Orfiril 100mg/Ml Injektionslösung
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Injektionslösung enthält 100 mg Natriumvalproat (entsprechend 86,76 mg Valproinsäure).
1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 300 mg Natriumvalproat (entspricht insgesamt 260,28 mg Valproinsäure).
1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Natriumvalproat (entspricht insgesamt 867,6 mg Valproinsäure).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 1,81 mmol (41,6 mg) Natrium.
1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 6,0 mmol (138,8 mg) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare farblose Lösung in einer Ampulle.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung kann bei Patienten mit einer Epilepsie eingesetzt werden, die bisher mit oralen Gaben von natriumvalproathaltigen Arzneimitteln zufrieden stellend behandelt werden und bei denen die weitere orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.
Zur Behandlung von:
- generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonischklonischen Anfällen,
- fokalen und sekundär generalisierten Anfällen.
Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung kann außerdem eingesetzt werden im Rahmen definierter Therapiepläne bei Erwachsenen:
- als Mittel der 3. Wahl im Status generalisierter konvulsiver Anfälle (Grand-mal-Status), wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen plus Phenytoin (Therapie der ersten Wahl) sowie nach einer anschließenden Behandlung mit Phenobarbital (Therapie der zweiten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte
- als Mittel der 1. Wahl im Status generalisierter nonkonvulsiver Anfälle (Absence-Status) als Alternative zur möglichen Behandlung mit Benzodiazepinen
- als Mittel der 2. Wahl im Status konvulsiver und nonkonvulsiver einfach- und komplex-fokaler Anfälle, wenn unter der initialen Behandlung mit Benzodiazepinen (Therapie der ersten Wahl) keine endgültige Beendigung der Anfallsaktivität erreicht werden konnte
Hinweise
Bei Kleinkindern sind Valproinsäure-haltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl; Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger NutzenRisiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden. Für Frauen im gebärfähigen Alter kann Natriumvalproat in bestimmten Fällen die richtige Wahl sein. Voraussetzung ist eine umfassende Beratung sowie eine sehr sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt (siehe Warnhinweise und Anwendung während der Schwangerschaft).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Dosierung bei verschiedenen Formen eines Status epilepticus:
Die individuelle Erhaltungsdosierung hängt von dem therapeutischen Effekt der Initialdosis und dem klinischen Zustand des Patienten ab. Bei der Dosierung ist eine bestehende Vorbehandlung des Patienten oder eine bestehende Komedikation zu berücksichtigen. Die Erhaltungsdosis sollte so bestimmt werden, dass eine Valproatserumkonzentration im oberen therapeutischen Bereich (40-100 mg/l) erreicht wird.
Erwachsene
Initialbolus von 10-20 mg/kg Körpergewicht Natriumvalproat innerhalb von 5-10 Minuten. In der Literatur wurden auch höhere Initialdosen beschrieben. Nach der Initialdosis erfolgt dann eine kontinuierliche Infusion mit maximal 6 mg/kg KG/Stunde. Falls der Patient Lamotrigin oder Felbamat einnimmt, sollte die Erhaltungsdosis 100 mg Natriumvalproat/Stunde nicht überschreiten. Die Infusionsdauer sollte mindestens 24 Stunden betragen.
Epilepsie
Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.
Eine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Valproinsäureserumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40-100 mg/l (300-700 pmol/l). Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Valproinsäure/l nicht überschreiten. Weitere Dosiserhöhungen sind durch das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen limitiert.
Dosierung bei vorübergehender intravenöser Anwendung bei zuvor auf orale Valproinsäure eingestellte Patienten:
Bei der Umstellung auf Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung sollte die gleiche wie zuvor oral gegebene Dosis angestrebt werden. In der Regel wird Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung 8 Stunden nach der letzten oralen Gabe in Form einer Infusion verabreicht.
ErwachseneZu Beginn der Behandlung wird eine Kurzinfusion von 300 bis 600 mg Natriumvalproat über ca. 45 Minuten empfohlen. Anschließend können weitere Kurzinfusionen bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2400 mg Natriumvalproat angewendet werden. Die gesamte Tagesdosis sollte auf drei bis vier Einzelgaben verteilt werden. Bei ggf. zuvor abweichender Verteilung der Tagesdosis bei oraler Therapie (z. B. 2 mal tägliche Einnahme) sind die Einzeldosen bei parenteraler Gabe entsprechend zu reduzieren.
Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 15 mg/min nicht überschreiten.
Kinder
Kinder erhalten 7 bis 10 mg Natriumvalproat/kg KG/h als intravenöse Kurzinfusion. Anschließend können weitere Kurzinfusionen bis zu einer maximalen Dosis von 30 mg Wirkstoff/kg KG pro Tag angewendet werden. Die gesamte Tagesdosis sollte auf drei bis vier Einzelgaben verteilt werden.
Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 10 mg/min nicht überschreiten.
b) Kontinuierliche Dauerinfusion Erwachsene
Orfiril 100 mg/mL Injektionslösung kann verdünnt in 0,9 %iger isotonischer Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) oder in 5 %iger Glucoselösung als kontinuierliche Dauerinfusion verabreicht werden. Es können 12 bis 24 ml Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung (entsprechen Tagesdosen von 1200 bis 2400 mg Natriumvalproat) handelsüblichen Infusionsflaschen oder -beuteln mit Volumina von 500 ml oder mehr zugesetzt werden. Die Tagesdosis sollte entsprechend der geplanten Flüssigkeitszufuhr auf 24 Stunden verteilt werden.
Die Infusionsgeschwindigkeit über 24 Stunden sollte 100 mg/h nicht überschreiten.
Kinder
Kinder erhalten 0,8-1,25 mg Natriumvalproat/kg KG/h als intravenöse Injektion oder Infusion, pro Tag maximal 20-30 mg/kg KG.
Mittlere Tagesdosis
Auf Grund der Erfahrungen in der Langzeitbehandlung bei Patienten, die Valproinsäure oral erhielten, beträgt die mittlere Tagesdosis bei
- Erwachsenen und älteren Patienten 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht
- Jugendlichen 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht
- Kindern 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht
Kombinationstherapie und bestimmte Patientengruppen
Wird ein valproinsäurehaltiges Arzneimittel in Kombination zu einer anderen antiepileptischen Medikation gegeben, so muss die Dosis der bis dahin verabreichten Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.
Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika auf die Metabolisierung der Valproinsäure reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Verabreichung eines solchen Antiepileptikums der Valproinsäureserumspiegel zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren.
Bei Patienten mit Hypoproteinämie oder Niereninsuffizienz muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein,
da eine Bestimmung der Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung soll streng intravenös als Infusion (kontinuierlich oder in wiederholten Gaben) verabreicht werden. Versehentliche intraarterielle, intramuskuläre, subkutane, paravasale oder perivenöse Applikation ist wegen möglicher Gewebeschäden zu vermeiden (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.3 unter „Lokale Verträglichkeit“). Für die Zubereitung der Infusion können folgende Lösungen verwendet werden:
- isotonische Natriumchloridlösung
- Glucose-Lösung 5 %
Die Infusionslösung sollte unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden. Die zu verabreichende Lösung ist vor Anwendung visuell auf Verunreinigungen, Ausfällungen oder Farbveränderungen zu kontrollieren.
Für die Verabreichung von Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung wird ein Filter mit einer Porengröße von nicht mehr als 5 gm empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusion von Partikeln über 5 gm zu vermeiden.
Ein weiterer Medikamentenzusatz zur Injektionslösung bzw. zur Infusion ist nicht möglich. Bei gleichzeitiger intravenöserGabe anderer Arzneimittel sollte Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung über einen gesonderten Zugang verabreicht werden.
Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Reste der Lösung sollen verworfen werden.
Dauer der Anwendung
Die Gabe von Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung sollte so bald wie möglich wieder durch eine Fortführung einer oralen Therapie ersetzt werden. In der Regel beginnt man mit der oralen Gabe 6-8 Stunden im Anschluss an das Ende der Infusion.
Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie. Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Natriumvalproat darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstörungen
- Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei Geschwistern
- Porphyrie
- Blutgerinnungsstörungen
- insulinabhängigem Diabetes mellitus
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Natriumvalproat darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei (s. a. nachfolgende Abschnitte):
- Kleinkindern, besonders wenn eine gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist (s. a. Abschnitt 4.1)
- mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformenmetabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymmangelkrankheiten
- Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
Leber- und Pankreasschädigung
Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber, selten Schädigungen der Pankreas beobachtet worden. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden.
Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung der Valproinsäure mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen. Leberschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern über 3 Jahre und vor allem jenseits des 15. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab.
Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.
Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung
Schwerwiegenden oder tödlichen Leber- und/ oder Pankreasschädigungen können unspezifische Symptome vorausgehen wie erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen, körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethargie,
Schläfrigkeit und, insbesondere bei Leberschädigung, auffällig häufig Hämatome, Nasenbluten, Ikterus sowie unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme. Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Säuglinge und Kleinkinder, ärztlich engmaschig überwacht werden.
Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer gründlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (siehe unten „Maßnahmen zur Früherkennung“) vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen auffällig sein müssen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen. Insbesondere zu Beginn der Behandlung können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Deshalb sind stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung.
Falls zusätzlich begleitend Salicylate eingenommen werden, sollten diese als Vorsichtsmaßnahme abgesetzt werden, da sie über denselben Weg wie Valproinsäure metabolisiert werden.
Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung und/oder Pankreasschädigung
Vor Behandlungsbeginn sind eine ausführliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen beim Patienten und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, Gesamteiweiß, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, y-GT, alkalische Phosphatase, Lipase, a-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzuführen. Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgeführt werden. Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten: Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen. Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52, Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.
Bei klinisch unauffälligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem die Gerinnungsparameter bestimmt werden.
Bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat durchgeführt werden.
Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn anzuraten.
Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2-3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich. Eltern sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung hinzuweisen (siehe „Zeichen einer Leber- und/ oder Pankreasschädigung“) und angehalten, bei klinischen Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.
Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:
nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb-bis zweifacher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem akut fieberhaften Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.
Frauen im gebärfähigen Alter (siehe auch Abschnitt 4.6)
Die Entscheidung, Frauen im gebärfähigen Alter mit Natriumvalproat zu behandeln, sollte erst nach sehr sorgfältiger Abwägung der Risiken, wie mögliche Anomalien beim Ungeborenen, gegenüber dem therapeutischen Nutzen getroffen werden. Dies gilt sowohl für Frauen, die erstmalig Natriumvalproat erhalten, als auch für Frauen, die unter der Behandlung mit Valproinsäure eine Schwangerschaft planen.
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Anwendung von Carbapenemen
Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien
Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des
Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen
wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz die
Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Präparates zu
reduzieren.
Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor Beginn einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden.
Knochenmarkschädigung
Patienten mit einer vorausgegangenen oder gegenwärtigen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.
Reaktionen des Immunsystems
Obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden (siehe auch Abschnitt 4.2). Da die Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen.
Verschlechterung des Anfallsleidens
Wie bei anderen Antiepileptika auch kann es unter der Behandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln zur Verschlechterung des Anfallsleidens kommen.
Weitere Vorsichtshinweise
Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäurebehandlung, ähnlich wie bei anderen Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhöhung ohne klinische Symptome auftreten kann. In diesen Fällen werden weiter gehende Laboruntersuchungen (inkl. INR) empfohlen. Selten kann auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurückbildet.
Vor einem operativen oder zahnärztlichen Eingriff und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen ist der Gerinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsparametern) zu überprüfen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen. Bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels angezeigt.
Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden. Geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.
Anwendung bei Kindern:
Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle einer Behandlung mit Natriumvalproat eine Monotherapie empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der potenzielle Nutzen gegenüber den möglichen Risiken wie Leberschädigungen oder Pankreatitis abzuwägen (siehe „Warnhinweise“). Auf Grund des Risikos von Leberschädigungen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben (siehe auch Abschnitt 4.5).
Information zu Sonstigen Bestandteilen
1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 1,81 mmol (41,6 mg) Natrium.
1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 6,0 mmol (138,8 mg) Natrium.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure
Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin
erhöhen die Valproinsäureausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung. Im Falle einer kombinierten Therapie sollte die Dosierung unter Berücksichtigung der klinischen Wirksamkeit und des Serumspiegels angepasst werden. Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potenziell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.
Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Erythromycin erhöht werden.
Durch gleichzeitige Gabe von Fluoxetin kann die Valproinsäurekonzentration im Serum ebenfalls erhöht werden; es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.
Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentration von freier Valproinsäure linear um 18 %.
Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B. Acetylsalicylsäure, können die Valproinsäure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrängen und die Konzentration freier Valproinsäure im Serum erhöhen.
Die gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei fieberhaften Erkrankungen bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen.
Rifampicin kann den Valproinsäureserumspiegel erniedrigen,was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.
Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel
Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z. T. zu Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist nach einer Kombinationstherapie im Rahmen der Akutbehandlung eines Status epilepticus in den ersten 24 Stunden sowie bei einer Kombinationsbehandlung im Rahmen einer elektiven Epilepsietherapie innerhalb der ersten 15 Tage eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.
Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe oder eine Dosiserhöhung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Phenytoin ansteigen (Konzentration des nicht eiweißgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird ein klinisches Monitoring empfohlen; wenn Phenytoinplasmakonzentrationen erhoben werden, sollte die freie Form bestimmt werden.
In der Kombinationstherapie Carbamazepin und Valproinsäure wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückzuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden. Valproinsäure kann den Spiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid bis in den toxischen Bereich erhöhen, obwohl der Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt.
Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung daher angepasst werden sollte (Reduktion der Lamotrigin-Dosierung). Bei einer Kombination von Lamotrigin und valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhöht sein, einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender Behandlung zurückbildeten.
Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50 % erhöhen.
In Kombination mit Benzodiazepinen, Barbituraten sowie Neuroleptika, MAO-Hemmern und Antidepressiva kann Valproinsäure die zentral dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen ggf. angepasst werden.
Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie Codein werden beeinflusst.
Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizität von Zidovudin führen kann.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Antikoagulanzien oder Antiaggreganzien kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe auch Abschnitt 4.4) empfohlen.
Valproat verdrängt bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmt seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem
Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien DiazepamFraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.
Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40 % zur Folge.
Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.
Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Nimodipin, sodass der Serumspiegel von Nimodipin unter Kombinationsbehandlung stark ansteigen kann.
Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Ethosuximid erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel wird die Kontrolle des Plasmaspiegels von Ethosuximid empfohlen.
Sonstige Wechselwirkungen
Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel sowie auch Alkohol die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.
Die gleichzeitige Gabe enzyminduzierender Arzneimittel kann mit einem erhöhten Risiko für Lebertoxizität und Hyperammonämie verbunden sein.
Bei einer Kombinationstherapie mit Lithium sollte die Plasmakonzentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Topiramat ist über Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) berichtet worden. Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.
Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Valproinsäure nicht vermindert, da Valproinsäure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.
Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.
Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat unter gleichzeitiger Behandlung mit Natriumvalproat, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Risiken, welche mit epileptischen Anfällen verbunden sind:
Während der Schwangerschaft auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, stellen an sich ein Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des Ungeborenen führen kann.
Es konnte gezeigt werden, dass die Rate von Missbildungen bei Nachkommen von Müttern, die unter Epilepsie leiden und antiepileptisch behandelt werden, 2 bis 3 mal höher ist als die Rate (etwa 3 %), die bei der Gesamtpopulation berichtet wird.
Risiken, die mit Valproinsäure in Verbindung gebracht werden:
Teratogene Effekte wurden in Mäusen, Ratten und Kaninchen gezeigt.
Die verfügbaren Daten zu Kindern von mit Valproinsäure behandelten Müttern weisen im Vergleich zu anderen Antiepileptika auf eine erhöhte Rate leichter oder schwerwiegender Fehlbildungen, wie Neuralrohrdefekte, kraniofaziale Missbildungen, Missbildungen der Extremitäten und des HerzKreislauf-Systems sowie Mehrfachanomalien der verschiedenen Organsysteme, hin (s. a. Abschnitt 5.3). Ein fetales Antiepileptika-Syndrom ist bekannt.
Das teratogene Risiko im Falle einer antiepileptischen Kombinationstherapie mit Valproat gegenüber einer Valproat-Monotherapie scheint zusätzlich erhöht zu sein.
Einige Daten weisen auf die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen der intrauterinen Valproatexposition und dem Risiko von Entwicklungsverzögerungen, insbesondere des verbalen IQ, hin. Die Entwicklungsverzögerungen sind oft mit Fehlbildungen und/oder Dysmorphien assoziiert. Generell ist es jedoch schwierig, einen Kausalzusammenhang angesichts weiterer möglicher Risikofaktoren wie niedriger elterlicher IQ, andere genetische, soziale sowie Umweltfaktoren, mangelhafte Kontrolle der mütterlichen Epilepsie während der Schwangerschaft herzustellen.
Störungen des autistischen Formenkreises wurden ebenfalls nach intrauteriner Valproatexposition bei Kindern berichtet.
Vorgehensweise bei Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangerschaft
Bevor eine Behandlung mit Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter, die an Epilepsie jeglicher Form leiden, begonnen wird, sollte der Rat eines Facharztes eingeholt werden. Die Frauen sollten auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden.
Bei der Planung einer Schwangerschaft unter einer bestehenden Valproinsäuretherapie sollte erneut wegen der potenziellen Risiken für den Fötus der Nutzen einer Anwendung gegen die Risiken abgewogen werden. Wenn die Behandlung mit Valproat als notwendig erachtet wird, sollten die im Weiteren beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden, um das potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.
Eine frühzeitige Folsäuresubstitution (5 mg/Tag) sollte während der Schwangerschaft, möglichst jedoch schon bei der Planung einer Schwangerschaft bzw. vor Konzeption, durchgeführt werden, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu vermindern.
Valproinsäure passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Serum höhere Konzentrationen als im maternalen Serum.
Falls valproinsäurehaltige Arzneimittel unverzichtbar sind, sollten diese in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet werden.
Eine Kombination mit anderen Antiepileptika erhöht das Fehlbildungsrisiko. Deshalb sollte Valproinsäure, wenn möglich, als Monotherapie angewendet werden.
Das Auftreten von Fehlbildungen ist abhängig von der Höhe der Gesamt-Tagesdosis (insbesondere bei Dosierungen über 1000 mg Valproinsäure/Tag) sowie von der Höhe der Einzeldosen.
Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch Spitzenkonzentrationen im Serum ausgelöst werden, sollte bei Kinderwunsch, aufjeden Fall jedoch zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Konzeption, die Tagesdosis in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden.
Die Verabreichung von Valproinsäure in einer Retardformulierung ist gegebenenfalls einer anderen Darreichungsform vorzuziehen.
Zusätzlich sollte eine regelmäßige Kontrolle der Serumkonzentration der Valproinsäure vorgenommen werden, da offenbar bei gleich bleibender Dosierung die Serumkonzentrationen im Verlauf der Schwangerschaft erheblichen Veränderungen unterliegen können. Nach einer ungefähr gleich bleibenden Konzentration der freien Valproinsäure im ersten und zweiten Trimenon wurde ein Anstieg im dritten Trimenon bis zum Geburtstermin auf das Dreifache beobachtet.
Pränataldiagnostische Maßnahmen zur Früherkennung von Schädigungen (Ultraschall und AlphaFetoproteinbestimmung) werden empfohlen.
Trotz der möglichen Risiken sollte die Behandlung mit Antiepileptika während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epileptischen Anfällen führen können, welche ernste Konsequenzen für beide, die Mutter und den Fötus, haben könnten.
Risiken für Neugeborene
Es liegen Fallberichte über eine Störung der Blutgerinnung (hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenen vor, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproinsäure behandelt worden waren. Dieses Syndrom ist auf eine Hypofibrinogenämie zurückzuführen. Auch von Todesfällen durch völliges Fehlen von Fibrin ist berichtet worden. Die Hypofibrinogenämie tritt möglicherweise gemeinsam mit einem Abfall der Gerinnungsfaktoren auf. Dennoch muss dieses Syndrom von einem Abfall Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, der durch Enzyminduktoren, wie z. B. Phenobarbital, verursacht wird, unterschieden werden. Daher sollten Blutplättchen, Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersucht und Gerinnungstests durchgeführt werden. Entzugserscheinungen sind bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft valproinsäurehaltige Arzneimittel erhielten, beschrieben worden.
Stillzeit
Valproinsäure tritt in geringer Menge (1-10 % des mütterlichen Serumspiegels) in die Muttermilch über. Auf Basis von Literaturdaten und klinischen Erfahrungen kann das Stillen in Betracht gezogen werden. Das Sicherheitsprofil von Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung und insbesondere mögliche hämatologische Risiken müssen jedoch berücksichtigt werden (siehe „Nebenwirkungen“).
Fertilität
Es wurde von gestörter Spermatogenese mit reduzierter Spermienanzahl und/oder -motilität und von Unfruchtbarkeit bei Männern unter der Anwendung von Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln berichtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Zu Beginn einer Therapie mit Natriumvalproat, bei höherer Dosierung und/oder in Kombination mit am Zentralnervensystemwirkenden Arzneimitteln können zentralnervöse Wirkungen, wie z. B. Schläfrigkeit und/ oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am
Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Nach parenteraler Anwendung von Natriumvalproat wurden in einer Studie mit 318 Patienten folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Gelegentlich traten schmerzhafte und entzündliche Reaktionen oder nur entzündliche Reaktionen allein an der Injektionsstelle auf sowie Kopfschmerzen, Übelkeit ohne Erbrechen, Benommenheit und Geschmacksstörungen; selten Bauchschmerzen, unspezifischer Schmerz, Durchfall, Übelkeit mit Erbrechen, Schluckauf und Tremor.
Bei intravenöser Anwendung kann einige Minuten nach der Injektion Schwindel auftreten, welcher innerhalb weniger Minuten spontan wieder verschwindet.
In Einzelfällen wurde metabolische Acidose beobachtet.
Darüber hinaus wurde über einzelne Fälle von Hyperammonämie, Enzephalopathie, Konfusion, Thrombozytopenie und Konvulsion berichtet, die jedoch nicht mit der parenteralen Verabreichung von Natriumvalproat ursächlich assoziiert sind (siehe unten „Nebenwirkungen unter oraler Gabe“).
Bei versehentlicher intraarterieller, paravasaler oder intramuskulärer bzw. subkutaner Applikation ist mit Gewebsschäden zu rechnen.
Aufgrund der Erfahrungen mit der oralen Gabe von Natriumvalproat muss außerdem mit dem Auftreten folgender Nebenwirkungen gerechnet werden:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie oder Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbildet.
Gelegentlich: periphere Ödeme 1 und Blutungen 1
Sehr selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, die zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenien, Anämie oder Aplasie der roten Zelllinie führen kann.
Nicht bekannt: Agranulozytose, erniedrigte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII, Hemmung der sekundären Phase der Plättchenaggretation und dadurch eine verlängerte Blutungszeit
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Lupus erythematodes und Vaskulitiden
Nicht bekannt: Angioödem, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), allergische Reaktionen (siehe auch „ Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der LeberfUnktionsparameter, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.
Häufig: Gewichtszunahme*2 (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige Überwachung nötig, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme*2, erhöhter Appetit*2 oder auch Appetitlosigkeit*2
Selten: Hyperinsulinämie, erniedrigter Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins, Hypothermie
Sehr selten: Hyponatriämie
Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar)
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Verwirrtheit', Reizbarkeit*1, Hyperaktivität*1 Nicht bekannt: Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit*2, Schläfrigkeit*2, Tremor*2, Parästhesien*2
Gelegentlich: Enzephalopathie*3, Kopfschmerzen*1, Spastizität*1 und Ataxie*1 Stupor*4 und
Lethargie*4 bis hin zum transienten Koma, Geschmacksstörungen
Nicht bekannt: Verschlechterung des Anfallsleidens, Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie (nach Absetzen der Medikation reversibel), reversibles Parkinson-Syndrom, Sedierung, extrapyramidale Störungen
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths
Nicht bekannt: Tinnitus, Hörverlust (reversibel oder irreversibel)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit und Oberbauchbeschwerden, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten, Diarrhö Gelegentlich: Hypersalivation*1
Selten: Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).
Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.
Gelegentlich: dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen. Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: vorübergehender Haarausfall*2 (beim Nachwachsen lockigeres Haar), Veränderungen der Haarpigmentierung*2 (z. B. Ergrauen)
Selten: Exanthem, Erythema multiforme
Nicht bekannt: allergische Reaktionen, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), siehe Abschnitt 4.4, siehe auch unter „Erkrankungen des Immunsystems“, Hirsutismus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms)
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Nicht bekannt: eosinophiler Pleuraerguss
Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.
Erkrankungen der Niere und der Harnwege
Selten: nach Absetzen reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie), der Mechanismus ist unklar
Nicht bekannt: Enuresis bei Kindern, interstitielle Nephritis, Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Amenorrhö und/oder Dysmenorrhö, erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien, Unfruchtbarkeit bei Männern
Nicht bekannt: gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl und/oder -motilität) Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Abschnitt 4.6)
* Besonders zu Beginn der Behandlung.
*2 Dosisabhängige Nebenwirkungen.
*3 Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.
Selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde.
*4 Gelegentlich wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma beobachtet, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.
Bei einer Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle,
Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden. Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40-100 mg/l) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 mg/l sowohl bei Erwachsenen sowie bei Kindern vorgekommen. Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.
Symptome der Intoxikation
Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische Störungen, metabolische Azidose und Hypernatriämie beobachtet. Nach massiver Überdosierung sind vereinzelt Todesfälle aufgetreten. Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen, wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen, hervor. Fälle von intrakranieller Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Ödem, wurden berichtet.
Therapie bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der Symptomatik. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung kann bis zu 12 Stunden nach Überdosierung sinnvoll sein. Die Vitalfunktionen sollen überwacht und ggf. unterstützt werden. Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, um die nicht an Protein gebundene Valproinsäure imBlut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen. Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist in einigen Fällen als wirksam beschrieben worden. Im Falle von massiver Überdosierung wurden Hämodialyse und Hämoperfusion erfolgreich eingesetzt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsäure-Derivate ATC-Code: N03AG01
Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure werden eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanäle der neuronalen Membran angenommen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel mit der intravenösen Darreichungsform innerhalb einiger Minuten erreicht und durch die Infusion aufrechterhalten.
Nach Abschluss einer langsamen Bolusinjektion von 3 ml Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung (300 mg Natriumvalproat) wurden bei 12 gesunden Probanden, die sich zum Zeitpunkt der Injektion im steady state befanden (mittlere Serumkonzentration 28,5 gg/ml), maximale Serumkonzentrationen von 59,4 ± 12,2 gg/ml nach ca. 8 Minuten erreicht.
Bei sechs Patienten mit Epilepsie und enzyminduzierender Komedikation wurden nach einer fünfminütigen Bolusinjektion von 800 mg Natriumvalproat (entsprechend 8 ml Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung) maximale Serumkonzentrationen zwischen 50,1 und 66,3 gg/ml gemessen. Die Patienten hatten zuvor keine Natriumvalproat- oder Valproinsäure-haltigen Arzneimittel erhalten.
Bei oraler Anwendung besteht über einen Dosierbereich von 250-1000 mg eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und der Serumkonzentration.
Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 40-100 mg/l angegeben.
Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen.
In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäurekonzentrationen bei 10 % der jeweiligen Serumkonzentration.
Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13-0,23 l/kg KG, bei Jüngeren 0,13-0,19 l/kg KG. Valproinsäure wird zu 90-95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet.
Die Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.
Biotransformation. Elimination
Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie ß-(Beta)-, ra-(Omega)- und ra-1(Omega-1)-Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.
Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.
Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit
Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10 ml/min, bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.
Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 12-16 Stunden. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhängigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.
Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet.
In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.
Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plasmaproteinbindung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure zunehmen kann.
Übergang in die Muttermilch
Valproinsäure geht in die Muttermilch über. Im Steady State beträgt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10 % der Serumkonzentration.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität von Natriumvalproat an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 1.200 und 1.600 mg/kg Körpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und 950 mg/kg Körpergewicht nach i.v. Gabe ergeben.
Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg bei Ratten und ab 90 mg/kg bei Hunden eine Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Mutagenitätstests an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen verliefen negativ.
Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei den männlichen Ratten beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Valproinsäureexposition im ersten und frühen zweiten Trimenon der Schwangerschaft ist ursächlich assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen „midline“-Defekten wie Hypospadie bei männlichen Kindern, Skelettmissbildungen und Herzmissbildungen. Diese Missbildungen treten in ähnlicher Häufigkeit auch bei anderen Antiepileptika auf. Bilaterale Aplasie des Radius scheint ein seltener, aber spezifischer Effekt von Valproinsäure zu sein. Gleichzeitig ist die Verabreichung von Valproinsäure in der Schwangerschaft mit der Zunahme von Anomalien wie fazialen Dysmorphien assoziiert auch in Verbindung mit mentaler Retardierung, Finger-, Zehen- und Nagelanomalien.
HIV-Replikation
In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Valproinsäure auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.
Lokale Verträglichkeit
Natriumvalproat-Injektionslösung zeigte nach einmaliger Applikation am Kaninchen eine relativ gute intravenöse Verträglichkeit. Mehrfachapplikationen von 50 mg/kg KG zwei Mal täglich in die gleiche
Ohrvene verursachten Ödeme, Thrombosen und Nekrosen der Vene. Hunde vertrugen zwei Mal täglich 20 mg/kg KG über 5 Tage ohne klinische Anzeichen von Unverträglichkeit.
Perivenöse Gaben führten bei einmaliger Applikation am Kaninchen zu Erythemen, Ödemen und Nekrosen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumedetat (Ph. Eur.), Natriumhydroxid oder Salzsäure 36 % (zur pH-Werteinstellung), Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Bei gleichzeitiger intravenöser Gabe anderer Arzneimittel sollte Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung über einen gesonderten Zugang verabreicht werden, da Inkompatibilitäten nicht auszuschließen sind.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht einfrieren!
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Farblose one-point-cut (OPC) Glasampulle (Typ I)
Packung zu 5 Ampullen mit 3 ml Injektionslösung Packung zu 5 Ampullen mit 10 ml Injektionslösung Klinikpackung zu 50 Ampullen mit 3 ml Injektionslösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Orfiril 100 mg/ml Injektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Reste der Lösung sollen verworfen werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg Telefon: (040) 59 101-525 Telefax: (040) 59 101-377
8. ZULASSUNGSNUMMER 39415.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung 22. Februar1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 17. November 2010
10. STAND DER INFORMATION
{MM.JJJJ}
11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig
20