Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F a c h i n f o r m a t i o n

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Opipramol dura 100 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Opipramoldihydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 100 mg Opipramoldihydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Generalisierte Angststörung

• Somatoforme Störungen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung ist grundsätzlich von der Ärztin/dem Arzt zu überwachen.

Die Dosierung beträgt bei Erwachsenen in der Regel morgens und mittags je 50 mg Opipramoldihydrochlorid (je ½ Filmtablette Opipramol dura 100 mg) und abends 100 mg Opipramoldihydrochlorid (1 Filmtablette Opipramol dura 100 mg), unzerkaut jeweils zu oder nach den Mahlzeiten.

Die Tagesdosis kann in Abhängigkeit von der individuellen Reaktion des Patienten auf bis zu einmal täglich 50 - 100 mg Opipramoldihydrochlorid

(½ - 1 Filmtablette Opipramol dura 100 mg), vorzugsweise abends, reduziert bzw. auf bis zu 3-mal täglich 100 mg Opipramoldihydrochlorid (3-mal täglich 1 Filmtablette Opipramol dura 100 mg) gesteigert werden.

Kinder ab 6 Jahren erhalten etwa 3 mg Opipramoldihydrochlorid/kg Körpergewicht, entsprechend 50 – 100 mg Opipramoldihydrochlorid (½ - 1 Filmtablette Opipramol dura 100 mg) täglich.

Da die Erfahrungen mit Opipramol in der Pädiatrie begrenzt sind, stellt diese Dosierungsempfehlung nur eine Rahmenrichtlinie dar.

Da die Wirkung von Opipramol nicht schlagartig in Erscheinung tritt, sondern die Besserung der Stimmungslage allmählich erfolgt, sollte das Medikament mindestens während 2 Wochen regelmäßig eingenommen werden.

Eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 1 - 2 Monaten ist ratsam.

4.3 Gegenanzeigen

Opipramol dura 100 mg darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Opipramol, einen der sonstigen Bestandteile oder trizyklische Antidepressiva ;

• Kombination mit MAO-Hemmern;

• akuten Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmaka-Intoxikationen;

• akuten Delirien;

• akutem Harnverhalten;

• Prostatahyperplasie mit Restharnbildung;

• paralytischem Ileus;

• vorbestehenden höhergradigen AV-Blockierungen oder diffusen supraventrikulären oder ventrikulären Reizleitungsstörungen;

• unbehandeltem Engwinkelglaukom.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Opipramol dura 100 mg darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

• Leber- und Nierenerkrankungen;

• erhöhter Krampfbereitschaft (z.B. bei Hirnschäden verschiedener Ätiologie, Epilepsien, Alkoholismus);

• Prostatahyperplasie ohne Restharnbildung;

• Störung der Blutbildung;

• zerebrovaskulärer Insuffzienz;

• Hypokaliämie;

• Bradykardie;

• angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien).
  Hierbei sollten Patienten mit vorbestehendem AV-Block I. Grades oder anderen Erregungsleitungs­störungen nur unter engmaschigen EKG-Kontrollen, Patienten mit vorbestehenden höhergradigen AV-Blockierungen oder diffusen supraventrikulären oder ventrikulären Reizleitungsstörungen nicht mit Opipramol behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”).

• gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlängern oder eine Hypokaliämie hervorrufen können (siehe Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”).
  
  

Da unter Antidepressiva sehr selten Blutbildveränderungen (Neutropenie, Agranulozytose) vorkommen können, sollte auch unter Opipramol dura 100 mg das Blutbild kontrolliert werden, insbesondere beim Auftreten von Fieber, grippalen Infekten und Angina.

Beim Auftreten allergischer Hautreaktionen ist Opipramol dura 100 mg abzusetzen.

Bei Langzeitbehandlung empfiehlt es sich, die Leberwerte zu kontrollieren.

Opipramol dura 100 mg verursacht keine Medikamentenabhängigkeit.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Therapie mit Opipramol dura 100 mg schließt eine zusätzliche Therapie mit Neuroleptika, Hypnotika und Tran­quilizern (z.B. Barbiturate, Benzodiazepine) nicht aus. Dabei ist zu beachten, dass einige präparate­spezifische Wirkungen, insbesondere zentraldämpfende Effekte, bei kombinierter Medikation verstärkt in Erscheinung treten können. Gleiches gilt für die Sedierung nach systemischen Anästhetika.

Die Kombination mit Alkohol kann zu Benommenheit führen.

Die Wirkung vor allem von starken Anticholinergika, wie z.B. Antiparkinsonmitteln und Phenothiazinen, kann verstärkt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmstoffen und Opipramol dura 100 mg kann zu additiven Effekten auf das serotonerge System führen. Unter Fluoxetin und Fluvoxamin kann es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen trizyklischer Psychopharmaka und in Verbindung damit zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen kommen. Gegebenenfalls ist die Dosis von Opipramol dura 100 mg zu reduzieren.

MAO-Hemmer sollen mindestens 14 Tage vor der Behandlung mit Opipramol dura 100 mg abgesetzt werden. Das Gleiche gilt für Opipramol dura 100 mg, wenn anschließend MAO-Hemmer verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Betablockern (z.B. Propranolol), Antiarrhythmika der Klasse IC sowie Medikamenten aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva und Präparaten, die das mikrosomale Enzymsystem der Leber (Monooxygenasen) beeinflussen, kann zur Veränderung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel und von Opipramol führen. Barbiturate und Antikonvulsiva können die Plasmakonzentration von Opipramol senken und damit den therapeutischen Effekt abschwächen. Die gleichzeitige Gabe von Neuroleptika (z.B. Phenothiazine) kann die Plasmakonzentration von Opipramol erhöhen. Falls notwendig, sind entsprechende Dosisanpassungen vorzunehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Makrolid-Antibiotika, Cisaprid, Malariamittel, Neuroleptika, Antihistaminika), zu einer Hypokaliämie führen (z.B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Opipramol hemmen können, ist zu vermeiden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für Opipramol liegen keine Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf schädli­che Auswirkungen von Opipramol auf die embryonale Entwicklung oder die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3 “Präklinische Daten zur Sicherheit”). Opipramol dura 100 mg soll während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon, nur bei zwingender Indikation verordnet werden.

Opipramol dura 100 mg soll in der Stillzeit nicht angewendet werden, da der Wirkstoff in geringen Mengen in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienung von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

	Häufig (1-10%)	Gelegentlich (0,1-1%)	Selten (0,01-0,1%)	Sehr selten (< 0,01%), einschl. Einzelfälle
Nervensystem, Vegetativum, Psyche	Besonders zu Beginn der Behandlung Müdigkeit, Mundtrocken­heit, verstopfte Nase	Schwindel, Benommenheit, Miktionsstör­ungen, Akkomodations­störungen, Tremor, Gewichtszu­nahme, Durstgefühl	Erregungszustände, Kopfschmerzen, Parästhesien, insb. bei älteren Patienten Verwirrtheitszu­stände und Delirien, insb. bei plötzlichem Absetzen einer längerfristigen, hoch dosierten Therapie Unruhe, Schweißausbrüche und Schlafstörungen	Zerebrale Krampfanfälle, motorische Störungen (Akathisie, Dyskinesien, Ataxie), Polyneuropathien, Glaukomanfälle, Angstzustände
Haut und Anhangsgebilde		Allergische Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria)	Ödeme	Haarausfall
Hormonsystem		Ejakulationsstör­ungen, erektile Impotenz	Galaktorrhoe
Urogenitalsystem			Harnsperre
Magen-Darm-System		Obstipation	Magenbeschwer­den, Geschmacks­störungen, paralytischer Ileus, insb. bei plötzlichem Absetzen einer längerfristigen, hoch dosierten Therapie Übelkeit und Erbrechen
Leber- und Gallensystem		Passagere Anstiege der Leberenzym­aktivitäten		Schwere Leberfunktions­störungen, nach langfristiger Behandlung Ikterus und chronische Leberschäden
Herz-Kreislauf-System	Besonders zu Behandlungs­beginn Hypotonie und orthostatische Dysregulation	Tachykardie, Palpitationen	Kollapszustände, Erregungsleitungs­störungen, Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz
Blutsystem			Blutbildveränder­ungen, insb. Leukopenien	Agranulozytosen

Bei der Behandlung mit Opipramol ist, insbesondere zu Beginn der Behandlung bzw. bei höherer Dosierung, Hypotonie bzw. orthostatische Dysregulation und eine reflektorische Beschleunigung der Herzfrequenz nicht auszuschließen. Opipramol kann das QT-Intervall im EKG verlängern; u.U. können Torsade de pointes auftreten. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Opipramol dura 100 mg abzubrechen.

Ein plötzliches Absetzen einer längerfristigen, hoch dosierten Therapie mit Opipramol sollte vermieden werden, da hier mit Absetzsymptomen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen zu rechnen ist.

4.9 Überdosierung

Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Unruhe, Koma, Stupor, vorübergehende Verwirrtheits­zustände, verstärkte Angst, Ataxie, Konvulsionen, Oligurie, Anurie, Schock, Atemdepression.

Kardiovaskulär: Hypotonie, Tachykardie oder Bradykardie, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Torsade de pointes, Herz- und Kreislaufversagen, AV-Block.

b)Therapie von Intoxikationen:

Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar. Entfernung der Noxe durch Erbrechen und/oder Magenspülung. Einweisung in klinische Behandlung unter Sicherung der Vitalfunktionen. Kontinuierliche Herz-Kreislauf-Überwachung über mindestens 48 Stunden.

Bei Überdosierung sind folgende Maßnahmen einzuleiten:

• Ateminsuffizienz: Intubation und künstliche Beatmung.

• Schwere Hypotonie: entsprechende Lagerung. Plasmaexpander, Dopamin oder Dobutamin als Tropfinfusion.

• Herzrhythmusstörungen: individuelle Behandlung; gegebenenfalls Herzschrittmacher; Ausgleich niedriger Kaliumwerte und möglicher Azidose.

• Konvulsionen: Verabreichung von Diazepam i.v. oder eines anderen krampflösenden Mittels, wie z.B. Phenobarbital oder Paraldehyd (Vorsicht vor eventueller Verstärkung von bestehender Ateminsuffizienz, Hypotonie oder Koma durch diese Substanzen).

• Dialyse und Hämodialyse sind kaum von Nutzen.

Da Kinder wesentlich empfindlicher auf akute Überdosierungen von trizyklischen Antidepressiva/Anxiolytika reagieren als Erwachsene und da ernste Zwischenfälle berichtet wurden, sollten alle möglichen Maßnahmen ergriffen werden, um Über­dosierungen zu verhindern; sollten sie trotzdem eintreten, sind die Symptome der Überdosierung ernst zu nehmen und mit großer Sorgfalt zu behandeln.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Sedativa/Anxiolytika

ATC-Code: N06AA05

Neben bekannten antagonistischen Wirkungen an H₁-, D₂-, 5-HT_2A- und ₁-Rezeptoren haben neuere Untersuchungen eine hohe Affinität für Sigma­rezeptoren (₁> ₂) nachgewiesen. Über diese Bindungsstellen vermittelte Effekte beeinflussen u.a. die Funktion von NMDA-Rezeptoren sowie Transmission und Stoffwechsel von Dopamin im ZNS. Opipramol unterscheidet sich deutlich vom Wirkprofil klassischer trizyklischer Antidepressiva, da keine Hemmung der Wiederaufnahme von aminergen Neurotransmittern stattfindet. Im Tierexperiment sind u.a. sedierende, anxiolytische, lokomotions­hemmende und dem stereotypen und aggressiven Verhalten entgegenwirkende Effekte nachgewiesen worden.

Beim Menschen wirkt Opipramol sedierend, angstlösend und geringgradig stimmungsaufhellend. Die beruhigende Wirkung tritt vor Einsetzen der stimmungsaufhellenden Wirkung in Erscheinung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Experimente am Menschen belegen eine gute und schnelle Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt mit maximalen Plasma-Konzentrationsspie­geln 3 h nach oraler Applikation. Bei der Leberpassage erfolgt eine teilweise Metabolisierung zu Deshydroxyethyl-Opipramol. Opipramol hat eine relativ hohe Plasma-Eiweiß-Bindung (> 90 %) und reichert sich insbesondere in peripheren parenchy­matösen Organen an. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg. Der Anteil des ins ZNS verteilten Opipramols ist relativ gering. Die Eliminations­halbwertszeit liegt, individuell unterschiedlich, zwischen 6 und 9 Stunden.

Nach wiederholter oraler Verabreichung von 3-mal 50 mg pro Tag betrug die Plasmakonzentration von Opipramol 12 Stunden nach der letzten Einnahme zwischen 14 und 64 ng/ml, die Konzentration des Primärmetaboliten lag im Mittel 3- bis 5-mal höher als diejenige von Opipramol.

Für die Metabolisierung und Bioinaktivierung von Opipramol (Deshydroxylierung) spielt offensichtlich das Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6 eine Rolle. Bei Patienten mit CYP2D6-Mangel (“poor metabolizer”) kann die maximale Plasmakonzentration von Opipramol bis zu 2,5-mal höher sein als bei normalen Metabolisierern. Bei chronischer Verabreichung sind die Eliminationshalbwertszeiten jedoch nicht verlängert, so dass eine Kumulation von Opipramol auch bei den langsamen Metabolisierern nicht zu erwarten ist.

Der Wirkstoff wird zu über 70 % renal eliminiert, davon bis zu etwa 10 % in unveränderter Form. Der restliche Anteil wird über die Fäzes ausgeschieden.­

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion von Opipramol erforderlich sein, da mit zunehmender Schwere der Erkrankung eine verlangsamte Elimination einhergeht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität am Versuchstier ist relativ gering, Vergiftungssymptome betreffen vorwiegend das ZNS (siehe auch Abschnitt 4.9 “Überdosierung”). Subchronische und chronische Applikationen sehr hoher Dosen verursachen ZNS-Symptome, Leber- und Lungenschäden, Haut- und Fellveränderungen sowie speziesspezifisch eine Kataraktbildung.

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Opipramol. In Embryotoxizitätsstudien traten keine teratogenen Wirkungen auf, aber im maternalen, toxischen Dosisbereich wurden embryotoxische Effekte beobachtet. Studien zur Peri- und Postnataltoxizität wurden nicht durchgeführt.

Die Gefahr von Missbrauch und Abhängigkeitsentwicklung ist nicht erkennbar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (Mais); mikrokristalline Cellulose; hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesium­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanzlich]; Macrogol 6000; Hypromellose; Talkum; Titandioxid (E 171); Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus Aluminiumfolie und PVC-Folie mit Kreuzperforation

Packung mit 20 Filmtabletten (N1)

Packung mit 50 Filmtabletten (N2)

Packung mit 100 Filmtabletten (N3)

Klinikpackung mit 250 (5x50) und 1000 (10x100) Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keinebesonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Merck dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummer

57826.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

19. Januar 2006

10. Stand der Information

Februar 2006

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der Firma Merck dura GmbH
zur Bioverfügbarkeit von Opipramol dura^® 50 mg Filmtabletten

Opipramol dura^®50 mg Filmtabletten:

Eine im Jahr 2003 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 28 Probanden nach Einmalgabe ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Opipramol dura 50 mg Filmtabletten	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration (cmax) in ng/ml:	26,34 12,35	25,88 11,01
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	3,45 1,56	3,16 1,49
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-tlast) in ng x h/ml:	312,80 91,66	297,15 83,53

Angabe der Werte als arithmetischer Mittelwert und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: