Document: 16.05.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 16.05.2014   Fachinformation (deutsch)
• 05.02.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansetron HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1    ml Injektionslösung enthält 2,494 mg Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat, entsprechend

2    mg Ondansetron.

Eine 2 ml-Ampulle enthält 4 mg Ondansetron und eine 4 ml-Ampulle enthält 8 mg Ondansetron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare und farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete Erwachsene

Ondansetron HEXAL 2 mg/ml ist angezeigt zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, die durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie verursacht werden.

Ondansetron HEXAL 2 mg/ml ist angezeigt zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV).

Kinder und Jugendliche

Ondansetron HEXAL 2 mg/ml ist angezeigt zur Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei Kindern ab 6 Monaten und zur Prophylaxe und Behandlung von PONV bei Kindern ab 1 Monat.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Ondansetron steht für die orale, parenterale und rektale Anwendung zur Verfügung, sodass die Art der Anwendung und Dosierung flexibel gehandhabt werden kann.

Durch Chemotherapie und Strahlentherapie verursachte Übelkeit und Erbrechen (CINV und RINV)

Das emetogene Potenzial einer Krebsbehandlung variiert je nach eingesetzter Dosis und Kombination von Chemotherapie- und Strahlentherapieregimen. Die Auswahl des Dosierungsregime sollte entsprechend des Schweregrades der emetogenen Herausforderung gewählt werden.

Erwachsene

Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie

Die empfohlene intravenöse (i.v.) oder intramuskuläre (i.m.) Dosis ist 8 mg Ondansetron als langsame Injektion, über mindestens 30 Sekunden, unmittelbar vor der Behandlung verabreicht.

Eine orale oder rektale Behandlung wird empfohlen, um verzögert auftretendem oder länger anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden vorzubeugen.

Hochemetogene Chemotherapie, z. B. hochdosiertes Cisplatin Ondansetron kann oral, i.v., i.m. oder rektal angewendet werden.

Ondansetron kann als 1 i.v. oder i.m. Einzeldosis von 8 mg unmittelbar vor der Chemotherapie verabreicht werden.

Dosierungen von mehr als 8 mg und bis zu einer Maximaldosis von 16 mg Ondansetron sollten nur als i.v. Infusion, verdünnt in 50-100 ml physiologischer Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6), über mindestens 15 Minuten unmittelbar vor der Chemotherapie verabreicht werden. Aufgrund des dosisabhängig steigenden Risikos einer QT-Verlängerung darf eine Einzeldosis 16 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Bei einer hochemetogenen Chemotherapie kann auch 1 Dosis von 8 mg Ondansetron als langsame i.v., über mindestens 30 Sekunden, oder i.m. Injektion unmittelbar vor der Chemotherapie verabreicht werden, gefolgt von 2 weiteren i.v. (über mindestens 30 Sekunden) oder i.m. Dosen von 8 mg im Abstand von je 4 Stunden oder einer Dauerinfusion von 1 mg/Stunde bis zu 24 Stunden.

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei einer hochemetogenen Chemotherapie kann durch die zusätzliche Gabe einer i.v. Einzeldosis von 20 mg Dexamethason-Natriumphosphat vor der Chemotherapie erhöht werden.

Eine orale oder rektale Behandlung mit Ondansetron wird empfohlen, um verzögert auftretendem oder länger anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden vorzubeugen.

Kinder und Jugendliche

Durch Chemotherapie verursachte Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen

Die Dosis zur Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen (CINV) kann auf Grundlage der Körperoberfläche oder auf Grundlage des Körpergewichts berechnet werden (siehe unten). In klinischen Studien mit Kindern wurde Ondansetron als i.v. Infusion, verdünnt in 25-50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung (siehe Hinweise zur Handhabung), über mindestens 15 Minuten verabreicht.

Die Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Ondansetron Injektionslösung sollte mit 5%iger Glucoselösung, 0,9%iger Natriumchloridlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Infusion sollte über mindestens 15 Minuten intravenös verabreicht werden.

Es sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe von verzögerter oder verlängerter CINV vorhanden. Ebenso sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern vorhanden.

Dosierung nach Körperoberfläche

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 5 mg/m² verabreicht werden. Die i.v. Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe Tabelle 1).

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten. Tabelle 1: Dosierung nach Körperoberfläche bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monaten

und j	ugendliche
Körper oberfläche	Tag 1a’ b	Tage 2-6b
< 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 2 mg Ondansetron als Lösung nach 12 Stunden	2 mg Ondansetron als Lösung alle 12 Stunden
> 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 4 mg Ondansetron als Lösung oder Tablette nach 12 Stunden	4 mg Ondansetron als Lösung oder Tablette alle 12 Stunden
> 1,2 m2	5 mg/m2 i.v. oder 8 mg i.v. plus 8 mg Ondansetron als Lösung oder Tablette nach 12 Stunden	8 mg Ondansetron als Lösung oder Tablette alle 12 Stunden

^a Die i.v. Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung nach Körpergewicht

Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht (KG) verabreicht werden. Die i.v. Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Bei Bedarf können 2 weitere i.v. Dosen mit einem Abstand von 4 Stunden verabreicht werden.

Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe Tabelle 2).

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 2: Dosierung nach Körpergewicht bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche

l/x,.,..,    T_~ Aa, b    T_ __ o cb

Körper gewicht	Tag 1a’ b	Tage 2-6b
< 10 kg	Bis zu 3 i.v. Dosen 0,15 mg/kg KG alle 4 Stunden	2 mg Ondansetron als Lösung alle 12 Stunden
> 10 kg	Bis zu 3 i.v. Dosen 0,15 mg/kg KG alle 4 Stunden	4 mg Ondansetron als Lösung oder Tablette alle 12 Stunden

^a Die intravenös verabreichte Dosis darf 8 mg nicht überschreiten. ^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65-74 Jahren kann das normale Dosisschema für Erwachsene angewendet werden. Alle intravenösen Dosen sollten in 50-100 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung verdünnt (siehe Abschnitt 6.6) und über mindestens 15 Minuten infundiert werden.

Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sollte die intravenöse Dosis 8 mg nicht überschreiten. Alle intravenösen Dosen sollten in 50-100 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung verdünnt (siehe Abschnitt 6.6) und über mindestens 15 Minuten infundiert werden. Nach der initialen Dosis können 2 weitere Dosen von 8 mg, über 15 Minuten infundiert und im Abstand von mindestens 4 Stunden, gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Es ist keine Änderung der täglichen Dosis, der Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant vermindert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Bei diesen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit langsamem Spartein-/Debrisoquin-Metabolismus

Bei Patienten, die langsame Metabolisierer von Spartein und Debrisoquin sind, ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verändert. Die bei diesen Patienten nach wiederholter Gabe erreichten Substanzspiegel werden sich daher nicht von denjenigen unterscheiden, die bei der allgemeinen Bevölkerung erreicht werden. Eine Änderung der täglichen Dosis oder der Dosierungshäufigkeit ist nicht erforderlich.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV)

Erwachsene

Zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen, ist die empfohlene Dosis für Ondansetron als Injektion 1 Einzeldosis von 4 mg als i.m. oder langsame i.v. Injektion bei der Narkoseeinleitung verabreicht.

Zur Behandlung von bestehender postoperativer Übelkeit und Erbrechen wird 1 Einzeldosis von 4 mg Ondansetron als i.m. oder langsame i.v. Injektion empfohlen.

Kinder ab 1 Monat und Jugendliche

Zur Prophylaxe von PONV bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Operation unter Vollnarkose unterziehen, kann eine Einzeldosis Ondansetron von 0,1 mg/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 4 mg Ondansetron als langsame i.v. Injektion (über mindestens 30 Sekunden) vor, während oder nach Narkoseeinleitung gegeben werden.

Zur Behandlung von PONV bei pädiatrischen Patienten, die sich einer Operation unter Vollnarkose unterziehen, kann eine Einzeldosis Ondansetron von 0,1 mg/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 4 mg Ondansetron als langsame intravenöse Injektion (über mindestens 30 Sekunden) angewendet werden.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine Daten zur Anwendung von Ondansetron zur Behandlung von PONV vor.

Ältere Patienten

Die Erfahrungen mit Ondansetron in der Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten sind begrenzt, jedoch wird Ondansetron von über 65-jährigen Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Änderung der täglichen Dosis, der Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant vermindert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Bei diesen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden und daher wird eine parenterale oder orale Anwendung empfohlen.

Patienten mit langsamem Spartein-/Debrisoquin-Metabolismus

Bei Patienten, die langsame Metabolisierer von Spartein und Debrisoquin sind, ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verändert. Die bei diesen Patienten nach wiederholter Gabe erreichten Substanzspiegel werden sich daher nicht von denjenigen unterscheiden, die bei der allgemeinen Bevölkerung erreicht werden. Eine Änderung der täglichen Dosis oder der Dosierungshäufigkeit ist nicht erforderlich.

4.3    Gegenanzeigen

Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT₃-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.

Bei Auftreten von Atembeschwerden sollten diese symptomatisch behandelt und aufmerksam durch den Arzt überwacht werden, da Atembeschwerden Symptome einer beginnenden Überempfindlichkeitsreaktion sein können.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall (siehe Abschnitt 5.1). Außerdem wurden bei Patienten, die Ondansetron erhielten, in der Post-MarketingSpontanberichtserfassung Fälle von Torsade de pointes berichtet. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von Ondansetron vermieden werden. Bei Patienten, die eine verlängerte QTc-Zeit aufweisen oder bei denen sich eine verlängerte QTc-Zeit entwickeln kann, sollte Ondansetron mit Vorsicht angewendet werden. Zu dieser Gruppe gehören Patienten mit Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytstörungen hervorrufen.

Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Ondansetron korrigiert werden.

Es wurden in der Post-Marketing-Spontanberichtserfasssung Fälle von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien), in Folge einer gleichzeitigen Einnahme von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]), berichtet. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, wird eine entsprechende Überwachung des Patienten empfohlen.

Da bekannt ist, dass Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Anwendung überwacht werden.

Bei Patienten mit adenotonsillärer Operation kann die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten solche Patienten nach der Anwendung von Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten eng auf Leberfunktionsstörungen hin überwacht werden.

Durch Chemotherapie verursachte Übelkeit und Erbrechen

Bei Berechnung der Dosis auf Grundlage des Körpergewichts und Anwendung von 3 Dosen alle 4 Stunden, führt dies zu einer höheren Tagesgesamtdosis als bei Anwendung einer Einzeldosis von 5 mg/m² gefolgt von einer oralen Dosis. Die vergleichbare Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Dosierungsregime wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Vergleiche verschiedener Studien weisen auf eine gleiche Wirksamkeit für beide Regime hin (siehe Abschnitt 5.1).

Ondansetron HEXAL 2 mg/ml enthält Natrium. Die Injektionslösungen (Ampullen mit 2 ml und 4 ml) enthalten jeweils weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h. sie sind nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass Ondansetron die Metabolisierung von anderen, häufig gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln induziert oder hemmt. Spezielle Untersuchungen haben gezeigt, dass mit Ondansetron keine Wechselwirkungen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Thiopental oder Propofol auftreten.

Ondansetron wird durch mehrere hepatische Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Aufgrund der Vielzahl von metabolisierenden Enzymen, die Ondansetron verstoffwechseln können, wird eine Enzymhemmung oder verminderte Aktivität eines Enzyms (z. B. genetischer CYP2D6-Mangel) normalerweise durch andere Enzyme kompensiert und führt zu keinen signifikanten bzw. nur zu geringfügigen Änderungen hinsichtlich der Gesamt-Clearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs.

Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline [wie z. B. Doxorubicin oder Daunorubicin] oder Trastuzumab), Antibiotika (wie z. B. Erythromycin oder Ketoconazol), Antiarrythmika (wie z. B. Amiodaron) und Betablockern (wie z. B. Atenolol oder Timolol) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden in der Post-Marketing-Spontanberichtserfasssung Fälle von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien), in Folge einer gleichzeitigen Einnahme von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]), berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin

Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlorid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die mit potenten CYP3A4-Induktoren behandelt wurden (d. h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin), war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Ondansetron-Konzentrationen im Blut vermindert.

Tramadol

Daten aus kleinen Studien deuten darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol vermindern kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die peri- und postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien geben jedoch nicht immer Aufschluss über die Wirkung beim Menschen, daher wird die Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron in die Muttermilch von säugenden Tieren übergeht. Daher wird für Mütter, die Ondansetron erhalten, das Stillen nicht empfohlen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In psychomotorischen Untersuchungen hat Ondansetron die Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt und auch keine Sedierung verursacht. Von den pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs Ondansetron kann eine nachteilige Wirkung auf diese Fähigkeiten nicht abgeleitet werden.

4.8    Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden allgemein aus Daten klinischer Prüfungen bestimmt; das Auftreten von Nebenwirkungen unter Placebo wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden allgemein aufgrund der Daten aus der Spontanerfassung bestimmt.

Die nachfolgenden Häufigkeiten wurden unter Standarddosierung mit Ondansetron ermittelt.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystem s				Überempfindlic hkeitsreaktione n vom Soforttyp, manchmal schwerwiegen d, einschließlich Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystem s	Kopfschmerz en		Krampfanfälle, Bewegungsstö rungen (einschließlich Extrapyramidal reaktionen wie dystonische Reaktionen, okulogyrische Krise und Dyskinesie)1	Schwindel während schneller i.v. Verabreichung
Augenerkrank ungen				vorübergehend e	vorübergehend e Erblindung,

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung Symptome und Anzeichen

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Ondansetron. In der Mehrheit der Fälle waren die Symptome ähnlich denen, die bei normaler Dosierung berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Zu den berichteten Symptomen gehören Sehstörungen, schwere Verstopfung, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block II. Grades.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Therapie

Für Ondansetron steht kein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung, daher sollte in Fällen einer vermuteten Überdosierung eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie erfolgen.

Die Anwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Überdosierung mit Ondansetron wird nicht empfohlen, da ein Ansprechen der Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron unwahrscheinlich ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen, Serotonin-(5-

HT3)-Antagonisten

ATC-Code: A04AA01

Ondansetron ist ein potenter, hochselektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist.

Der genaue Wirkmechanismus bei der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können eine Freisetzung von 5-HT im Dünndarm verursachen und durch die Aktivierung von vagalen Afferenzen über 5-HT₃-Rezeptoren einen Brechreflex auslösen. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes. Eine Aktivierung von vagalen Afferenzen kann darüber hinaus eine Freisetzung von 5-HT am Boden des vierten Ventrikels in der Area postrema verursachen, was über einen zentralen Mechanismus ebenfalls Erbrechen fördern kann. Die Wirkung von Ondansetron bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, die durch zytotoxische

Chemotherapie und Strahlentherapie verursacht werden, beruht daher vermutlich auf einem Antagonismus zu 5-HT₃-Rezeptoren auf Neuronen, die sowohl im peripheren als auch zentralen Nervensystem gelegen sind. Der Wirkmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt; es könnten jedoch ähnliche Wege zugrunde liegen wie im Fall von Übelkeit und Erbrechen, die durch Zytostatika induziert werden.

Ondansetron verändert die Prolaktinkonzentrationen im Plasma nicht.

Die Funktion von Ondansetron bei durch Opiate induziertem Erbrechen ist noch nicht geklärt.

Verlängerung des QT-Intervalls

Die Wirkung von Ondansetron auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten Placebo- und positiv (Mofloxacin) kontrollierten, Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 19,6 msec (21,5 msec). Bei der niedrigeren getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 5,8 msec (7,8 msec). In dieser Studie wurden keine QTcF-Intervalle von über 480 msec und keine Verlängerung des QTcF-Intervalls von über 60 msec gemessen.

Klinische Studien

Kinder und Jugendliche CINV

Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Kontrolle von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit wurde in einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit 415 Patienten im Alter von 1-18 Jahren untersucht (S3AB3006). Die Patienten erhielten an den Behandlungstagen entweder 5 mg/m² Ondansetron intravenös und 4 mg Ondansetron oral nach 8-12 Stunden oder 0,45 mg/kg KG Ondansetron intravenös und eine orale Placebo-Gabe nach 8-12 Stunden. Die komplette Kontrolle über das Erbrechen betrug am Therapietag mit den heftigsten Symptomen 49 % (5 mg/m² i.v. und 4 mg Ondansetron p.o.) bzw. 41 % (0,45 mg/kg i.v. und Placebo p.o.). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 3 Tage lang 4 mg Ondansetron Lösung 2-mal täglich. Es wurde kein Unterschied in der Gesamtinzidenz oder hinsichtlich der Art der Nebenwirkungen zwischen beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

Eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte klinische Studie (S3AB4003) mit 438 Patienten im Alter von 1-17 Jahren zeigte am Therapietag mit den heftigsten Symptomen eine komplette Kontrolle über das Erbrechen bei

•    73 % der Patienten, die eine intravenöse Gabe von 5 mg/m² Ondansetron mit 2-4 mg Dexamethason oral erhielten und bei

•    71 % der Patienten, die 8 mg Ondansetron Lösung mit 2-4 mg Dexamethason oral an den Therapietagen erhielten.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 2 Tage lang 4 mg Ondansetron Lösung 2-mal täglich. Es wurde kein Unterschied in der Gesamtinzidenz oder hinsichtlich der Art der Nebenwirkungen zwischen beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6-48 Monaten wurde in einer offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie untersucht (S3A40320). Alle Kinder erhielten 3 Dosen Ondansetron i.v. (je 0,15 mg/kg KG), die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden.

Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 56 % der Patienten erreicht.

In einer anderen offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie (S3A239) mit 28 Kindern wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg KG Ondansetron gefolgt von 2 oralen Dosen mit 4 mg Ondansetron für Kinder unter 12 Jahren bzw. mit 8 mg Ondansetron für Kinder ab 12 Jahren untersucht. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 42 % der Patienten erreicht.

PONV

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron in der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden und Placebokontrollierten Studie mit 670 Kindern im Alter von 1-24 Monaten untersucht (postkonzeptionell: Alter > 44 Wochen, Gewicht > 3 kg). Für die eingeschlossenen Patienten mit einem ASA-Status < III waren ausgewählte Operationen unter Vollnarkose vorgesehen. Nach Einleitung der Narkose wurde eine Einzeldosis von 0,1 mg/kg Ondansetron innerhalb von 5 Minuten verabreicht. Der Anteil der Patienten, die während der 24-stündigen Beobachtungsphase mindestens eine emetogene Episode erlitten (ITT), war in der Placebogruppe größer als für die Patienten, die Ondansetron erhielten (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Es wurden 4 randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studien mit 1.469 männlichen und weiblichen Patienten im Alter von 2-12 Jahren durchgeführt, die einer Vollnarkose unterzogen wurden. Die Patienten wurden entweder zur Behandlung mit einer Einzeldosis Ondansetron i.v. (0,1 mg/kg für Kinder mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger, 4 mg für Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg; Patientenanzahl = 735) oder zur Behandlung mit Placebo (Patientenanzahl = 734) randomisiert. Die Studienmedikation wurde über mindestens 30 Sekunden, kurz vor oder nach Einleitung der Narkose, verabreicht. Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen war im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei _pädiatrischen Patienten - Ansprechen auf die Behandlung über 24 Stunden

Studie	Endpunkt	Ondansetron %	Placebo %	p-Wert
S3A380	CR	68	39	< 0,001
S3GT09	CR	61	35	< 0,001
S3A381	CR	53	17	< 0,001
S3GT11	keine Übelkeit	64	51	0,004
S3GT11	kein Erbrechen	60	47	0,004

CR = keine emetogenen Episoden, Notversorgung oder Studienabbruch

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Einnahme wird Ondansetron passiv und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und durchläuft einen First-Pass-Metabolismus. Bei Gabe von 8 mg wird nach etwa 1,5 Stunden eine Plasmaspitzenkonzentration von etwa 30 ng/ml erreicht. Bei Dosen über 8 mg nimmt die systemische Exposition gegenüber Ondansetron im Verhältnis zur Dosis überproportional zu; dies könnte eine gewisse mit höheren oralen Dosen einhergehende Verminderung des First-Pass-Metabolismus widerspiegeln. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit bei gesunden männlichen Probanden beträgt nach Verabreichung einer einzelnen 8 mg Tablette ungefähr 55-60 %. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ist bei Anwesenheit von Nahrung etwas erhöht, wird jedoch durch Antazida nicht beeinflusst. Studien an gesunden älteren Freiwilligen haben eine leichte altersabhängige Zunahme der oralen Bioverfügbarkeit (65 %) und Halbwertszeit (5 Stunden) von Ondansetron ergeben - diese Befunde sind jedoch klinisch unbedeutend.

Geschlechtsabhängige Unterschiede wurden in der Disposition von Ondansetron nachgewiesen; bei Frauen erfolgt die Resorption nach oraler Gabe schneller und in größeren Mengen, die systemische Clearance und das Verteilungsvolumen sind geringer (angepasst nach Gewicht).

Die Disposition von Ondansetron ist nach oraler, intramuskulärer und intravenöser Anwendung vergleichbar, die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 3 Stunden und das Steady-State-Verteilungsvolumen bei etwa 140 l. Nach intramuskulärer und intravenöser Anwendung von Ondansetron wird eine vergleichbare systemische Exposition erreicht.

Eine intravenöse Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 Minuten führt zu Plasmaspitzenkonzentrationen von etwa 65 ng/ml. Nach intramuskulärer Verabreichung von Ondansetron stellen sich innerhalb von 10 Minuten nach der Injektion Plasmaspitzenkonzentrationen von ungefähr 25 ng/ml ein.

Nach Gabe von Ondansetron als Zäpfchen, werden 15-60 Minuten nach der Anwendung Ondansetron-Konzentrationen im Plasma nachweisbar. Der Konzentrationsanstieg erfolgt im Wesentlichen linear bis, normalerweise 6 Stunden nach der Anwendung, Spitzenkonzentrationen von 20-30 ng/ml erreicht werden. Danach sinken die Plasmakonzentrationen wieder, jedoch langsamer als nach oraler Verabreichung beobachtet wurde, da Ondansetron weiterhin resorbiert wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ondansetron als Zäpfchen liegt bei etwa 60 % und ist nicht geschlechtspezifisch. Die Eliminationshalbwertszeit nach Zäpfchen-Gabe wird nicht durch die systemische Clearance sondern durch die Resorptionsrate von Ondansetron bestimmt und liegt bei etwa 6 Stunden. Weibliche Patienten zeigen im Vergleich zu männlichen Patienten einen klinisch nicht signifikanten, geringen Anstieg der Halbwertszeit.

Ondansetron wird nicht in hohem Umfang an Proteine gebunden (70-76 %). Ondansetron wird aus dem systemischen Kreislauf vorwiegend durch eine Verstoffwechslung in der Leber über mehrere Enzymwege ausgeschieden. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Das Fehlen des Enzyms CYP2D6 (Debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron. Nach wiederholter Gabe sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron unverändert.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1-4 Monaten (n=19), die sich einer Operation unterzogen, war die Körpergewichts-normierte Clearance um ca. 30 % verlangsamt gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten (n=22), jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3-12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1-4 Monaten betrug im Mittel 6,7 Stunden gegenüber 2,9 Stunden bei Patienten im Alter von 5-24 Monaten bzw. 3-12 Jahren. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern in der 1-4 Monate alten Patientenpopulation lassen sich zum Teil durch den höheren Körperflüssigkeitsanteil bei Neugeborenen und Kleinkindern und durch das höhere Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe, wie z. B. Ondansetron, erklären.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3-12 Jahren, die sich einer ausgewählten Operation unter Vollnarkose unterzogen haben, waren die absoluten Werte sowohl für die Clearance als auch für das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten verringert. Beide Parameter stiegen linear in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Die Anwendung einer körpergewichtsbezogenen Dosierung berücksichtigt altersabhängige Veränderungen und bewirkt eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten.

Die pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 428 Patienten (Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Freiwillige) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron durchgeführt. Auf Grundlage dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von Ondansetron nach oraler oder intravenöser Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Kindern im Alter von 1-4 Monaten. Das Volumen war altersabhängig und bei Erwachsenen niedriger als bei Kleinkindern und Kindern. Die Clearance war abhängig vom Gewicht, jedoch nicht vom Alter, mit der Ausnahme von 1- bis 4-monatigen Kindern. Es ist schwierig daraus zu folgern, ob eine zusätzliche Reduktion der Clearance in Abhängigkeit vom Alter der 1- bis 4-monatigen Kinder stattgefunden hat oder ob die Ursache einfach in der angeborenen Variabilität aufgrund der geringen Patientenzahl, die in dieser Altersgruppe untersucht wurde, zu sehen ist. Da Patienten unter 6 Monaten bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen nur eine Einzeldosis Ondansetron erhalten, wird eine verringerte Clearance als nicht klinisch relevant erachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min) sind nach intravenöser Gabe von Ondansetron sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen verringert, was zu einer leichten, jedoch klinisch unbedeutenden Zunahme der Eliminationshalbwertszeit (5,4 Stunden) führt. In einer Studie an Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, die sich einer regelmäßigen Hämodialyse unterziehen mussten (Untersuchungen zwischen den Dialysen), zeigte sich die Pharmakokinetik von Ondansetron nach intravenöser Gabe im Grunde unverändert.

Ältere Patienten

Frühe Phase-I-Studien bei gesunden älteren Freiwilligen zeigten einen altersbedingten Abfall der Clearance und einen Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron. Jedoch führte eine breite interindividuelle Variabilität zu einer beträchtlichen Überlappung in den pharmakokinetischen Parametern zwischen jungen (< 65 Jahre) und älteren Probanden (>

65 Jahre), und es wurden auch insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen jungen und älteren Krebspatienten in den klinischen Studien zur Chemotherapie-induzierten Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen zur Unterstützung anderer Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten beobachtet.

Basierend auf neueren Modellen bezüglich Ondansetron-Konzentrationen im Plasma und Expositions-Reaktions-Beziehungen wird eine größere Wirkung auf den QTcF-Wert bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen vorhergesagt. Für die intravenöse Verabreichung werden spezielle Dosis-Informationen für Patienten über 65 Jahre und für Patienten über 75 Jahre gegeben.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist die systemische Clearance von Ondansetron nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Applikation deutlich herabgesetzt, einhergehend mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit (15-32 Stunden) und einer oralen Bioverfügbarkeit von annähernd 100 % aufgrund des verminderten präsystemischen Metabolismus. Die Pharmakokinetik von Ondansetron nach Anwendung als Zäpfchen wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen keine zusätzlichen relevanten Daten vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

•    Natriumchlorid

•    Natriumcitrat (Ph.Eur.)

•    Citronensäure-Monohydrat

•    Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Ondansetron HEXAL sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Spritze oder Infusion gegeben werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 5 Jahre

Injektion

Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden.

Infusion

Das Arzneimittel bleibt nach Verdünnung mit den in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank über 28 Tage chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort nach der Verdünnung verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich; die Aufbewahrungsdauer darf 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren.

Für die Lagerung nach erfolgter Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Typ I klare Glasampullen in einem Karton.

Packungsgrößen:

1 x 2 ml, 5 x 2 ml und 50 (10 x 5) x 2 ml 1 x 4 ml, 5 x 4 ml und 50 (10 x 5) x 4 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Vor der Verwendung ist Ondansetron HEXAL visuell zu prüfen (auch nach Verdünnung). Nur klare und praktisch partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

Ondansetron HEXAL kann folgenden Infusionslösungen zugefügt werden: 0,9%iger Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalzlösung), 5%iger Glucoselösung, RingerLösung und 10%iger Mannitollösung.

Sowohl Glasbehältnisse als auch Polyethylen-(PE)-Infusionsbeutel haben sich für die Verdünnung als geeignet erwiesen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Tel.: (08024) 908-0 Fax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

61264.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

10.    Februar 2005/-

10. STAND DER INFORMATION

März 2014

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig