FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Oraycea 40 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel enthält 40 mg Doxycyclin (als Monohydrat)

Sonstiger Bestandteil: Jede Hartkapsel enthält 102 – 150 mg Sucrose und 26,6 – 29,4 µg Allurarot-Aluminium-Komplex (E129)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Beige Kapsel, Größe Nr. 2, mit der Aufprägung "GLD 40".

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

ORAYCEA ist angezeigt zur Reduktion papulopustulöser Läsionen bei erwachsenen Patienten mit Rosazea im Gesicht (Gesichtsrose).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene einschließlich älterer Menschen:

Zum Einnehmen.

Die Tagesdosis beträgt 40 mg (1 Kapsel). Die Kapsel sollte am Morgen mit ausreichend Wasser eingenommen werden, um das Risiko ösophagealer Irritationen und Ulzerationen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten nach 6 Wochen einer erneuten Beurteilung unterzogen werden. Bei ausbleibender Wirkung ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. In klinischen Studien wurden die Patienten über 16 Wochen behandelt. Nach Beendigung der Behandlung und 4-wöchiger Nachbeobachtung traten tendenziell erneut Läsionen auf. Daher wird empfohlen, die Patienten 4 Wochen nach Behandlungsende erneut einer Beurteilung zu unterziehen.

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionseinschränkung

ORAYCEA ist bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung oder solchen, die potentiell hepatotoxische Arzneimittel erhalten, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Doxycyclin ist bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Tetracycline oder einen der sonstigen Bestandteile.

Kleinkinder und Kinder bis 12 Jahre.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon(siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Behandlung mit oralen Retinoiden (siehe Abschnitt 4.5)

Patienten mit einer bekannten Achlorhydrie oder solche mit Verdacht auf eine Achlorhydrie, oder Patienten, bei denen ein operativer Eingriff mit Anlage einer Passageumgehung des Duodenums vorgenommen wurde, darf Doxycyclin nicht verschrieben werden.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ORAYCEA enthält Doxycyclin in einer Formulierung, mit der antiinflammatorische Plasmaspiegel erreicht werden, welche unterhalb des antimikrobiell wirksamen Schwellenwertes liegen. ORAYCEA darf nicht zur Behandlung von Infektionen angewendet werden, die durch bekannte oder vermutete Doxycyclin-empfindliche Erreger hervorgerufen werden.

Feste Darreichungsformen von Tetracyclinen können Irritationen oder Ulzerationen des Ösophagus hervorrufen. Zur Vermeidung solcher Irritationen und Ulzerationen sollte das Arzneimittel mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (Wasser) eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). ORAYCEA sollte in aufrechter Körperhaltung im Sitzen oder im Stehen eingenommen werden.

Obgleich während der klinischen Studien zu ORAYCEA kein Überwachsen durch opportunistische Mikroorganismen wie Hefen beobachtet wurde, kann die Therapie mit Tetracyclinen in höheren Dosen zu einem Überwachsen mit nicht empfindlichen Mikroorganismen einschließlich Pilzen führen. Obwohl dies in klinischen Studien zu ORAYCEA nicht beobachtet wurde, kann die Anwendung von Tetracyclinen in höheren Dosen die Inzidenz einer vaginalen Candidiasis erhöhen. ORAYCEA sollte bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten Prädisposition für eine Candidiasis mit Vorsicht angewendet werden. Wird eine Superinfektion vermutet, sollten entsprechende Maßnahmen ergriffen werden, unter anderem ist auch die Beendigung der Behandlung mit ORAYCEA in Erwägung zu ziehen.

Die Behandlung mit höheren Dosen von Tetracyclinen ist assoziiert mit dem Auftreten von resistenten Darmbakterien wie Enterokokken und Enterobakterien. Obgleich dies während klinischer Studien mit niedrig

dosiertem Doxycyclin (40 mg/Tag) nicht beobachtet wurde, kann das Risiko einer Resistenzentwicklung in der normalen Mikroflora bei mit ORAYCEA behandelten Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Die Blutspiegel von Doxycyclin bei mit ORAYCEA behandelten Patienten sind niedriger als die von mit herkömmlichen antimikrobiell wirksamen Formulierungen von Doxycyclin behandelten Patienten. Da jedoch keine Daten zur Unbedenklichkeit der Anwendung bei Leberfunktionsstörungen in dieser niedrigen Dosierung, vorliegen, sollte die Anwendung von ORAYCEA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Patienten, die potentiell hepatotoxische Arzneimittel erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Die antianabole Wirkung von Tetracyclinen kann eine Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN) hervorrufen. Aus den bislang durchgeführten Studien geht hervor, dass dies unter der Anwendung von Doxycyclin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht auftritt.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis, bei denen das Risiko für eine Verschlimmerung der Erkrankung besteht.

Alle mit Doxycyclin einschließlich ORAYCEA behandelten Patienten sind anzuhalten, ausgedehnte Sonnenbäder oder Bestrahlungen mit künstlichem UV-Licht unter der Einnahme von Doxycyclin zu vermeiden und die Behandlung bei Auftreten von phototoxischen Reaktionen (z. B. Hautausschläge etc.) zu beenden. Die Anwendung eines Sonnenschutzmittels oder eines Sunblockers sollte in Betracht gezogen werden. Bei ersten Anzeichen einer Lichtüberempfindlichkeit sollte die Behandlung beendet werden.

Wie auch bei der Anwendung von antimikrobiell wirksamen Arzneimitteln im Allgemeinen besteht ein Risiko für die Entwicklung einer pseudomembranösen Kolitis durch die Behandlung mit Doxycyclin. Entwickelt sich während der Behandlung mit ORAYCEA eine Diarrhoe, ist an die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis zu denken und eine entsprechende Therapie einzuleiten. Dies kann das Absetzen von Doxycyclin und die Einleitung einer spezifischen antibiotischen Therapie beinhalten. Peristaltikhemmende Mittel dürfen in dieser Situation nicht angewendet werden.

ORAYCEA sollte bei Patienten mit okulären Manifestationsformen der Rosazea (wie Rosazea ocularis und/oder Blepharitis/Entzündung der Meibom-Drüsen) nicht angewendet werden, da die für diese Population verfügbaren Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt sind. Wenn diese Manifestationen während der Behandlung auftreten, sollte ORAYCEA abgesetzt und der Patient an einen Ophthalmologen überwiesen werden.

Beim Menschen kann die Anwendung von Tetracyclinen während der Zahnentwicklung eine bleibende Verfärbung der Zähne (gelb-grau-braun) hervorrufen. Diese Reaktion tritt häufiger unter der langfristigen Anwendung des Arzneimittels auf, wurde aber auch nach wiederholten kurzzeitigen Behandlungszyklen beobachtet. Auch eine Schmelzhypoplasie wurde berichtet. Doxycyclin bildet ebenso wie andere Tetracycline einen stabilen Kalziumkomplex in knochenbildenden Geweben. Bei Frühgeborenen, die orale Tetracycline in Dosen von 25 mg/kg alle 6 Stunden erhalten hatten, wurde ein verzögertes Fibulawachstum beobachtet. Es konnte gezeigt werden, dass diese Erscheinung nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist.

Im Fall einer schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie) müssen die Behandlung mit ORAYCEA sofort beendet und die üblichen Notfallmaßnahmen ergriffen werden (z. B. Verabreichung von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathikomimetika sowie, falls erforderlich, künstliche Beatmung).

Patienten mit einer seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die Drucktinte auf der Kapselhülle enthält Allurarot-Aluminium-Komplex (E129); dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Untenstehende Empfehlungen im Hinblick auf potentielle Wechselwirkungen zwischen Doxycyclin und anderen Arzneimitteln basieren auf Erfahrungen, die mit höheren Dosen gemacht wurden, wie sie im Allgemeinen in antimikrobiell wirksamen Doxycyclin-Formulierungen zur Anwendung kommen, nicht jedoch mit ORAYCEA. Allerdings liegt zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht ausreichend Datenmaterial vor, um sicher sein zu können, dass die für höhere Dosen von Doxycyclin beschriebenen Wechselwirkungen nicht auch bei der Anwendung von ORAYCEA auftreten können.

Wechselwirkungen, die Doxycyclin betreffen:

Die Resorption von Doxycyclin aus dem Gastrointestinaltrakt kann durch bi- oder trivalente Ionen wie Aluminium, Zink, Kalzium (vorkommend z. B. in Milch, Milchprodukten und kalziumhaltigen Fruchtsäften), Magnesium (vorkommend z. B. in Antazida) oder durch Eisenpräparate, Aktivkohle, Cholestyramin, Bismut, Chelate und Sucralfat gehemmt werden. Daher sollten solche Arzneimittel oder Nahrungsmittel frühestens 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme von Doxycyclin eingenommen bzw. verzehrt werden.

Arzneimittel, die den gastralen pH-Wert erhöhen, können die Aufnahme von Doxycyclin beeinträchtigen und sollten daher frühestens 2 Stunden nach der Einnahme von Doxycyclin angewendet werden.

Quinapril kann die Resorption von Doxycyclin aufgrund des hohen Magnesiumgehalts von Quinapril-Tabletten vermindern.

Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Diphenylhydantoin, Primidon, Phenytoin und chronischer Alkoholmissbrauch können den Abbau von Doxycyclin aufgrund der Enzyminduktion in der Leber beschleunigen und damit dessen Halbwertszeit verkürzen. Dies kann subtherapeutische Doxycyclin-Konzentrationen zur Folge haben.

Die begleitende Gabe von Cyclosporin kann die Halbwertszeit von Doxycyclin verkürzen.

Wechselwirkungen, die andere Arzneimittel betreffen:

Die begleitende Einnahme wird nicht empfohlen:

Wenn Doxycyclin kurz vor, während oder nach Behandlungszyklen mit Isotretinoin verabreicht wird, besteht die Möglichkeit einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung der Arzneimittel, die zu einem reversiblen intrakraniellen Liquordruckanstieg (intrakranielle Hypertonie) führen kann. Eine begleitende Gabe sollte daher vermieden werden.

Bakteriostatisch wirkende Arzneimittel wie Doxycyclin können die bakterizide Wirkung von Penicillin und Betalaktam-Antibiotika beeinträchtigen. Es ist daher ratsam, Doxycyclin und Betalaktam-Antibiotika nicht kombiniert anzuwenden.

Sonstige Wechselwirkungen:

Für die kombinierte Anwendung von Tetracyclinen und Methoxyfluran liegen Berichte über Nierentoxizität mit tödlichem Ausgang vor.

Es konnte gezeigt werden, dass Doxycyclin die blutzuckersenkende Wirkung oraler Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ verstärkt. Bei Verabreichung von Doxycyclin in Kombination mit diesen Arzneimitteln müssen die Blutzuckerspiegel kontrolliert und erforderlichenfalls die Dosen der Sulfonylharnstoffe reduziert werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Doxycyclin die Prothrombinaktivität im Plasma unterdrückt und damit die Wirkung von Antikoagulanzien vom Dicumarol-Typ verstärkt. Bei kombinierter Anwendung mit diesen Mitteln müssen die Gerinnungsparameter einschließlich INR kontrolliert und erforderlichenfalls die Dosen der Antikoagulanzien reduziert werden. Dabei ist dann auch an die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Blutungsereignisse zu denken.

Parallel zu oralen Kontrazeptiva angewendete Tetracycline haben in einigen wenigen Fällen zu einer Durchbruchblutung bzw. zu einer Schwangerschaft geführt.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen gezeigt.

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht darauf schließen, dass Doxycyclin zu spezifischen Fehlbildungen führt.

Die Verabreichung von Tetracyclinen während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons hat bei den Nachkommen eine bleibende Verfärbung der Milchzähne zur Folge. Daher ist Doxycyclin während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei stillenden Frauen gehen Tetracycline in geringer Konzentration in die Muttermilch über. Doxycyclin darf bei stillenden Frauen nur über kurze Zeit angewendet werden. Die langfristige Gabe von Doxycyclin kann zu einer Aufnahme durch den Säugling in relevanten Mengen führen und wird aufgrund des theoretischen Risikos einer Zahnverfärbung und eines verzögerten Knochenwachstums beim Säugling nicht empfohlen.

Die orale Verabreichung von Doxycyclin an männliche wie weibliche Sprague-Dawley Ratten beeinflusste die Fruchtbarkeit sowie die Reproduktionsleistung negativ (siehe Abschnitt 5.3)

Die Wirkung von ORAYCEA auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Doxycyclin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In den Plazebo-kontrollierten Pivotalstudien zu ORAYCEA bei Rosazea wurden 269 Patienten mit ORAYCEA 40 mg einmal täglich und 268 Patienten mit Plazebo über 16 Wochen behandelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen traten insgesamt bei einem größeren Anteil der mit ORAYCEA behandelten Patienten (13,4 %) als bei den mit Plazebo behandelten Patienten (8,6 %) auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit ORAYCEA behandelten Patienten, d. h. solche, die unter der Behandlung mit ORAYCEA mit einer Häufigkeit von ≥ 3 % auftraten und deren Häufigkeit mindestens 1 % höher war als unter der Behandlung mit dem Plazebo, waren Nasopharyngitis, Diarrhoe und Hypertonie.

In der untenstehenden Tabelle sind die in den klinischen Pivotalstudien unter der Behandlung mit ORAYCEA aufgetretenen Nebenwirkungen aufgeführt,

d. h. diejenigen Nebenwirkungen, für die die Häufigkeit unter der Behandlung mit ORAYCEA höher war als die Häufigkeit unter der Behandlung mit dem Plazebo (um 1%).

Die für die Antibiotika-Wirkstoffklasse der Tetracycline berichteten Nebenwirkungen sind im Anschluss an die Tabelle aufgeführt. Die verwendeten Häufigkeitsangaben sind:

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nebenwirkungen^avon ORAYCEA in Plazebo-kontrollierten Pivotalstudien bei Rosazea:

Systemorganklasse gemäß MedDRA-System	Häufig: Häufigkeit 1/100, < 1/10
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nasopharyngitis Sinusitis Pilzinfektion
Psychiatrische Erkrankungen	Angstzustände
Erkrankungen des Nervensystems	Sinuskopfschmerzen
Gefäßerkrankungen	Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhoe Oberbauchschmerzen Mundtrockenheit
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Rückenschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen
Untersuchungen	ASAT erhöht Blutdruck erhöht LDH im Blut erhöht Blutzucker erhöht

^a Definiert als unerwünschte Ereignisse, die unter der Behandlung mit ORAYCEA häufiger (um mindestens 1 %) auftraten als unter der Behandlung mit Plazebo

Nach Markteinführung von ORAYCEA wurden benigne intrakranielle Hypertonie und Kopfschmerzen beobachtet (Häufigkeit ist nicht bekannt, kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeleitet werden).

Bei mit Tetracyclinen behandelten Patienten wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr selten: Anogenitale Candidiasis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie

Sehr selten: Hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie

Des Weiteren wurde berichtet über: Anaphylaktoide Purpura

Endokrine Erkrankungen:

Sehr selten: Unter der langfristigen Anwendung von Tetracyclinen wurden braun-schwarze mikroskopische Verfärbungen des Schilddrüsengewebes berichtet, wobei die Schilddrüsenfunktion normal blieb.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Benigne intrakranielle Hypertonie

Sehr selten: Fontanellenwölbung bei Kleinkindern

Bei ersten Anzeichen für eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks sollte die Behandlung beendet werden. Diese Erscheinungen bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels rasch wieder zurück.

Herzerkrankungen:

Selten: Perikarditis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Anorexie

Sehr selten: Glossitis, Dysphagie, Enterokolitis. Eine Ösophagitis und ösophageale Ulzerationen wurden meist bei Patienten berichtet, die das Doxycyclinhyclat in Kapselform erhalten hatten. Die meisten dieser Patienten nahmen das Arzneimittel unmittelbar vor dem Zubettgehen ein.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatotoxizität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Makulopapulöse und erythematöse Hautausschläge, Lichtempfindlichkeit der Haut, Urtikaria

Sehr selten: Exfoliative Dermatitis, angioneurotisches Ödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten: Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Erhöhter Blutharnstoff

Das Auftreten der für die Substanzklasse der Tetracycline typischen Nebenwirkungen ist unter der Behandlung mit ORAYCEA aufgrund der reduzierten Dosis und der relativ niedrigen Plasmaspiegel weniger wahrscheinlich. Jedoch sollte der Kliniker stets an die Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen denken und die Patienten daraufhin überwachen.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome:

Bislang wurde keine signifikante akute Toxizität nach oraler Einzelgabe multipler therapeutischer Dosen von Doxycyclin beschrieben. Bei einer Überdosierung besteht jedoch das Risiko einer Schädigung des Leber- und Nierenparenchyms sowie einer Pankreatitis.

Behandlung:

Die übliche Dosis von ORAYCEA liegt bei weniger als der Hälfte der üblicherweise in der antimikrobiellen Therapie angewendeten Doxycyclin-Dosis. Daher sollte der Kliniker daran denken, dass eine Überdosierung in vielen Fällen eher Blutkonzentrationen hervorrufen wird, die innerhalb des therapeutischen Bereichs für die antimikrobielle Behandlung liegen, für den durch umfangreiches Datenmaterial die Unbedenklichkeit der Anwendung bereits gesichert ist. In diesen Fällen wird empfohlen, den Patienten unter Beobachtung zu stellen. Bei einer erheblichen Überdosierung müssen die Behandlung mit Doxycyclin unverzüglich beendet und entsprechende Maßnahmen zur Linderung der Symptome ergriffen werden.

Die weitere Resorption von noch nicht aufgenommenem Doxycyclin über den Darm sollte durch die Gabe von Magnesium oder kalziumhaltigen Antazida zur Bildung nicht resorbierbarer Chelatkomplexe mit Doxycyclin minimiert werden. Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Eine Dialyse hat keinen Einfluss auf die Serumhalbwertszeit von Doxycyclin und würde daher in der Behandlung einer Überdosierung keinen Nutzen bringen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Tetracycline

ATC-Code: J01AA02

Wirkmechanismus: Die Pathophysiologie der entzündlichen Läsionen der Rosazea ist teilweise die Manifestation eines Neutrophilen-vermittelten Prozesses. Es konnte gezeigt werden, dass Doxycyclin die Aktivität von Neutrophilen hemmt, ebenso wie die verschiedenen proinflammatorischen Reaktionen einschließlich solcher, die mit Phospholipase A₂, endogenem Stickoxid und Interleukin-6 assoziiert sind. Die klinische Signifikanz dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt.

Die Plasmakonzentration von Doxycyclin nach der Anwendung von ORAYCEA liegt deutlich unter dem Spiegel, der für die Hemmung von üblicherweise mit bakteriellen Erkrankungen assoziierten Mikroorganismen benötigt wird.

Mikrobiologische in vivo-Studien, bei denen eine gleiche Wirkstoffexposition über 6 bis 18 Monate zur Anwendung kam, konnten keine Effekte auf die vorherrschende bakterielle Flora nachweisen, die aus der Mundhöhle, der Hautoberfläche, dem Intestinaltrakt und der Scheide entnommen wurden. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die langfristige Anwendung von ORAYCEA möglicherweise zum Auftreten von resistenten Darmbakterien wie Enterobakterien und Enterokokken sowie zur Anreicherung von Resistenzgenen führt.

ORAYCEA wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten, 16-wöchigen Pivotalstudien bei 537 Patienten mit Rosazea (mit 10 bis 40 Papeln und Pusteln, und zwei oder weniger Knoten) untersucht. In beiden Studien war der mittlere Rückgang der Gesamtzahl der entzündlichen Läsionen in der mit ORAYCEA behandelten Gruppe signifikant größer als in der Plazebo-Gruppe:

Mittlerer Rückgang der Gesamtzahl der entzündlichen Läsionen von Studienbeginn bis Woche 16:

		Studie 1			Studie 2
		ORAYCEA 40 mg (n = 127)		Plazebo (n = 124)	ORAYCEA 40 mg (n = 142)		Plazebo (n = 144)
Mittlerer (SD) Rückgang seit Studienbeginn	-11,8 (9,8)		-5,9 (13,9)	-9,5 (9,6)		-4,3 (11,6)
Mittlerer Unterschied zwischen den Gruppen		-5,9			-5,2
(oberer und unterer Wert des 95 % Vertrauens-intervalls)		(-8,9, -2,9)			(-7,7, -2,7)
p-Werta		0,0001			< 0,0001

^a p-Wert für den Behandlungsunterschied des Rückgangs seit Studienbeginn (Varianzanalyse = ANOVA)

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Doxycyclin wird nach der Einnahme fast vollständig resorbiert. Nach der oralen Gabe von ORAYCEA betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen 510 ng/ml nach einer Einmalgabe und 600 ng/ml im Steady-State (Tag 7). Die maximalen Plasmaspiegel wurden im Allgemeinen 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die gleichzeitige Einnahme zusammen mit einer fett- und eiweißreichen Mahlzeit, die Milchprodukte beinhaltete, reduzierte die Bioverfügbarkeit (Fläche unter der Kurve = AUC) des in ORAYCEA enthaltenen Doxycyclins um etwa 20 % und die Spitzenplasmaspiegel um 43 %.

Verteilung, Metabolisierung und Elimination:

Doxycyclin wird zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 50 l. Die metabolischen Hauptabbauwege von Doxycyclin sind bislang nicht ermittelt, aber Enzyminduktoren verkürzen die Halbwertszeit von Doxycyclin.

Doxycyclin wird als unveränderte Wirksubstanz über den Urin und den Stuhl ausgeschieden. Zwischen 40 % und 60 % einer verabreichten Dosis finden sich innerhalb von 92 Stunden im Urin wieder, etwa 30 % im Stuhl. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Doxycyclin nach der Verabreichung von ORAYCEA betrug etwa 21 h nach einer Einzeldosis und etwa 23 h im Steady-State.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen:

Die Halbwertszeit von Doxycyclin ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant verändert. Doxycyclin wird durch eine Hämodialyse nicht in erheblichem Maße eliminiert.

Es liegen keine Informationen über die Pharmakokinetik von Doxycyclin bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung vor.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien wurden nach wiederholten Gaben von Doxycyclin Hyperpigmentierung der Schilddrüse und Degeneration der Nierentubuli beobachtet. Diese Wirkungen wurden bei 1,5- bis 2-fachen Humanexpositionen gesehen. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Doxycyclin war nicht mutagen und lieferte auch keine überzeugenden Hinweise auf eine klastogene Aktivität. In einer Karzinogenitätsstudie wurde bei weiblichen Ratten eine Zunahme gutartiger Tumoren der Brustdrüse (Fibroadenom), des Uterus (Polyp) und der Schilddrüse (C-Zell-Adenom) gesehen.

Bei Ratten riefen Dosen von 50 mg/kg/Tag Doxycyclin einen Rückgang der Progressivgeschwindigkeit der Spermien hervor, hatten jedoch keinen Einfluss auf die Fertilität, weder bei männlichen noch bei weiblichen Tieren, und auch keinen Einfluss auf die Morphologie der Spermien. Bei dieser Dosis wird bei der Ratte eine etwa 4-fache Humanexposition erreicht. Dosierungen von mehr als 50 mg/kg/Tag wirkten sich nachteilig auf die Fertilität und Reproduktionsleistung von Ratten aus. In einer Studie zur peri- bzw. postnatalen Toxizität bei Ratten zeigten sich keine signifikanten Effekte in therapeutisch relevanten Dosierungen. Doxycyclin passiert die Plazenta und Daten aus der Literatur geben Hinweise darauf, dass Tetracycline toxische Wirkungen auf den sich entwickelnden Fetus haben können.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselhülle

Gelatine

Eisen(II,III)-oxid

Eisen(III)-oxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

Titandioxid

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Eisen(II,III)-oxid

Indigocarmin, Aluminiumsalz

Allurarot-Aluminium-Komplex (E129)

Brillantblau FCF, Aluminiumsalz

Chinolingelb, Aluminiumsalz

Kapselinhalt

Hypromellose

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Triethylcitrat

Talkum

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

Eisen(III)-oxid

Polysorbat 80

Zucker-Stärke-Pellets (Maisstärke, Sucrose)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/PVC/Aclar-Blisterpackung

Packungsgrößen:

14 Kapseln in 1 Folienstreifen zu 14 Kapseln

28 Kapseln in 2 Folienstreifen zu jeweils 14 Kapseln

56 Kapseln in 4 Folienstreifen zu jeweils 14 Kapseln

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Galderma Laboratorium GmbH

Georg-Glock-Str. 8

D-40474 Düsseldorf

Telefon: (02 11) 5 86 01-04

Telefax: (02 11) 4 54 40 08

E-Mail: germany@galderma.com

F5 8. Zulassungsnummer

65881.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

10.02.2009

F10 10. Stand der Information

02/2012

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen spezielles Anwendungsgebiet (Reduktion papulopustulöser Läsionen bei erwachsenen Patienten mit Rosazea im Gesicht (Gesichtsrose)) in der vorliegenden Stärke (40 mg) und Darreichungsform (Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung) in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.