Document: 08.03.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 26.05.2016   Fachinformation (deutsch)
• 08.03.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Ondansetron HEXAL® 4 mg Filmtabletten Ondansetron HEXAL® 8 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ondansetron HEXAL 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 74,25 mg Lactose als Lactose und Lactose-Monohydrat.

Ondansetron HEXAL 8 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 8 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 148 mg Lactose als Lactose und Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelbe, ovale, beidseitig unbedruckte Filmtablette

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete Erwachsene

•    Behandlung von Übelkeit und Erbrechen verursacht durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie.

•    Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen. Pädiatrische Patienten

•    Behandlung von Übelkeit und Erbrechen verursacht durch Chemotherapie bei Kindern ab 6 Monaten.

•    Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei Kindern ab 1 Monat.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch Chemotherapie und Strahlentherapie

Das emetogene Potenzial einer Krebsbehandlung variiert je nach Dosis und den verwendeten Kombinationen von Chemotherapie und Strahlentherapie. Die Anwendungsart und die Dosis von Ondansetron sollten im Bereich von 8-32 mg pro Tag flexibel gehandhabt werden und wie unten gezeigt ausgewählt werden.

Erwachsene

Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie

Ondansetron kann entweder rektal, oral (Tabletten oder Lösung), intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Die empfohlene orale Dosis ist 8 mg 1-2 Stunden vor Beginn der Behandlung, gefolgt von 8 mg oral 12 Stunden später.

Die empfohlene orale Dosis ist 24 mg zusammen eingenommen mit 12 mg oralem Dexamethasondihydrogenphosphat-Dinatrium 1-2 Stunden vor der Behandlung.

Um einem verzögerten oder länger andauernden Erbrechen nach Ablauf der ersten 24 Stunden vorzubeugen, sollte die orale oder rektale Behandlung mit Ondansetron bis zu 5 Tage nach einem Behandlungszyklus fortgesetzt werden.

Die empfohlene orale Dosis ist 8 mg 2-mal täglich eingenommen.

Hochemetogene Chemotherapie

Bei Patienten unter Behandlung mit einer hochemetogenen Chemotherapie, z. B. mit hochdosiertem Cisplatin, kann Ondansetron oral, i.v., i.m. oder rektal verabreicht werden.

Um einem verzögerten oder länger andauernden Erbrechen nach Ablauf der ersten 24 Stunden vorzubeugen, sollte die orale Behandlung mit Ondansetron bis zu 5 Tage nach einem Behandlungszyklus fortgesetzt werden.

Die empfohlene orale Dosis ist 8 mg 2-mal täglich eingenommen.

Pädiatrische Patienten

Durch Chemotherapie verursachte Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen

Die Dosis für durch Chemotherapie verursachte Übelkeit und Erbrechen (CINV) kann anhand der Körperoberfläche (KOF) oder des Körpergewichts berechnet werden - siehe unten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Ondansetron als i.v. Infusion, verdünnt in 25-50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung (siehe hierzu entsprechende Fachinformation zu Ondansetron zur i.v. Anwendung - Hinweise zur Anwendung und Handhabung), über mindestens 15 Minuten verabreicht.

Berechnungen anhand des Körpergewichts führen zu höheren Tagesgesamtdosen im Vergleich zu Dosierungen anhand der Körperoberfläche (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es gibt keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron zur Prävention von verzögerter oder prolongierter CINV und zur Anwendung von Ondansetron gegen Übelkeit und Erbrechen durch Strahlentherapie bei Kindern.

Dosierung anhand der Körperoberfläche

Ondansetron sollte direkt vor der Chemotherapie als eine intravenöse Einzeldosis von 5 mg/m² verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Orale Dosierungen können 12 Stunden später begonnen werden und bis zu 5 Tage beibehalten werden (siehe Tabelle 1).

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Dosierung anhand der Körperoberfläche bei Chemotherapie - Kinder ab 6 _Monaten und Jugendliche___

KOF	Tag 1a,b	Tage 2-6b
< 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 2 mg Lösung oder Tabletten	2 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden

	nach 12 Stunden
> 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 4 mg Lösung oder Tabletten nach 12 Stunden	4 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden
> 1,2 m2	5 mg/m2 i.v. oder 8 mg i.v plus 8 mg Lösung oder Tabletten nach 12 Stunden	8 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung anhand des Körpergewichts

Körpergewichtsbasierte Dosierungen führen zu höheren Tagesgesamtdosen im Vergleich zu Dosierungen anhand der Körperoberfläche (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron sollte direkt vor der Chemotherapie als eine intravenöse Einzeldosis von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

2 weitere intravenöse Dosen können im Abstand von jeweils 4 Stunden verabreicht werden. Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Orale Dosierungen können 12 Stunden später begonnen werden und bis zu 5 Tage beibehalten werden (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierung anhand des Körpergewichts bei Chemotherapie - Kinder ab 6 _Monaten und Jugendliche___

Körpergewicht	Tag 1a,b	Tage 2-6b
< 10 kg	Bis zu 3 Dosen von 0,15 mg/kg in 4-stündigen Intervallen	2 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden
> 10 kg	Bis zu 3 Dosen von 0,15 mg/kg in 4-stündigen Intervallen	4 mg Lösung oder Tabletten alle 12 Stunden

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen, und es ist keine Anpassung der Dosierung, Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Es ist keine Anpassung der täglichen Dosierung, Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant reduziert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Bei diesen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränktem Spartein/Debrisoquin-Metabolismus

Bei Patienten, mit nachgewiesener Einschränkung des Metabolismus von Spartein und Debrisoquin ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verändert. Folglich sind nach wiederholter Gabe bei diesen Patienten keine anderen Substanzspiegel zu

erwarten als bei der allgemeinen Bevölkerung. Es ist keine Anpassung der täglichen Dosierung oder der Dosierungshäufigkeit erforderlich.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV)

Erwachsene

Die empfohlene orale Dosis ist 16 mg 1 Stunde vor der Narkose verabreicht.

Zur Behandlung von bestehender postoperativer Übelkeit und Erbrechen wird die Verabreichung von Ondansetron als Injektion empfohlen.

Pädiatrische Patienten

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen Es sind keine Studien zur oralen Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) durchgeführt worden. Für diesen Zweck wird die langsame intravenöse Injektion (mindestens über 30 Sekunden) empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ondansetron zur Behandlung von PONV bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Ältere Patienten

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten, jedoch wird Ondansetron von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Es ist keine Anpassung der täglichen Dosierung, Dosierungshäufigkeit oder der Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant reduziert und die Serumhalbwertszeit signifikant verlängert. Bei diesen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränktem Spartein/Debrisoquin-Metabolismus

Bei Patienten, mit nachgewiesener Einschränkung des Metabolismus von Spartein und Debrisoquin ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verändert. Folglich sind nach wiederholter Gabe bei diesen Patienten keine anderen Substanzspiegel zu erwarten als bei der allgemeinen Bevölkerung. Es ist keine Anpassung der täglichen Dosierung oder der Dosierungshäufigkeit erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3    Gegenanzeigen

Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen Ondansetron oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden auch bei Patienten beobachtet, die diese Erscheinungen mit anderen selektiven 5-HT3-Antagonisten gezeigt haben. Bei Auftreten von Atembeschwerden sollten diese symptomatisch behandelt und aufmerksam durch den Arzt überwacht werden, da Atembeschwerden Symptome einer beginnenden Überempfindlichkeitsreaktion sein können.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall (siehe Abschnitt 5.1). Außerdem wurden bei Patienten, die Ondansetron erhielten, in der Post-MarketingSpontanberichtserfassung Fälle von Torsade de pointes berichtet. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von Ondansetron vermieden werden. Bei Patienten, die eine verlängerte QTc-Zeit aufweisen oder bei denen sich eine verlängerte QTc-Zeit entwickeln kann, sollte Ondansetron mit Vorsicht angewendet werden. Zu dieser Gruppe gehören Patienten mit Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytstörungen hervorrufen.

Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Ondansetron korrigiert werden.

Es wurden in der Post-Marketing-Spontanberichtserfassung Fälle von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien), in Folge einer gleichzeitigen Einnahme von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]), berichtet. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, wird eine entsprechende Überwachung des Patienten empfohlen.

Da Ondansetron bekanntermaßen die Dickdarmpassage verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen eines subakuten Darmverschlusses nach der Anwendung überwacht werden.

Ondansetron ist nicht indiziert zur Prophylaxe und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern nach intraabdominalen Eingriffen.

Die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron kann nach Operationen an den Rachenmandeln okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten solche Patienten nach der Behandlung mit Ondansetron sorgfältig überwacht werden.

Ondansetron Filmtabletten dürfen nicht bei Kindern mit einer Gesamtkörperoberfläche unter 0,6 m² angewendet werden.

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten engmaschig auf Leberfunktionsstörungen überwacht werden.

CINV: Wenn die Dosis anhand des Körpergewichts (mg/kg) berechnet wird und 3 Dosen in 4-stündigen Intervallen verabreicht werden, ist die Tagesdosis höher als bei Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg/m² gefolgt von einer oralen Dosis. Die vergleichende Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Dosierungsschemata wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Vergleiche zwischen verschiedenen Studien weisen auf eine gleiche Wirksamkeit für beide Schemen hin (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ondansetron den Metabolismus anderer, häufig gleichzeitig angewendeter Arzneimittel induziert oder inhibiert. Spezielle Untersuchungen haben gezeigt, dass mit Ondansetron keine Wechselwirkungen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Propofol und Thiopental auftreten.

Ondansetron wird über verschiedene hepatische Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Aufgrund der Vielzahl der metabolischen Enzyme, die in der Lage sind, Ondansetron zu metabolisieren, wird eine Enzyminhibition oder die reduzierte Aktivität eines Enzyms (z. B. genetische CYP2D6-Defizienz) normalerweise durch andere Enzyme kompensiert und sollte die Ondansetron-Gesamtclearance oder die erforderliche Dosis nur geringfügig oder nicht signifikant verändern.

Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline [wie z. B. Doxorubicin oder Daunorubicin] oder Trastuzumab), Antibiotika (wie z. B. Erythromycin oder Ketoconazol), Antiarrhythmika (wie z. B. Amiodaron) und Betablockern (wie z. B. Atenolol oder Timolol) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden in der Post-Marketing-Spontanberichtserfassung Fälle von Patienten mit Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien), in Folge einer gleichzeitigen Einnahme von Ondansetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]), berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin

Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlorid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die mit potenten Induktoren von CYP3A4 (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) behandelt werden, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Ondansetron-Blutspiegel waren erniedrigt.

Tramadol

Daten aus kleinen klinischen Studien deuten darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol reduzieren kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die peri- und postnatale Entwicklung. Da Ergebnisse aus Tierstudien jedoch nicht immer ohne weiteres auf die Auswirkungen beim Menschen übertragbar sind, wird die Anwendung von Ondansetron in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron in die Muttermilch von Säugetieren übergeht. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, ihre Säuglinge nicht stillen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In psychomotorischen Tests beeinträchtigte Ondansetron die Funktionen nicht und führte auch nicht zu einer Sedierung. Von den pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs Ondansetron kann eine nachteilige Wirkung auf diese Fähigkeiten nicht abgeleitet werden.

4.8    Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen eingeteilt in Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden in der Regel von Daten aus klinischen Studien abgeleitet. Das Auftreten unter Placebo wurde hierbei berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen stammen zumeist aus Spontanberichten nach der Markteinführung.

Den folgenden Häufigkeitsangaben liegen die empfohlenen Standarddosierungen von Ondansetron zugrunde. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankun gen des Immunsyst ems				Überempfindl ichkeitsreakti onen vom Soforttyp, manchmal schwerwiege nd, einschließlich Anaphylaxie
Erkrankun gen des Nervensyst ems	Kopfschmerze n		Krampfanfäll e, Bewegungsst örungen (einschließlic h Extrapyramid alreaktionen wie dystonische Reaktionen, okulogyrisch e Krise und Dyskinesie)1	Schwindel während schneller i.v. Verabreichun g
Augenerkr ankungen				vorübergehe nde Sehstörunge n (z. B. Verschwomm ensehen), überwiegend während i.v. Verabreichun g	vorübergeh ende Erblindung, überwiegen d während i.v. Verabreichu ng2

4.9 Überdosierung Symptome und Zeichen

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung mit Ondansetron. In der Mehrheit der Fälle waren die Symptome ähnlich denen, die bei normaler Dosierung berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Es wurde über Symptome wie Sehstörungen, schwere Verstopfung, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block II. Grades berichtet.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Therapie

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Ondansetron, daher sollten bei Verdacht auf eine Überdosierung eine angemessene symptomatische Therapie und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Die Anwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Überdosierung mit Ondansetron wird nicht empfohlen, da aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron ein Ansprechen der Patienten unwahrscheinlich ist.

Kinder und Jugendliche

Es wurden Fälle gemeldet, in denen Säuglinge und Kinder im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren versehentlich Überdosen von Ondansetron geschluckt haben und bei denen die aufgetretenen Symptome zu einem Serotonin-Syndrom passen (die geschätzte aufgenommene Menge überschritt 4 mg/kg).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5-

HT₃-Antagonisten

ATC-Code: A04AA01

Ondansetron ist ein starker, hochselektiver 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist. Sein genauer Wirkungsmechanismus bei der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können eine Freisetzung von 5-HT im Dünndarm bewirken, dieses aktiviert vagal afferente Neuronen über 5-HT₃-Rezeptoren und verursacht so einen Brechreiz. Ondansetron hemmt die Auslösung dieses Reflexes. Die Aktivierung vagal afferenter Neuronen kann auch eine Freisetzung von 5-HT im Brechzentrum (Area postrema), das am Boden des vierten Ventrikels lokalisiert ist, verursachen und so über einen zentralen Mechanismus einen Brechreiz auslösen. Die Wirkung von Ondansetron bei der Kontrolle von durch Chemotherapie und Strahlentherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen ist damit wahrscheinlich auf einen Antagonismus an 5-HT₃-Rezeptoren an

Neuronen sowohl in der Peripherie als auch im Zentralnervensystem zurückzuführen. Der Wirkmechanismus bei postoperativem Erbrechen und Übelkeit ist nicht bekannt, aber die Wirkung könnte über einen gemeinsamen Weg wie bei zytotoxisch induzierter Übelkeit und Erbrechen erfolgen.

In einer pharmako-psychologischen Studie an Probanden zeigte Ondansetron keine sedierende Wirkung.

Ondansetron verursacht keine Veränderung der Prolaktinkonzentration im Plasma.

Die Rolle von Ondansetron bei Opiat-induziertem Erbrechen wurde noch nicht untersucht.

Verlängerung des QT-Intervalls

Die Wirkung von Ondansetron auf das QT-Intervall wurde in 1 doppelblinden, randomisierten placebo- und positiv (Mofloxacin) kontrollierten, Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 19,6 msec (21,5 msec). Bei der niedrigeren getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 5,8 msec (7,8 msec). In dieser Studie wurden keine QTcF-Intervalle von über 480 msec und keine Verlängerung des QTcF-Intervalls von über 60 msec gemessen.

Klinische Studien

Kinder und Jugendliche CINV

Die Wirksamkeit von Ondansetron zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen hervorgerufen durch eine Chemotherapie gegen Krebserkrankungen wurde in einer doppelblinden, randomisierten Studie mit 415 Patienten im Alter von 1-18 Jahren (S3AB3006) beurteilt. An den Tagen der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder 5 mg/m² Ondansetron i.v. und 4 mg Ondansetron oral nach 8-12 Stunden, oder 0,45 mg/kg Ondansetron i.v. und eine orale Placebo-Gabe nach 8-12 Stunden. An den Tagen nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron Lösung 2-mal täglich für 3 Tage. Die vollständige Kontrolle des Erbrechens am Therapietag mit den heftigsten Symptomen lag bei 49 % (5 mg/m² i.v. und 4 mg Ondansetron oral) und bei 41 % (0,45 mg/kg i.v. und Placebo oral). An den Tagen nach der Chemotherapie erhielten beide Patientengruppen 4 mg Ondansetron Lösung 2-mal täglich für 3 Tage. Es wurde kein Unterschied in der Gesamtinzidenz oder hinsichtlich der Art der Nebenwirkungen zwischen beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 438 Patienten im Alter von 1-17 Jahren (S3AB4003) zeigte am Therapietag mit den heftigsten Symptomen eine komplette Kontrolle über das Erbrechen bei

•    73 % der Patienten, die eine intravenöse Gabe von 5 mg/m² Ondansetron mit 2-4 mg Dexamethason oral erhielten und bei

•    71 % der Patienten, die 8 mg Ondansetron Lösung mit 2-4 mg Dexamethason oral an den Therapietagen erhielten.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 2 Tage lang 4 mg Ondansetron Lösung 2-mal täglich. Es wurde kein Unterschied in der Gesamtinzidenz oder hinsichtlich der Art der Nebenwirkungen zwischen beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Ondansetron wurde in einer offenen, nicht vergleichenden, einarmigen Studie mit 75 Kindern im Alter von 6-48 Monaten (S3A40320) untersucht. Alle Kinder erhielten 3 intravenöse 0,15 mg/kg-Dosen von Ondansetron, verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis. Eine vollständige Kontrolle des Erbrechens wurde bei 56 % der Patienten erreicht.

In einer weiteren offenen, nicht vergleichenden, einarmigen Studie (S3A239) wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Einzeldosis von 0,15 mg/kg Ondansetron, gefolgt von 2 oralen Dosen von 4 mg Ondansetron für Kinder unter 12 Jahren und 8 mg für Kinder ab 12 Jahren (Gesamtanzahl der Kinder n = 28) untersucht. Eine vollständige Kontrolle des Erbrechens wurde bei 42 % der Patienten erreicht.

PONV

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis von Ondansetron zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie mit 670 Kindern im Alter von 1-24 Monaten (postkonzeptionell: Alter > 44 Wochen, Gewicht > 3 kg) untersucht. Die eingeschlossenen Probanden wurden einer ausgewählten Operation unter Allgemeinanästhesie unterzogen und wiesen einen ASA-Status von < III auf. Eine Einzeldosis von 0,1 mg/kg Ondansetron wurde innerhalb von 5 Minuten nach der Narkose-Einleitung verabreicht. Der Anteil der Probanden, der während der 24-stündigen Beurteilungsphase mindestens eine emetische Episode erlitt (ITT), war in der PlaceboGruppe größer als in der Gruppe unter Ondansetron (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Es wurden 4 randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studien mit 1.469 männlichen und weiblichen Patienten im Alter von 2-12 Jahren durchgeführt, die einer Vollnarkose unterzogen wurden. Die Patienten wurden entweder zur Behandlung mit einer Einzeldosis Ondansetron i.v. (0,1 mg/kg für Kinder mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger, 4 mg für Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg; Patientenanzahl = 735) oder zur Behandlung mit Placebo (Patientenanzahl = 734) randomisiert. Die Studienmedikation wurde über mindestens 30 Sekunden, kurz vor oder nach Einleitung der Narkose, verabreicht. Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen war im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Prophylaxe und Behandlung von PONV bei pädiatrischen Patienten - Ansprechen auf die Behandlung über 24 Stunden_

Studie	Endpunkt	Ondansetron %	Placebo %	p-Wert
S3A380	CR	68	39	< 0,001
S3GT09	CR	61	35	< 0,001
S3A381	CR	53	17	< 0,001
S3GT11	Keine Übelkeit	64	51	0,004
S3GT11	Kein Erbrechen	60	47	0,004

CR = keine emetogenen Episoden, Notversorgung oder Studienabbruch

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Ondansetron passiv und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus. Nach einer 8 mg-Dosis werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 30 ng/ml nach etwa 1,5 Stunden erreicht. Bei Dosen über 8 mg ist der Anstieg der systemischen Exposition mit der Dosis größer als proportional; dies könnte eine Reduktion des First-Pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen widerspiegeln. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe wird durch die Anwesenheit von Nahrung leicht erhöht, Antazida haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Studien an gesunden älteren Probanden haben einen leichten, klinisch nicht signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit (65 %) und der Halbwertszeit (5 Stunden) von Ondansetron mit dem Alter gezeigt. Unterschiede in der Verteilung von Ondansetron konnten zwischen den Geschlechtern gezeigt werden, bei Frauen waren Resorptionsrate und -ausmaß nach oraler Gabe erhöht, systemische Clearance und Verteilungsvolumen (bezogen auf das Körpergewicht) waren reduziert.

Die Verteilung von Ondansetron nach oraler, intramuskulärer (i.m.) und intravenöser (i.v.) Gabe ist ähnlich, mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Stunden und einem Verteilungsvolumen im Steady-State von etwa 140 l. Nach i.m. und i.v. Gabe von Ondansetron ist die systemische Exposition vergleichbar.

Eine intravenöse Infusion von 4 mg Ondansetron innerhalb von 5 Minuten führt zu maximalen Plasmakonzentrationen von etwa 65 ng/ml. Nach intramuskulärer Injektion von Ondansetron werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 25 ng/ml innerhalb von 10 Minuten nach der Injektion erreicht.

Nach Gabe von Ondansetron als Zäpfchen, werden 15-60 Minuten nach der Anwendung Ondansetron-Konzentrationen im Plasma nachweisbar. Der Konzentrationsanstieg erfolgt im Wesentlichen linear bis, normalerweise 6 Stunden nach der Anwendung,

Spitzenkonzentrationen von 20-30 ng/ml erreicht werden. Danach sinken die Plasmakonzentrationen wieder, jedoch langsamer als nach oraler Verabreichung beobachtet wurde, da Ondansetron weiterhin resorbiert wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ondansetron als Zäpfchen liegt bei etwa 60 % und ist nicht geschlechtsspezifisch. Die Eliminationshalbwertszeit nach Zäpfchen-Gabe wird nicht durch die systemische Clearance sondern durch die Resorptionsrate von Ondansetron bestimmt und liegt bei etwa 6 Stunden. Weibliche Patienten zeigen im Vergleich zu männlichen Patienten einen klinisch nicht signifikanten, geringen Anstieg der Halbwertszeit.

Ondansetron wird nicht in hohem Maße an Proteine gebunden (70-76 %). Ondansetron wird aus dem systemischen Kreislauf hauptsächlich über den Metabolismus in der Leber über mehrere enzymatische Wege eliminiert. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Abwesenheit des Enzyms CYP2D6 (Debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron bleiben auch nach mehrfacher Dosierung unverändert.

In einer Studie an 21 pädiatrischen Patienten im Alter von 3-12 Jahren, die sich ausgewählten chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie unterzogen, waren die absoluten Werte für die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ondansetron nach einer intravenösen Einmalgabe von 2 mg (3- bis 7-Jährige) oder 4 mg (8- bis 12-Jährige) verringert. Die Größe dieser Veränderung war altersabhängig, mit einer Abnahme der Clearance von ca. 300 ml/min bei 12-Jährigen auf 100 ml/min bei 3-Jährigen. Das Verteilungsvolumen sank von ca. 75 l bei 12-Jährigen auf 17 l bei 3-Jährigen. Die Anwendung einer körpergewichtsbezogenen Dosierung (0,1 mg/kg Körpergewicht bis zu einer Maximalgabe von 4 mg Ondansetron) berücksichtigt diese Veränderungen und ist zur Normierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten geeignet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min) sind nach i.v. Gabe von Ondansetron sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen reduziert, woraus eine geringfügig, klinisch nicht signifikant, erhöhte Eliminationshalbwertszeit resultiert (5,4 h). In einer Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die regelmäßige Hämodialyse erforderte, war die Pharmakokinetik von Ondansetron nach i.v. Gabe nahezu unverändert (untersucht zwischen den Dialysen).

Spezifische Studien mit älteren Patienten oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden auf die intravenöse und orale Anwendung beschränkt. Es wird jedoch erwartet, dass die Halbwertszeit von Ondansetron nach rektaler Gabe bei diesen Patientengruppen mit der gesunder Freiwilliger vergleichbar ist, da die Eliminationsrate von Ondansetron nach rektaler Gabe nicht durch die systemische Clearance bestimmt wird.

Nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Gabe an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Clearance von Ondansetron deutlich reduziert mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit (15-32 h) und einer oralen Bioverfügbarkeit nahe 100 % aufgrund des reduzierten prä-systemischen Metabolismus. Die Pharmakokinetik von Ondansetron nach Anwendung als Zäpfchen ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 17 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1-4 Monaten (n = 19), die sich einer Operation unterzogen haben, war die Clearance (bei Normierung auf das Körpergewicht) um etwa 30 % langsamer als bei Patienten im Alter von 5-24 Monaten (n = 22), aber mit der von Patienten zwischen 3 und 12 Jahren vergleichbar. In der Gruppe der 1-4 Monate alten Patienten betrug die mittlere Halbwertszeit 6,7 Stunden, verglichen mit 2,9 Stunden bei den 5-24 Monate alten und den 3-12 Jahre alten Patienten. Die Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern in der Gruppe der 1-4 Monate alten Patienten kann zum Teil durch den höheren Anteil an Körperwasser bei Neugeborenen und Säuglingen und einem größeren Verteilungsvolumen für wasserlösliche Arzneimittel, wie Ondansetron, erklärt werden.

Bei pädiatrischen Patienten zwischen 3 und 12 Jahren, die sich einer ausgewählten Operation unter Allgemeinanästhesie unterzogen haben, waren die absoluten Werte für Ondansetron-Clearance und -Verteilungsvolumen, im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten, verringert. Beide Parameter stiegen linear mit dem Körpergewicht an und näherten sich bei 12-jährigen Kindern den Werten junger Erwachsener. Bei Normierung von Clearance und Verteilungsvolumen auf das Körpergewicht, waren die Werte dieser Parameter in den verschiedenen Altersgruppen miteinander vergleichbar. Die Anwendung gewichtsbezogener Dosierungen gleicht altersbedingte Unterschiede aus und normalisiert die systemische Exposition bei pädiatrischen Patienten.

Die pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 428 Patienten (Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Freiwillige) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron durchgeführt. Auf Grundlage dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von Ondansetron nach oraler oder intravenöser Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Kindern im Alter von 1-4 Monaten. Das Volumen war altersabhängig und bei Erwachsenen niedriger als bei Kleinkindern und Kindern. Die Clearance war abhängig vom Gewicht, jedoch nicht vom Alter, mit der Ausnahme von 1- bis 4-monatigen Kindern. Es ist schwierig daraus zu folgern, ob eine zusätzliche Reduktion der Clearance in Abhängigkeit vom Alter der 1- bis 4-monatigen Kinder stattgefunden hat oder ob die Ursache einfach in der angeborenen Variabilität aufgrund der geringen Patientenzahl, die in dieser Altersgruppe untersucht wurde, zu sehen ist. Da Patienten unter 6 Monaten bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen nur 1 Einzeldosis Ondansetron erhalten, wird eine verringerte Clearance als nicht klinisch relevant erachtet.

Pharmakokineti	bei pädiatrischen Patienten (1 Monat		bis 18 Jahre)
Studie	Patientengruppe (intravenöse Dosis)	Alter	N	AUC (ng.h/ml)	CL (l/h/kg)	VdSS (l/kg)	T1/2 (h)
				Geometrischer Mitt		elwert	Mitte lwert
S3A403191	Operation (0,1 oder 0,2 mg/kg)	1-4 Monate	19	360	0,401	3,5	6,7
S3A40319	Operation (0,1 oder 0,2 mg/kg)	5-24 Monate	22	236	0,581	2,3	2,9
S3A40320 & S3A40319 Pop PK23	Krebs/Operation (0,15 mg/kg q4h/ 0,1 oder 0,2 mg/kg)	1-48 Monate	11 5	257	0,582	3,65	4,9
S3KG024	Operation (2 mg oder 4 mg)	3-12 Jahre	21	240	0,439	1,65	2,9
S3A-150	Krebs (0,15 mg/kg q4h)	4-18 Jahre	21	247	0,599	1,9	2,8

¹    Ondansetron als intravenöse Einzeldosis: 0,1 oder 0,2 mg/kg

²    Bevölkerung PK Patienten: 64 % Krebspatienten und 36 % Patienten für eine Operation

³    Bevölkerungsschätzungen gezeigt: AUC basierend auf Dosen von 0,15 mg/kg

⁴ Ondansetron als intravenöse Einzeldosis: 2 mg (3-7 Jahre) oder 4 mg (8-12 Jahre)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und seine Metaboliten werden in der Milch von Ratten akkumuliert, das Milch/Plasma-Verhältnis liegt bei 5,2:1.

Eine Studie an klonierten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen zeigte, dass Ondansetron das Potenzial zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

•    Lactose

•    Mikrokristalline Cellulose

•    Vorverkleisterte Stärke (Mais)

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

•    Hypromellose

•    Lactose-Monohydrat

•    Titandioxid (E 171)

•    Triacetin

•    Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC//Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen

Ondansetron HEXAL 4 mg Filmtabletten Originalpackung mit 10, 30 und 50 Filmtabletten

Ondansetron HEXAL 8 mg Filmtabletten Originalpackung mit 10, 30 und 50 Filmtabletten Klinikpackung mit 20 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ondansetron HEXAL 4 mg Filmtabletten 62391.00.00

Ondansetron HEXAL 8 mg Filmtabletten 62391.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 05. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 18. Februar 2011

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig