Ondansetron Winthrop 2 Mg/Ml, Injektionslösung

F achinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) Ondansetron Winthrop® 2 mg/ml Injektionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ondansetron Winthrop® 2 mg/ml Injektionslösung Injektions- und Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektions- und Infusionslösung enthält 2 mg Ondansetron als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat und 3,56 mg Natrium als Natriumcitrat und Natriumchlorid.

1 Ampulle zu 2 ml enthält 4 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

1 Ampulle zu 4 ml enthält 8 mg Ondansetron (als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions- und Infusionslösung.

Bernsteinfarbene Glasampulle mit farbloser, klarer, praktisch geruchloser, partikelfreier Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Erwachsene

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, hervorgerufen durch zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie,

Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV).

Pädiatrische Population

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie bei Kindern ab 6 Monaten, Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei Kindern ab 1 Monat.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zur intravenösen Injektion oder zur intravenösen Infusion nach Verdünnung.

Übelkeit und Erbrechen, hervorgerufen durch Chemotherapie und Strahlentherapie Erwachsene

Das emetogene Potenzial der Tumorbehandlung ist abhängig von der Dosis und der Kombination des angewendeten Chemo- und Strahlentherapieschemas. Die Art der Anwendung und die Dosis von Ondansetron sollten flexibel sein und wie im Folgenden aufgeführt gewählt werden.

Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie

Patienten, die eine emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, kann Ondansetron entweder in der oralen oder intravenösen Darreichungsform gegeben werden.

Die empfohlene intravenöse Dosis beträgt 8 mg Ondansetron als langsame Injektion über mindestens 30 Sekunden unmittelbar vor der Behandlung. Bei den meisten Patienten, die eine emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, sollte Ondansetron zunächst unmittelbar vor der Chemo- oder Strahlentherapie intravenös gegeben werden, gefolgt von 8 mg oral alle 12 Stunden.

Zur Vorbeugung von verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Gabe von Ondansetron nach einem Behandlungszyklus über bis zu 5 Tage fortgesetzt werden.

Hoch emetogene Chemotherapie

8 mg Ondansetron können entweder als langsame intravenöse Injektion einer Einzeldosis über mindestens 30 Sekunden oder als intravenöse Kurzinfusion über 15 Minuten unmittelbar vor der Chemotherapie gegeben werden. Ist diese Anfangsdosis nicht ausreichend, können zusätzlich entweder maximal zwei weitere Gaben von 8 mg (intravenöser Bolus oder Infusion über 15 Minuten) alle 4 Stunden oder eine kontinuierliche Infusion mit einer Infusionsrate von 1 mg/Stunde über 24 Stunden erfolgen.

Oder unmittelbar vor der Chemotherapie 16 mg Ondansetron, verdünnt mit 50 bis 100 ml physiologischer Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6), über mindestens 15 Minuten intravenös infundieren. Aufgrund des dosisabhängig steigenden Risikos einer QT-Verlängerung darf eine Einzeldosis 16 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1).

Nach 24 Stunden wird zur oralen Behandlung gewechselt.

Die Wirkung von Ondansetron kann durch die gleichzeitige intravenöse Gabe von 20 mg Dexamethason-21-dihydrogenphosphat, Dinatriumsalz, oder einer gleichwirksamen Dosis eines anderen Glucocorticoids zur intravenösen Anwendung gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche

Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen:

Die gegen Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie einzusetzende Dosis kann auf der Grundlage der Körperoberfläche oder des Körpergewichts berechnet werden (siehe unten). Eine Dosierung nach Körpergewicht führt zu höheren Tagesgesamtdosen als eine Dosierung nach Körperoberfläche - siehe Abschnitt 4.4 und 5.1.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei der Vorbeugung von verzögertem oder lang anhaltendem CINV vor. Ebenso liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron gegen Übelkeit und Erbrechen infolge von Strahlentherapie bei Kindern vor.

Dosierung nach Körperoberfläche:

Ondansetron Winthrop 2 mg/ml Injektionslösung sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einmalgabe von 5 mg/m² verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Mit der oralen Verabreichung kann zwölf Stunden später begonnen werden und diese kann bis zu 5 Tage fortgesetzt werden - siehe Tabelle 1 unten.

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Dosierung bei Chemotherapie nach Körperoberfläche - Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche___

Körperoberfläche	Tag 1^a’ ^b	Tage 2-6^b
< 0,6 m²	5 mg/m² i. v. plus 2 mg Sirup nach 12 h	2 mg Ondansetron (als Sirup) alle 12 h
> 0,6 m²	5 mg/m² i. v. plus 4 mg Ondansetron (als Sirup oder Tablette) nach 12 h	4 mg Ondansetron (als Sirup oder Tablette) alle 12 h

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung nach Körpergewicht:

Eine Dosierung nach Körpergewicht führt zu höheren Tagesgesamtdosen als eine Dosierung nach Körperoberfläche (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Ondansetron Winthrop 2 mg/ml Injektionslösung sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einmalgabe von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

In 4-stündigen Abständen können zwei weitere intravenöse Gaben verabreicht werden. Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Mit der oralen Verabreichung kann zwölf Stunden später begonnen werden und diese kann bis zu 5 Tage fortgesetzt werden (siehe Tabelle 2 unten).

Tabelle 2: Dosierung bei Chemotherapie nach Körpergewicht - Kind		er ab 6 Monaten und Jugendliche
Gewicht	Tag 1^a’ ^b	Tage 2-6^b
< 10 kg	bis zu 3 Gaben von 0,15 mg/kg alle 4 h	2 mg (als Sirup) alle 12 h
> 10 kg	bis zu 3 Gaben von 0,15 mg/kg alle 4 h	4 mg (als Sirup oder Tablette) alle 12 h

^a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

^b Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren kann das normale Dosisschema für Erwachsene angewendet werden. Alle intravenösen Dosen sollten in 50 bis 100 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung verdünnt (siehe Abschnitt 6.6) und über mindestens 15 Minuten infundiert werden.

Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sollte die initiale intravenöse Dosis 8 mg nicht überschreiten. Alle intravenösen Dosen sollten in 50 bis 100 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung verdünnt (siehe Abschnitt 6.6) und über mindestens 15 Minuten infundiert werden. Nach der initialen Dosis können 2 weitere Dosen 8 mg, über 15 Minuten infundiert und im Abstand von mindestens 4 Stunden, gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anpassung der Tagesdosis, des Dosierungsintervalls und der Art der Anwendung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Ondansetron-Clearance signifikant vermindert und die Halbwertszeit im Serum signifikant verlängert. Bei diesen Patienten darf die Tagesgesamtdosis 8 mg nicht überschreiten, weshalb die parenterale oder orale Verabreichung empfohlen wird.

Patienten mit schlechtem Spartein-/Debrisoquin-Metabolismus

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ist bei langsamen Spartein- und Debrisoquin-Metabolisierem unverändert. Bei diesen Patienten entsprechen somit die Expositionsspiegel nach wiederholter Anwendung denen der allgemeinen Bevölkerung. Eine Anpassung der Tagesdosis oder des Dosierungsintervalls ist nicht erforderlich.

Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV)

Erwachsene

Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen kann Ondansetron bei der Narkoseeinleitung oral oder intramuskulär gegeben oder langsam intravenös injiziert werden. Ondansetron Winthrop 2 mg/ml Injektionslösung kann als Einmalgabe von 4 mg bei der Narkoseeinleitung intramuskulär verabreicht oder langsam intravenös injiziert werden.

Zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen wird empfohlen, eine Einmalgabe von 4 mg intramuskulär zu geben oder langsam intravenös zu injizieren.

Kinder und Jugendliche

Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen:

Zur Vorbeugung von PONV bei pädiatrischen Patienten, die unter Vollnarkose einer Operation unterzogen werden, kann entweder vor, während oder nach der Narkoseeinleitung eine Einmalgabe Ondansetron langsam (mindestens 30 Sekunden) über eine Vene appliziert werden, und zwar in einer Dosierung von 0,1 mg/kg bis maximal 4 mg.

Zur postoperativen Behandlung von PONV bei pädiatrischen Patienten, die unter Vollnarkose einer Operation unterzogen wurden, kann eine Einmalgabe Ondansetron langsam (mindestens 30 Sekunden) über eine Vene appliziert werden, und zwar in einer Dosierung von 0,1 mg/kg bis maximal 4 mg.

Zur Anwendung von Ondansetron bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die Erfahrung zur Anwendung von Ondansetron zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei älteren Patienten ist begrenzt. Ondansetron wird jedoch von Patienten über 65 Jahre, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anpassung der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Art der Anwendung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patienten mit schlechtem Spartein-/Debrisoquin-Metabolismus

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ist bei langsamen Spartein- und Debrisoquin-Metabolisierern unverändert. Bei diesen Patienten entsprechen somit die Expositionsspiegel nach wiederholter Anwendung denen der allgemeinen Bevölkerung. Eine Anpassung der Tagesdosis oder des Dosierungsintervalls ist nicht erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Gleichzeitige Anwendung von Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen Ondansetron oder andere selektive 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (z. B. Granisetron, Dolasetron) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Präparats.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber anderen selektiven 5-HT₃-Rezeptorantagonisten beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Bereich der Atemwege sind symptomatisch zu behandeln und sollten vom behandelnden Arzt als Vorboten einer Überempfindlichkeitsreaktion sehr ernst genommen werden.

Selten wurden bei Patienten, die Ondansetron erhalten, vorübergehende EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Zeit-Verlängerungen, beobachtet. Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall (siehe Abschnitt 5.1). Nach der Marktzulassung wurde außerdem über Fälle von Torsade de pointes bei Patienten, die Ondansetron erhalten, berichtet. Die Anwendung von Ondansetron bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom sollte vermieden werden. Bei Patienten, die eine verlängerte QTc-Zeit aufweisen oder bei denen sich eine verlängerte QTc-Zeit entwickeln kann, sollte Ondansetron mit Vorsicht angewendet werden. Zu dieser Gruppe gehören z. B. Patienten mit Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytstörungen hervorrufen. Deshalb ist bei Patienten mit Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, bei der Einnahme von Antiarrhythmika oder Betablockern sowie bei Patienten mit erheblichen Elektrolytverschiebungen besondere Vorsicht geboten.

Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Ondansetron korrigiert werden.

Nach der Marktzulassung wurde bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Wirkstoffen (einschließlich Serotonin-Wiederaufnahmehemmern [SSRI] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern [NSRI]) über das Auftreten eines Serotonin-Syndroms (einschließlich Änderungen des mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulärer Auffälligkeiten) berichtet. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Ondansetron und anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen.

Da Ondansetron bekanntermaßen die Dickdarmpassage verlängert, müssen Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach Anwendung von Ondansetron überwacht werden.

Bei Patienten mit Rachenmandeloperationen kann die Behandlung mit Ondansetron zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen okkulte Blutungen maskieren. Diese Patienten sind deshalb nach Anwendung von Ondansetron sorgfältig zu überwachen.

Aufgrund der bisher nur geringen Erfahrungen mit der Anwendung von Ondansetron bei Herzpatienten ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Ondansetron und Anästhetika bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder Leitungsstörungen und bei Patienten, die Antiarrhythmika oder Betablocker erhalten, Vorsicht geboten.

Die Injektionslösung enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h., sie ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten, die Ondansetron zusammen mit lebertoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollte die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.

Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie (CINV)

Wird die Dosis nach Körpergewicht in mg/kg berechnet und dreimal in 4-stündigen Abständen verabreicht, ergibt sich eine höhere Tagesgesamtdosis als bei der Einmalgabe von 5 mg/m² mit anschließender oraler Einnahme. Die Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Dosierungsschemata wurde bislang nicht in klinischen Studien verglichen. Ein Vergleich verschiedener Studien deutet darauf hin, dass beide Verabreichungsarten ähnlich gut wirksam sind - siehe Abschnitt 5.1.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Ondansetron die Metabolisierung von anderen Arzneimitteln, mit denen es häufig gleichzeitig angewendet wird, induziert oder inhibiert. In spezifischen Studien kam es nicht zu Wechselwirkungen zwischen Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Propofol und Thiopental.

Ondansetron wird über mehrere Isoenzyme des hepatischen Cytochrom-P450-Systems verstoffwechselt: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Aufgrund der verschiedenen Enzyme, die an der Verstoffwechslung von Ondansetron beteiligt sind, wird die Hemmung oder verminderte Aktivität eines Enzyms (z. B. genetisch bedingter CYP2D6-Mangel) in der Regel durch andere Enzyme kompensiert und sollte einen nur geringen bzw. nicht relevanten Einfluss auf die Gesamtclearance oder die benötigte Dosis von Ondansetron haben.

Die Anwendung von Ondansetron zusammen mit QT-Zeit-verlängernden Arzneimitteln kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthracyclinen wie Doxorubicin und Daunorubicin oder Trastuzumab), Antiinfektiva (wie z. B. Erythromycin oder Ketoconazol), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron) und Betablockern (wie Atenolol und Timolol) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls und/oder Elektrolytstörungen hervorrufen, sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Marktzulassung wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ondansetron mit anderen serotonergen Wirkstoffen (einschließlich SSRI und SNRI) über das Auftreten eines SerotoninSyndroms (einschließlich Änderungen des mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulärer Auffälligkeiten) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Apomorphin:

Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlorid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin:

Bei Patienten, die potente CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) erhielten, waren die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel vermindert.

Tramadol:

Daten aus klein angelegten Studien weisen darauf hin, dass Ondansetron den analgetischen Effekt von Tramadol mindern kann.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung, den Verlauf der Schwangerschaft oder die peri- oder postnatale Entwicklung schließen. Da sich die Auswirkungen auf den Menschen nur begrenzt aus den Ergebnissen der Tierstudien vorhersagen lassen, wird die Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Sollte eine Behandlung mit Ondansetron unbedingt notwendig sein, ist bei der Verschreibung für Schwangere, besonders im 1. Trimenon, äußerste Vorsicht geboten. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist notwendig.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron bei laktierenden Tieren in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, ihre Säuglinge nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei psychomotorischen Tests hat Ondansetron weder zu einer Leistungsminderung geführt noch sedierend gewirkt. Die pharmakologischen Eigenschaften von Ondansetron lassen nicht auf nachteilige Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen schließen.

4.8 Nebenwirkungen

Die unerwünschten Ereignisse sind weiter unten aufgeführt und nach Organklassen und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfalle. Sehr häufig, häufig und gelegentlich auftretende Ereignisse wurden im Allgemeinen in klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse unter Placebo wurde berücksichtigt. Selten und sehr selten auftretende Ereignisse wurden im Allgemeinen nach Marktzulassung spontan gemeldet.

Die folgenden Häufigkeitsangaben stützen sich auf die empfohlenen Standarddosierungen von Ondansetron, bezogen auf Indikation und Darreichungsform. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war dem von Erwachsenen vergleichbar.

Erkrankungen des Immunsystems
Selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (manchmal schwerwiegend), einschließlich Anaphylaxie.
Erkrankungen t	es Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen.
Gelegentlich:	Krampfanfälle, Bewegungsstörungen (einschließlich extrapyramidaler Reaktionen wie dystonische Reaktionen, krisenhafte Störungen der Okulomotorik mit Blickabweichung (okulogyre Krise) und Dyskinesien.¹
Selten:	Schwindel bei schneller intravenöser Injektion.
Augenerkrankungen
Selten:	vorübergehende Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen) bei schneller intravenöser Injektion.
Sehr selten:	vorübergehende Blindheit, vor allem bei intravenöser Anwendung.²
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Arrhythmien, Brustschmerz mit oder ohne ST-Streckensenkung, Bradykardie.
Selten:	vorübergehende EKG-Störungen einschließlich QT-Zeit-Verlängerung (einschließlich Torsade de pointes).
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Wärmegefühl oder Flush.
Gelegentlich:	Hypotonie (Blutdruckabfall).
Erkrankungen d	er Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:	Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Obstipation.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	asymptomatischer Anstieg der Leberwerte³.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Reaktionen an der Injektionsstelle.

'Ohne eindeutige Hinweise auf anhaltende klinische Folgeerscheinungen.

²In der Mehrzahl der berichteten Fälle bildete sich die Blindheit innerhalb von 20 Minuten zurück. Die meisten Patienten wurden mit Chemotherapeutika behandelt, einschließlich Cisplatin. Die Ursache von einigen der berichteten Fälle von vorübergehender Blindheit war kortikalen Ursprungs.

³Diese Nebenwirkung wurde häufig bei Patienten unter Chemotherapie mit Cisplatin beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Über die Auswirkungen einer Überdosierung von Ondansetron ist bisher nur wenig bekannt. Bei einer begrenzten Zahl von Patienten kam es jedoch zu Überdosierungen. In der Mehrzahl der Fälle stimmten die Symptome mit denjenigen überein, die bei der Gabe von empfohlenen Dosierungen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die gemeldeten Manifestationen waren Sehstörungen, schwere Obstipation, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block II. Grades, die in allen Fällen vollständig zurückgingen.

Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Im Fall einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Therapiemaßnahmen

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Bei Verdacht auf eine Überdosierung ist daher, falls notwendig, eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

Die Anwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht empfohlen, da eine Wirkung bei den Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron nicht zu erwarten ist.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-(5 -HT ₃ -)Antagonisten,

ATC-Code: A04AA01.

Ondansetron ist ein potenter, hoch selektiver 5-HT₃-Rezeptorantagonist.

Der genaue Wirkmechanismus von Ondansetron gegen Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können eine Freisetzung von 5-HT im Dünndarm verursachen und so durch die Aktivierung afferenter Vagusnerven über 5-HT₃-Rezeptoren einen Brechreiz auslösen. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reizes. Die Aktivierung afferenter Vagusnerven kann auch zu einer Freisetzung von 5-HT in der Area postrema am Boden des 4. Ventrikels führen, die über einen zentralen Mechanismus Erbrechen provozieren kann. Die Wirkung von Ondansetron bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, die durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie hervorgerufen werden, beruht daher vermutlich auf der Antagonisierung der 5-HT₃-Rezeptoren an Neuronen, die sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem zu finden sind. Der Wirkmechanismus bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen ist nicht bekannt, ist jedoch wahrscheinlich derselbe wie bei Übelkeit und Erbrechen, die durch Zytostatika hervorgerufen werden.

In einer pharmakopsychologischen Studie mit Probanden hatte Ondansetron keinen sedierenden Effekt.

Ondansetron hat keinen Einfluss auf die Prolaktinkonzentrationen im Plasma.

Die Rolle von Ondansetron bei Opiat-induziertem Erbrechen wurde noch nicht untersucht.

Die Wirkung von Ondansetron auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv (Mofloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 19,6 msec (21,5 msec). Bei der niedrigeren getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-KI) des QTcF-Intervalls (Fridericia-Korrektur) gegenüber Placebo nach Basiskorrektur 5,8 msec (7,8 msec). In dieser Studie wurden keine QTcF-Intervalle von über 480 msec und keine Verlängerung des QTcF-Intervalls von über 60 msec gemessen. Bei den mittels Elektrokardiogramm gemessenen PR- bzw. QRS-Intervallen traten keine signifikanten Änderungen auf.

Klinische Studien

Pädiatrische Population:

Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie

Die Wirksamkeit von Ondansetron gegen Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie bei Krebserkrankungen wurde in einer doppelblinden, randomisierten Studie mit 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht. An den Chemotherapietagen erhielten die Patienten entweder Ondansetron 5 mg/m² i. v. + Ondansetron 4 mg p. o. nach 8-12 Stunden oder Ondansetron 0,45 mg/kg i. v. + Placebo nach 8-12 Stunden. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen drei Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron-Sirup. Das Erbrechen konnte damit jeweils am schlimmsten Tag der Chemotherapie bei 49 % mit 5 mg/m² i. v. + Ondansetron 4 mg p. o. bzw. bei 41 % mit 0,45 mg/kg i. v. + Placebo p. o. vollständig unterdrückt werden. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen drei Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron-Sirup.

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 438 Teilnehmern im Alter von 1 bis 17 Jahren konnte das Erbrechen am jeweils schlimmsten Tag der Chemotherapie bei 73 % der Patienten vollständig unterdrückt werden, wenn Ondansetron intravenös in einer Dosis von 5 mg/m² i. v. zusammen mit 2-4 mg Dexamethason p. o. verabreicht wurde, sowie bei 71 % der Patienten, denen Ondansetron an den Chemotherapietagen als Sirup in einer Dosierung von 8 mg + 2-4 mg Dexamethason p. o. verabreicht wurde. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen zwei Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron-Sirup.

Die Wirksamkeit von Ondansetron wurde in einer unverblindeten, nicht vergleichenden, einarmigen Studie an 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten untersucht. Alle Kinder erhielten drei Gaben von 0,15 mg/kg Ondansetron i. v., und zwar 30 Minuten vor dem Beginn der Chemotherapie sowie vier Stunden und acht Stunden nach der ersten Dosis. Das Erbrechen konnte bei 56 % der Patienten vollständig unterdrückt werden.

In einer weiteren unverblindeten, nicht vergleichenden, einarmigen Studie wurde die Wirksamkeit einer einmaligen intravenösen Gabe von 0,15 mg/kg Ondansetron mit darauffolgender zweimaliger oraler Gabe von 4 mg Ondansetron bei Kindern unter 12 Jahren bzw. von 8 mg Ondansetron bei Kindern über 12 Jahren (insgesamt n = 28 Kinder) untersucht. Das Erbrechen konnte bei 42 % der Patienten vollständig unterdrückt werden.

Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen

Die Wirksamkeit einer Einmalgabe Ondansetron bei der Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten (Konzeptionsalter > 44 Wochen, Gewicht > 3 kg) untersucht. Die Teilnehmer unterzogen sich unter Vollnarkose einer geplanten, elektiven Operation und hatten einen ASA-Status < III. Innerhalb von 5 Minuten nach der Narkoseeinleitung wurde eine Einmalgabe Ondansetron von 0,1 mg/kg verabreicht. Der Anteil der Patienten, die während des 24-stündigen Untersuchungszeitraums (ITT) unter mindestens einer emetischen Episode litten, war bei den mit Placebo behandelten Patienten größer als bei den mit Ondansetron behandelten (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ondansetron wird nach oraler Gabe passiv und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus (die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 60 %). Die Spitzenkonzentration im Plasma von etwa 30 ng/ml wird etwa 1,5 Stunden nach Anwendung von 8 mg Ondansetron erreicht. Bei Dosierungen über 8 mg ist der Anstieg der systemischen Exposition überproportional; dies kann eine Minderung des First-Pass-Metabolismus bei höherer oraler Dosierung widerspiegeln. Die orale Bioverfügbarkeit ist bei Vorliegen von Nahrung geringfügig gesteigert, bleibt jedoch unbeeinflusst durch Antacida. Studien mit gesunden, älteren Probanden zeigten eine geringfügige, aber klinisch nicht signifikante, altersbezogene Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit (65 %) und Verlängerung der Halbwertszeit (5 Stunden) von Ondansetron. Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der Verfügbarkeit von Ondansetron. Bei Frauen waren nach oraler Gabe das Ausmaß und die Rate der Resorption höher und die systemische Clearance sowie das Verteilungsvolumen (bezogen auf das Gewicht) niedriger.

Die Verfügbarkeit von Ondansetron nach oraler und intravenöser Gabe ist vergleichbar bei einer terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Stunden und einem Verteilungsvolumen von etwa 140 l im Steady State. Die systemische Exposition ist nach intramuskulärer und intravenöser Anwendung von Ondansetron gleich.

Ondansetron bindet zu 70-76 % an Plasmaproteine. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration und dem antiemetischen Effekt wurde nicht nachgewiesen. Die systemische Clearance von Ondansetron erfolgt hauptsächlich über verschiedene Leberenzyme. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Ein Mangel an dem Stoffwechselenzym CYP2D6 hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die Pharmakokinetik von Ondansetron bleibt bei wiederholter Anwendung unverändert.

Spezielle Patientengruppen:

Pädiatrische Population

Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 17 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n = 19), die einer Operation unterzogen wurden, war die körpergewichtsnormierte Clearance im Vergleich zu Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten (n = 22) um 30 % verlangsamt, jedoch vergleichbar mit Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit betrug bei den 1 bis 4 Monate alten Patienten durchschnittlich 6,7 Stunden, verglichen mit 2,9 Stunden bei den Patienten, die 5 bis 24 Monate bzw. 3 bis 12 Jahre alt waren. Die Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter bei der Altersgruppe von 1 bis 4 Monaten lassen sich teilweise anhand des höheren Gesamtkörperwasser-Anteils bei Neugeborenen und Säuglingen sowie des größeren Verteilungsvolumens für wasserlösliche Arzneimittel wie Ondansetron erklären.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren, die unter Vollnarkose einer elektiven Operation unterzogen wurden, waren die Absolutwerte sowohl der Clearance als auch des Verteilungsvolumens für Ondansetron niedriger als bei erwachsenen Patienten. Beide Parameter nahmen linear mit dem Gewicht zu. Ab einem Alter von 12 Jahren näherten sich die Werte denen junger Erwachsener an. Bei Normierung der Werte für Clearance und Verteilungsvolumen nach Körpergewicht waren die Werte für die genannten Parameter beim Vergleich der verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch gewichtsbezogene Dosierung lassen sich altersbedingte Veränderungen ausgleichen und die systemische Belastung bei Kindern normalisieren.

Pharmakokinetische Populationsanalysen wurden bei 74 pädiatrischen Krebspatienten im Alter von 6 bis 48 Monaten und 41 operierten Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach intravenöser Ondansetron-Gabe durchgeführt. Ausgehend von den pharmakokinetischen Parametern der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 48 Monaten würde die Verabreichung einer auf dem Gewicht eines Erwachsenen basierenden Dosis (3 Dosen mit 0,15 mg/kg i. v. alle 4 Stunden) eine systemische Exposition (AUC) zur Folge haben, die derjenigen bei pädiatrischen operierten Patienten (5 bis 24 Monate), pädiatrischen Krebspatienten (4 bis 18 Jahre) und operierten Patienten (3 bis 12 Jahre) unter ähnlichen Dosierungen vergleichbar ist, wie aus Tabelle 3 zu entnehmen ist. Diese Exposition (AUC) entspricht der bei pädiatrischen Krebspatienten bereits vorher beschriebenen Dosis-WirkungsBeziehung, die eine Ansprechrate von 50-90 % bei AUC-Werten von 170 bis 250 ng.h/ml zeigte.

Tabelle 3: Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 18 .

ahre

Studie	Patientengruppe (intravenöse Dosis)	Alter	N	AUC (ng.h/ L)	CL (L/h/kg)	Vdn (L/kg)	^T1/2 (h)
Studie	Patientengruppe (intravenöse Dosis)	Alter	N	geometrischer Mittelwert			Mitte lwert
S3A40319¹	Operation (0,1 oder 0,2 mg/kg)	1 bis 4 Monate	19	360	0,401	3,5	6,7
S3A40319²	Operation (0,1 oder 0,2 mg/kg)	5 bis 24 Monate	22	236	0,581	2,3	2,9
S3A40320 und S3A40319 Pop PK^{2, 3}	Krebs/Operation (0,15 mg/kg alle 4 h/ 0,1 oder 0,2 mg/kg)	1 bis 48 Monate	115	257	0,582	3,65	4,9
S3KG02⁴	Operation (2 mg oder 4 mg)	3 bis 12 Jahre	21	240	0,439	1,65	2,9
S3A-150	Krebs (0,15 mg/kg alle 4 h)	4 bis 18 Jahre	21	247	0,599	1,9	2,8

Ondansetron-Einmalgabe i. v.: 0,1 oder 0,2 mg/kg.

Pharmakokinetische Patientenpopulation: 64 % Krebspatienten und 36 % operierte Patienten. Gezeigt sind Schätzungen für die Population; AUC basiert auf einer Dosis von 0,15 mg/kg. Ondansetron-Einmalgabe i. v.: 2 mg (3 bis 7 Jahre) oder 4 mg (8 bis 12 Jahre).

Ältere Patienten

Frühe Phase-I-Studien bei gesunden älteren Freiwilligen zeigten einen altersbedingten Abfall der Clearance und einen Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron. Jedoch führte eine breite interindividuelle Variabilität zu einer beträchtlichen Überlappung in den pharmakokinetischen Parametern zwischen jungen (< 65 Jahre) und älteren Probanden (> 65 Jahre), und es wurden auch insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen jungen und älteren Krebspatienten in den klinischen Studien zur Chemotherapie-induzierten Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen zur Unterstützung anderer Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten beobachtet.

Basierend auf neueren Modellen bezüglich Ondansetron-Konzentrationen im Plasma und Expositions-Reaktions-Beziehungen wird eine größere Wirkung auf den QTcF-Wert bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen vorhergesagt. Für die intravenöse Verabreichung werden spezielle Dosisinformationen für Patienten über 65 Jahre und für Patienten über 75 Jahre gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15-60 ml/min) ist sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen vermindert. Dies führt zu einer geringfügigen, aber klinisch nicht signifikanten Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (5,4 Stunden). In einer Studie mit Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die eine regelmäßige Hämodialyse benötigten (und zwischen den Dialysesitzungen untersucht wurden), war die Pharmakokinetik von Ondansetron im Wesentlichen unverändert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die systemische Clearance von Ondansetron nach oraler oder intravenöser Gabe deutlich vermindert mit verlängerter Eliminationshalbwertszeit (15-32 Stunden) und einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 100 % infolge der verminderten präsystemischen Verstoffwechslung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und dessen Metaboliten werden bei Ratten in der Milch in einem Milch-PlasmaVerhältnis von 5,2 : 1 angereichert.

Eine Studie an geklonten, menschlichen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisierung über eine Blockade der HERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel sollte, außer mit den in Abschnitt 6.6 empfohlenen Infusionslösungen, nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Spritze oder Infusion gegeben werden.

Dieses Arzneimittel darf nur mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 3 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen der Injektion:

Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden. Das Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach Anbruch der Ampulle sind verbleibende Reste der Lösung zu verwerfen.

Nach Verdünnung für die intravenöse Infusion:

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort nach der Verdünnung verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich; die Aufbewahrungsdauer sollte in der Regel 24 Stunden bei +2 bis +8 °C nicht überschreiten, wenn die Zubereitung/Verdünnung (etc.) nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Öffnung/Zubereitung/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiologischen Verunreinigung aus.

Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

Für Aufbewahrungsbedingungen der verdünnten Lösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Bernsteinfarbene Ampullen aus Glas (Typ 1) mit 2 ml und 4 ml Lösung.

Packungen mit 1, 5, 5 x 1 (Bündelpackung) und 5 x 5 Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Injektion:

Ondansetron-Injektionsampullen nicht autoklavieren.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung verwerfen.

Die Lösung muss vor der Anwendung (und auch nach der Verdünnung) visuell geprüft werden. Es darf nur klare, praktisch partikelfreie Lösung verwendet werden.

Infusion:

Ondansetron Winthrop 2 mg/ml Injektionslösung kann mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:

- Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %),

- Glucoselösung 50 mg/ml (5 %),

- Mannitollösung 100 mg/ml (10 %),

- Kaliumchloridlösung 3 mg/ml (0,3 %) + Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %),

- Kaliumchloridlösung 3 mg/ml (0,3 %) + Glucoselösung 50 mg/ml (5 %),

- Ringerlösung zur Infusion.

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10¹

Telefax: (01 80) 2 02 00 11¹

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

8. ZULASSUNGSNUMMER

65394.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.06.2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24.05.2011

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig.

Mat.-Nr.: 328961 15

0,06 €/Amuf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).