden normalerweise bei Absetzen der Therapie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich: Auditive Dysfunktion (z.B. Tinnitus). Diese Symptome verschwinden normalerweise bei Absetzen der Therapie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig: Durchfall, Verstopfung, Blähungen (eventuell mit Bauchschmerzen), Übelkeit und Erbrechen. In den meisten Fällen bessern sich die Symptome im Laufe der Therapie. Gelegentlich: Geschmacksveränderungen. Dieses Symptom verschwindet normalerweise bei Absetzen der Therapie. Selten: Braun-schwarze Verfärbung der Zunge bei gleichzeitigem Gebrauch von Clarithromycin und benigne glanduläre Zysten: beides geht nach Absetzen der Therapie zurück Sehr selten: Mundtrockenheit, Stomatitis, Candidiasis oder Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich: Veränderungen der Leberwerte (verschwinden bei Therapieabbruch). Sehr selten: Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht, Leberinsuffizienz und Enzephalopathie bei Patienten mit vorhergehender schwerer Lebererkrankung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich: Juckreiz, Hautausschläge, Haarausfall, Erythema multiforme oder Photosensibilität und Anstieg der Neigung zum Schwitzen.Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“). Selten: Muskelschwäche, Myalgien und Gelenkschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr selten: Nephritis (Interstitielle Nephritis)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich: Allgemeines Unwohlsein, periphere Ödeme (verschwinden bei Absetzen der Therapie) Sehr selten: Hyponatriämie, Gynäkomastie.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Information über die Wirkungen einer Überdosierung von Omeprazol beim Menschen. Große orale Einzeldosen bis zu 160 mg/Tag und tägliche Dosen bis zu 400 mg, bzw. intravenöse Einzeldosen bis zu 80 mg und tägliche intravenöse Dosen bis zu 200 mg oder 520 mg in 3 Tagen, wurden ohne Nebenwirkungen vertragen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei peptischem Ulkus und gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD), Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02B C01

Omeprazol, ein substituiertes Benzimidazol, ist ein Protonenpumpenhemmer des Magens, d.h. Omeprazol hemmt direkt und dosisabhängig das Enzym H⁺, K⁺-ATPase, welches für die Sekretion der Magensäure aus den Magenwandzellen verantwortlich ist. Aufgrund dieser selektiven intrazellulären Wirkungsweise und der schwachen Affinität zu anderen membrangebundenen Rezeptoren (wie Histamin H2, Muscarin M1 oder gastrinerge Rezeptoren), wurde Omeprazol einer separaten Klasse säurehemmender Stoffe, die den letzten Schritt der Säureproduktion hemmen, zugeteilt.

Die Wirkungsweise von Omeprazol führt zu einer Hemmung der basalen und der stimulierten Säurebildung, unabhängig von der Art der Stimuli.

Demnach erhöht Omeprazol den pH-Wert und reduziert das Volumen der Magensäuresekretion.

Das Prodrug Omeprazol als schwache Base sammelt sich in der sauren Umgebung der Parietalzellen an und wird als Hemmer der H⁺, K⁺-ATPase nur effektiv nach der Protonierung und Restrukturierung.

In einer sauren Umgebung mit einem pH-Wert unter 4 wird das protonierte Omeprazol in Omeprazolsulfenamid, den eigentlichen Wirkstoff, umgewandelt.

Im Vergleich zur Plasmahalbwertszeit der Omeprazolbase, verweilt Omeprazolsulfenamid während eines längeren Zeitraums in der Zelle (siehe Abschnitt 5.2). Ein genügend niedriger pH-Wert wird nur in den Parietalzellen des Magens gefunden, wodurch sich die hohe Spezifität von Omeprazol erklären lässt. Es ist das Omeprazolsulfenamid, das sich an das Enzym bindet und seine Aktivität hemmt.

Wenn das Enzymsystem gehemmt wird, steigt der pH-Wert und es sammelt sich weniger Omeprazol an oder wird in den Parietalzellen des Magens umgewandelt. Die Folge ist eine Regulation der Omeprazol-Akkumulierung durch eine Art Feedback-Mechanismus.

Bei einer Langzeitbehandlung bewirkt Omeprazol einen moderaten Anstieg von Gastrin, bedingt durch die Säurehemmung, und es tritt eine milde bis moderate Erhöhung der ECL-Zellen auf. Karzinoide wurden nur in Tierexperimenten (siehe Abschnitt 5.3), nicht aber im Menschen festgestellt.

Die meisten vorliegenden klinischen Erfahrungen stammen aus randomisierten kontrollierten klinischen Studien und weisen darauf hin, dass bei Patienten mit Gastroduodenalulkus eine > 80 % Helicobacter pylori-Eradikationsrate mit 20 mg Omeprazol zweimal am Tag in Kombination mit zwei Antibiotika über eine Woche erreicht wird. Wie zu erwarten war, wurden signifikant niedrigere Eradikationsraten bei Patienten mit basal metronidazol-resistenten Helicobacter pyloriIsolaten beobachtet. Demnach sollten bei der Auswahl eines angemessenen Kombinationsregimes zur Helicobacter pylori-Eradikationstherapie die lokale Information über die Resistenzprävalenz und die lokalen therapeutischen Richtlinien in Betracht gezogen werden. Außerdem muss bei Patienten mit persistierenden Infektionen bei der Erwägung eines neuen Behandlungsregimes die Möglichkeit einer Entwicklung sekundärer Resistenzen (bei Patienten mit primär empfindlichen Stämmen) gegen ein Antibiotikum berücksichtigt werden.

Klinische Hinweise zeigen außerdem, dass nach einer erfolgreichen Eradikationstherapie bei Patienten mit peptischen Ulzera die Rückfallsraten von Duodenalulkus und höchst wahrscheinlich auch von Magenulkus außergewöhnlich niedrig sind, im Vergleich zu dem natürlichen Krankheitsverlauf bei vorhandener Infektion.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Omeprazol ist säurelabil und wird oral als magensaftresistentes Granulat in Hartgelatinekapseln verabreicht. Die Absorption findet im Dünndarm statt.

Eine bis drei Stunden nach der Verabreichung werden Spitzenkonzentrationen von Omeprazol festgestellt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 40 Minuten und die Gesamtplasmaclearance 0,3 bis 0,6 l/min. Ein kleiner Anteil der Patienten (mit begrenztem CYP2C19-Metabolismus) weist eine reduzierte Omeprazoleliminationsrate auf. In diesen Fällen kann die terminale Eliminationshalbwertszeit annähernd dreimal so lange dauern wie normal und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) kann um den Faktor 10 ansteigen.

Das Verteilungsvolumen von Omeprazol im Organismus ist relativ klein (0,3 l/kg Körpergewicht) und entspricht dem der extrazellulären Flüssigkeit. Ungefähr 95 % ist an Proteine gebunden.

Omeprazol sammelt sich als schwache Base in der sauren Umgebung der intrazellulären Canaliculi der Parietalzellen an. In dieser sauren Umgebung wird Omeprazol protoniert und in aktive Substanz, das Omeprazolsulfenamid, umgewandelt. Die aktive Substanz bindet sich kovalent an die Magenprotonenpumpe (H⁺, K⁺-ATPase) auf der sekretorischen Oberfläche der Magenwandzellen und hemmt deren Tätigkeit. Die Dauer der Hemmung der Säuresekretion ist deshalb bedeutend länger als der Zeitraum, in dem die Omeprazolbase im Plasma vorhanden ist. Das Ausmaß der Hemmung der Säuresekretion korreliert direkt mit der Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC), aber nicht mit der Plasmakonzentration zu irgendeinem bestimmten Zeitpunkt.

Omeprazol wird komplett, hauptsächlich über CYP2C19 in der Leber metabolisiert. Ein kleiner Prozentsatz der Patienten weist einen Mangel an funktionellem CYP2C19 Enzym auf, wodurch die Ausscheidungsrate von Omeprazol herabgesetzt ist. Im Plasma werden Sulfon-, Sulfid- und Hydroxyomeprazol festgestellt. Diese Metabolite haben keinen signifikanten Effekt auf die Säuresekretion.

Ungefähr 20 % der verabreichten Dosis werden in Form von Metaboliten über Faeces und die restlichen 80 % über den Urin ausgeschieden. Die zwei Hauptmetabolite im Urin sind Hydroxyomeprazol und die korrespondierende Carboxylsäure.

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist die Kinetik von Omeprazol sehr ähnlich wie die bei gesunden Menschen. Da aber die renale Ausscheidung der wichtigste Exkretionsweg des metabolisierten Omeprazols ist, fällt die Ausscheidungsrate proportional zum Ausmaß der Reduktion der Nierenfunktion aus. Wird Omeprazol einmal am Tag verabreicht, kann die Akkumulation verhindert werden.

Bei älteren Menschen ist die Bioverfügbarkeit von Omeprazol leicht erhöht und die Ausscheidungsrate leicht vermindert. Die individuellen Werte gleichen aber fast denen junger gesunder Menschen, weshalb es keine Hinweise daraufhin gibt, dass die Toleranz bei älteren mit normalen Omeprazoldosen behandelten Menschen vermindert ist.

Nach intravenöser Verabreichung von 40 mg Omeprazol über 5 Tage stieg die absolut gemessene Bioverfügbarkeit um circa 50 %; eine mögliche Erklärung ist die Reduktion der hepatischen Clearance auf Grund der Sättigung der CYP2C19 Enzyme.

Bei Patienten mit chronischer Leberkrankheit ist die Omeprazolclearance herabgesetzt und die Plasmahalbwertszeit kann auf ungefähr 3 Stunden ansteigen. So kann die Bioverfügbarkeit größer als 90 % sein. Eine Dosis von 20 mg Omeprazol einmal täglich über 4 Wochen wurde gut toleriert und es wurde keine Akkumulation von Omeprazol oder seiner Metabolite beobachtet.

Die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von Omeprazol beträgt ungefähr 35 %. Bei wiederholter Verabreichung steigt die Bioverfügbarkeit auf ungefähr 60 % an. In Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion kann sie über 90 % ansteigen, bedingt durch den verminderten First-Pass-Effekt.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduziert die Absorptionsrate.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

ECL-Zellhyperplasien und -Karzinoide des Magens wurden in lebenslangen Studien an Ratten beobachtet, die mit Omeprazol behandelt, oder einer partiellen Fundektomie unterzogen wurden. Diese Veränderungen sind das Ergebnis einer anhaltenden Hypergastrinämie als Folge der Säurehemmung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets

bestehend aus:

Sucrose

Maisstärke

Magensaftresistenter Filmüberzug:

bestehend aus:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Povidon K30

Kaliumoleat

Hypromellose

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.)*

(MW: ca. 250000)

Triethylcitrat

Titandioxid (E 171)

Talkum

Kapselhülle:(Oberteil)

Erythrosin (E 127)

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapselhülle:(Unterteil)

Erythrosin (E 127)

Chinolingelb (E 104)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Drucktinte:

Schellack

Povidon K30

Natriumhydroxid

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flaschen mit Silicagel-Trockungsmittel im Deckel und Polypropylenverschluss.

Packungsgrößen: 15, 30, 50 oder 100 Kapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

FLEXOPHARM GmbH & Co. KG

Industriestr. 40

D-44628 Herne

Tel.-Nr.: 02323-95797-12

Fax-Nr.: 02323-95797-20

mail@flexopharm.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr.: 68592.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

30. Mai 2008

10. STAND DER INFORMATION

August 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig