Orlistat-Ratiopharm 60 Mg Hartkapseln
F achinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 60 mg Orlistat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Kapsel mit hellblauer Kappe und hellblauem Korpus.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln ist zur Gewichtsreduktion von Erwachsenen mit Übergewicht (Body-Mass-Index BMI > 28 kg/m2) indiziert und sollte in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen, fettreduzierten Ernährung angewendet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln ist dreimal täglich eine 60 mg Kapsel. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als drei 60 mg Kapseln eingenommen werden.
Die Behandlungsdauer sollte 6 Monate nicht überschreiten.
Falls Patienten nach 12 Wochen Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln keine Gewichtsreduktion erreicht haben, sollte ein Arzt oder Apotheker aufgesucht werden. Möglicherweise müssen sie die Einnahme von Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln beenden.
Diät und körperliche Betätigung sind wichtige Bestandteile eines Programms zur Gewichtsreduktion. Es wird empfohlen, bereits vor Beginn der Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln mit einer Diät und einem Bewegungsprogramm zu beginnen.
Während der Einnahme von Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln sollte der Patient eine ernährungsphysiologisch ausgewogene, leicht hypokalorische Kost zu sich nehmen, deren Kalorienanteil aus ca. 30 % Fett bestehen sollte (z. B. bei einer Diät mit 2.000 kcal/Tag entspricht dies etwa < 67 g Fett). Die tägliche Menge an Fett, Kohlenhydraten und Proteinen sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden.
Das Diät- und Bewegungsprogramm sollte nach Beenden der Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln weitergeführt werden.
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln darf nicht von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da nicht genügend Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Für die Anwendung von Orlistat bei älteren Patienten liegen nur wenige Daten vor.
Da Orlistat jedoch nur minimal resorbiert wird, ist bei Älteren keine Anpassung der Dosierung notwendig.
Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionseinschränkung
Die Wirkung von Orlistat bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion ist nicht untersucht worden.
Da Orlistat jedoch nur minimal resorbiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber-und/oder Nierenfunktion keine Anpassung der Dosierung notwendig.
Art der Anwendung
Die Kapsel sollte mit Wasser unmittelbar vor, während oder bis zu 1 Stunde nach jeder Hauptmahlzeit eingenommen werden. Wenn eine Mahlzeit ausgelassen wird oder kein Fett enthält, sollte eine Dosis Orlistat ausgelassen werden.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)
• Chronisches Malabsorptionssyndrom
• Cholestase
• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
• Gleichzeitige Behandlung mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Den Patienten sollte empfohlen werden, die Ernährungsempfehlungen zu beachten (siehe Abschnitt 4.2). Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens gastrointestinaler Symptome (siehe Abschnitt 4.8) kann zunehmen, wenn Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln zusammen mit einer fettreichen Einzelmahlzeit oder fettreicher Ernährung eingenommen wird.
Die Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die Absorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5). Aus diesem Grund sollte vor dem Schlafengehen ein Multivitaminpräparat eingenommen werden.
Da die Gewichtsreduktion bei Diabetes mit einer verbesserten metabolischen Kontrolle einhergehen kann, sollten Patienten, die ein Arzneimittel gegen Diabetes nehmen, vor Beginn einer Therapie mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln einen Arzt oder Apotheker konsultieren, weil die Dosierung des Antidiabetikums gegebenenfalls angepasst werden muss.
Gewichtsreduktion kann mit einer Verbesserung des Blutdruckes und des Cholesterinspiegels verbunden sein. Patienten, die Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln sowie Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder einen erhöhten Cholesterinspiegel einnehmen, sollten ihren Arzt oder Apotheker fragen, ob die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden muss.
Patienten, die Amiodaron einnehmen, sollten vor Beginn einer Therapie mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln einen Arzt oder Apotheker befragen (siehe Abschnitt 4.5).
Unter der Einnahme von Orlistat wurden Fälle rektaler Blutungen berichtet. Falls dies eintritt, sollte der Patient einen Arzt konsultieren.
Es wird empfohlen, zusätzliche schwangerschaftsverhütende Maßnahmen zu treffen, um dem im Falle von schwerer Diarrhoe möglichen Versagen der oralen Kontrazeption vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit Nierenerkrankungen sollten vor Beginn einer Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln einen Arzt konsultieren, da die Anwendung von Orlistat mit Hyperoxalurie und Oxalate-Nephropathie verbunden sein kann, die manchmal zu Nierenversagen führt. Bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung und/oder einem Flüssigkeitsmangel ist dieses Risiko erhöht (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten die Levothyroxin einnehmen, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln einen Arzt konsultieren, da Orlistat und Levothyroxin möglicherweise zu unterschiedlichen Zeiten eingenommen werden müssen und die Levothyroxin-Dosis angepasst werden muss. Bei gemeinsamer Verabreichung von Orlistat und Levothyroxin können eine Hypothyreose und/oder verminderte Kontrolle einer Hypothyreose auftreten.
Patienten, die Antiepileptika einnehmen, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln einen Arzt konsultieren, da Ihre Behandlung in Bezug auf mögliche Veränderungen der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen überwacht werden sollte. Wenn Veränderungen auftreten, sollte die Einnahme von Orlistat und dem Antiepileptikum zu unterschiedlichen Zeiten in Betracht gezogen werden.
Vor der gleichzeitigen Anwendung von Orlistat und antiretroviral wirksamen Arzneimitteln sollten die Patienten einen Arzt konsultieren. Orlistat kann möglicherweise die Resorption von antiretroviralen Arzneimitteln gegen HIV verringern und negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit einer antiretroviralen HIV-Therapie haben (siehe Abschnitt 4.5).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Ciclosporin
Sowohl in einer Studie zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln als auch in mehreren Fällen mit gleichzeitiger Anwendung von Orlistat und Ciclosporin wurde eine Absenkung der Ciclosporin-Plasmaspiegel beobachtet. Dies könnte zu einer Abnahme der immunsuppressiven Wirkung von Ciclosporin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Orale Antikoagulanzien
Bei der Anwendung von Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien in Kombination mit Orlistat könnten die Quick-Werte (international normalised ratio, INR) beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Anwendung von Orlistat-ratiopharm® 60 mg
Hartkapseln und Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Orale Kontrazeptiva
In spezifischen Studien zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen wurde gezeigt, dass es keine Interaktionen zwischen oralen Kontrazeptiva und Orlistat gibt. Orlistat kann jedoch indirekt die Verfügbarkeit oraler Kontrazeptiva verringern und hat in Einzelfällen zu unerwarteten Schwangerschaften geführt. In Fällen schwerer Diarrhoe wird eine zusätzliche Kontrazeptionsmaßnahme empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Levothyroxin
Hypothyreose und/oder verminderte Kontrolle einer Hypothyreose kann bei gemeinsamer Einnahme von Orlistat und Levothyroxin auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Dies könnte durch eine verminderte Absorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin verursacht sein.
Antiepileptika
Es wurde über Krampfanfälle bei Patienten, die gleichzeitig Orlistat und Antiepileptika, z. B. Valproat und Lamotrigin einnahmen, berichtet. Eine Wechselwirkung kann als Ursache nicht ausgeschlossen werden.
Fettlösliche Vitamine
Die Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die Absorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen.
Bei den meisten Patienten, die in klinischen Studien bis zu 4 vollen Jahren mit Orlistat behandelt wurden, blieben die Konzentrationen der Vitamine A, D, E und K sowie des BetaCarotins im Normbereich. Allerdings sollte den Patienten empfohlen werden, vor dem Schlafengehen ein ergänzendes Multivitaminpräparat einzunehmen, um eine ausreichende Vitaminaufnahme sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).
Acarbose
Da keine pharmakokinetischen Studien zu Wechselwirkungen vorliegen, wird Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln für Patienten, die Acarbose erhalten, nicht empfohlen.
Amiodaron
Nach der Gabe einer Einmaldosis Amiodaron wurde bei einer begrenzten Anzahl gesunder Freiwilliger, die gleichzeitig Orlistat erhielten, eine geringfügige Abnahme der Amiodaron-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Patienten, die eine Amiodaron-Therapie erhalten, bleibt die klinische Relevanz der Abnahme dieser Plasmakonzentration weiterhin unbekannt.
Patienten, die Amiodaron anwenden, sollten ihren Arzt oder Apotheker fragen, bevor sie die Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln beginnen. Während der Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln kann eine Anpassung der Amiodaron-Dossierung notwendig werden.
Antiretroviral wirksame Arzneimittel zur HIV-Therapie
Ausgehend von Berichten aus der Literatur und der Anwendungsbeobachtung kann Orlistat möglicherweise die Resorption von antiretroviralen Arzneimitteln gegen HIV verringern und negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit einer antiretroviralen HIV-Therapie haben (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebährfähigen Alter / orale Kontrazeption
Es wird empfohlen, zusätzliche Kontrazeptiva zu verwenden, um ein mögliches Versagen einer oralen Kontrazeption im Fall eines Auftretens von Diarrhoe zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Schwangerschaft
Für Orlistat liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Orlistat in die Muttermilch übertritt, ist Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Tierstudien weisen auf keine nachteiligen Wirkungen auf die Fertilität hin.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Orlistat hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Orlistat sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur und hängen mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels zusammen, da die Absorption von eingenommenem Fett verhindert wird.
Die gastrointestinalen Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien mit Orlistat 60 mg über eine Dauer von 18 Monaten bis 2 Jahren ermittelt und waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Sie traten in der Regel früh in der Behandlung (innerhalb der ersten 3 Monate) und bei den meisten Patienten nur einmal auf. Die Einnahme von fettarmer Nahrung senkt die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
|
Sehr häufig |
> 1/10 |
|
Häufig |
> 1/100 bis < 1/10 |
|
Gelegentlich |
> 1/1.000 bis < 1/100 |
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Selten |
> 1/10.000 bis < 1/1.000 |
|
Sehr selten |
< 1/10.000 |
|
Nicht bekannt |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Die Häufigkeit der bekannt gewordenen Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Orlistat festgestellt wurden, ist nicht bekannt, da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Größe berichtet wurden.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Systemorganklasse und Häufigkeit
Nebenwirkung/Ereignis
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
|
Nicht bekannt |
Verringerung des Prothrombin und erhöhte INR (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) |
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Erkrankungen des Immunsystems | |
|
Nicht bekannt |
Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktischer Schock Bronchospasmus Angioödem Pruritus, Exanthem und Urtikaria |
|
Psychiatrische Erkrankungen | |
|
Häufig |
Beklemmungen* |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
|
Sehr häufig |
Ölige Flecken Flatulenz mit Stuhlabgang Stuhldrang Fettiger öliger Stuhl Abgang öligen Sekrets Flatulenz Weicher Stuhl |
|
Häufig |
Unterbauchschmerzen Stuhlinkontinenz Flüssige Stühle Vermehrter Stuhlgang |
|
Nicht bekannt |
Divertikulitis Pankreatitis Leichte Rektalblutungen (siehe Abschnitt 4.4). |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
|
Nicht bekannt |
Oxalat-Nephropathie, die zu Nierenversagen führen kann. |
|
Leber- und Gallenerkrankungen | |
|
Nicht bekannt |
Hepatitis (auch schwerwiegende) Einige tödliche Fälle oder Fälle, nach denen eine Lebertransplantation erforderlich war, sind berichtet worden. Cholelithiasis Erhöhung der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
|
Nicht bekannt |
Bullöses Exanthem |
* Es ist plausibel, dass die Behandlung mit Orlistat-ratiopharm® 60 mg Hartkapseln zu Beklemmungen im Hinblick auf mögliche bzw. tatsächliche gastrointestinale Nebenwirkungen führen kann.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Einzeldosen von 800 mg Orlistat und Mehrfachdosen von bis zu 400 mg dreimal täglich wurden über einen Zeitraum von 15 Tagen an normalgewichtige und übergewichtige Probanden verabreicht, ohne dass signifikante klinische Befunde auftraten. Darüber hinaus wurden Dosen von dreimal täglich 240 mg über 6 Monate an adipöse Patienten verabreicht. Bei der Mehrzahl der nach der Markteinführung gemeldeten Fälle von Orlistat-Überdosierung wurden entweder keine Nebenwirkungen oder ähnliche Nebenwirkungen wie bei der empfohlenen Dosis von Orlistat gemeldet.
Im Falle einer Überdosierung sollte ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Sollte es zu einer deutlichen Überdosierung von Orlistat gekommen sein, wird empfohlen, den Patienten für 24 Stunden zu beobachten. Basierend auf Untersuchungen an Mensch und Tier kann von einer schnellen Rückbildung etwaiger systemischer Wirkungen, die auf die lipasehemmenden Eigenschaften von Orlistat zurückzuführen sind, ausgegangen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadiposita, exkl. Diätetika, peripher wirkende
Antiadiposita
ATC-Code: A08AB01
Orlistat ist ein wirksamer, spezifischer und lang anhaltender Inhibitor der gastrointestinalen Lipasen. Die therapeutische Wirkung setzt im Lumen des Magens und des oberen Dünndarms durch kovalente Bindung an den aktiven Serin-Rest der gastrischen und pankreatischen Lipasen ein. Nahrungsfette in Form von Triglyceriden können durch das inaktivierte Enzym nicht mehr zu freien Fettsäuren und Monoglyceriden hydrolysiert und nicht resorbiert werden. Aus klinischen Studien wurde abgeleitet, dass 60 mg Orlistat, dreimal täglich eingenommen, die Absorption von ungefähr 25 % des Nahrungsfetts blockiert. Die Wirkung von Orlistat führt frühestens 24 bis 48 Stunden nach der Einnahme zu einem erhöhten Fettanteil im Stuhl. Innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Beendigung der Behandlung erreicht der Fettanteil im Stuhl normale Werte wie vor der Behandlung.
Zwei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien an Erwachsenen mit einem BMI > 28 kg/m2 belegen die Wirksamkeit von 60 mg Orlistat, das dreimal täglich in Kombination mit einer hypokalorischen, fettreduzierten Ernährung eingenommen wurde.
Der primäre Parameter, die Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert (zum Zeitpunkt der Randomisierung), wurde wie folgt bewertet: als Veränderung des Körpergewichtes im Studienverlauf (Tabelle 1) und als Anteil derjenigen Studienteilnehmer, die mehr als 5 % bzw. mehr als 10 % ihres Ausgangsgewichts verloren haben (Tabelle 2). Obwohl in beiden Studien die Gewichtsreduktion über 12 Monate beobachtet wurde, trat der größte Gewichtsverlust in den ersten 6 Monaten auf.
|
Tabelle 1: Effekt auf das Körpergewicht nach 6-monatiger Behandlung zum Ausgangswert |
im Vergleich | |||
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Behandlungsgruppe |
N |
Relative mittlere Änderung (%) |
Mittlere Änderung (kg) | |
|
Studie 1 |
Placebo |
204 |
-3,24 |
-3,11 |
|
Orlistat 60 mg |
216 |
-5,55 |
-5,20a | |
|
Studie 2 |
Placebo |
183 |
-1,17 |
-1,05 |
|
Orlistat 60 mg |
191 |
-3,66 |
-3,59a | |
|
Gepoolte |
Placebo |
387 |
-2,20 |
-2,09 |
|
Daten |
Orlistat 60 mg |
407 |
-4,60 |
O 1 |
|
a p < 0,001 gegen Placebo | ||||
|
Tabelle 2: Responder-Analyse nach 6 Monaten | ||||
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Gewichtsreduktion > 5 % zum Ausgangsgewicht (%) |
Gewichtsreduktion > 10 % zum Ausgangsgewicht (%) | |||
|
Placebo |
60 mg Orlistat |
Placebo |
60 mg Orlistat | |
|
Studie 1 |
30,9 |
54,6a |
10,3 |
21,3b |
|
Studie 2 |
21,3 |
37,7a |
2,2 |
JO ly. er |
|
Gepoolte Daten |
26,4 |
46,7a |
6,5 |
16,2a |
|
a p < 0,001 gegen Placebo; b p < 0,01 gegen Placebo | ||||
Die nach 6-monatiger Behandlung mit 60 mg Orlistat erzielte Gewichtsreduktion bewirkt weitere wesentliche gesundheitliche Vorteile. Die durchschnittliche Änderung im Gesamtcholesterin betrug mit Orlistat 60 mg -2,4 % (Ausgangswert 5,20 mmol/l) und mit Placebo +2,8 % (Ausgangswert 5,26 mmol/l). Die durchschnittliche Änderung des LDL-Cholesterins betrug mit Orlistat 60 mg -3,5 % (Ausgangswert 3,30 mmol/l) und mit Placebo +3,8 % (Ausgangswert 3,41 mmol/l). Beim Taillenumfang betrug die durchschnittliche Änderung -4,5 cm mit Orlistat 60 mg (Ausgangswert 103,7 cm) und mit Placebo -3,6 cm (Ausgangswert 103,5 cm). Sämtliche Vergleiche waren statistisch signifikant gegenüber Placebo.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Untersuchungen bei normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass die Absorption von Orlistat minimal war. Plasmakonzentrationen von nicht metabolisiertem Orlistat waren 8 Stunden nach der oralen Gabe von 360 mg Orlistat nicht messbar (< 5 ng/ml).
Im Allgemeinen konnte bei therapeutischen Dosierungen nicht metabolisiertes Orlistat im Plasma nur sporadisch und in äußerst niedrigen Konzentrationen (< 10 ng/ml oder 0,02 pmol) und ohne Anzeichen einer Kumulation nachgewiesen werden. Dies ist konsistent mit der beobachteten minimalen Absorption.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen kann wegen der nur minimalen Absorption und nicht bestimmbaren systemischen Pharmakokinetik des Wirkstoffs nicht ermittelt werden. In vitro wird Orlistat zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden (vor allem an Lipoproteine und Albumin). Orlistat wird geringfügig in Erythrozyten aufgenommen.
Biotransformation
Tierexperimentelle Daten legen nahe, dass Orlistat vor allem in der Darmwand metabolisiert wird. In einer Studie mit adipösen Patienten, denen die minimal systemisch resorbierte Dosis verabreicht wurde, konnten zwei Hauptmetabolite, nämlich M1 (in Position 4 hydrolysierter Lactonring) und M3 (M1 nach Abspaltung der N-Formyl-Leucin-Gruppe), identifiziert werden, die annähernd 42 % der Gesamtplasmakonzentration darstellten.
M1 und M3 haben einen offenen Beta-Lactonring und weisen eine extrem schwache lipasehemmende Aktivität (1.000- bzw. 2.500-fach schwächer als Orlistat) auf. In Anbetracht dieser geringen inhibitorischen Wirkung und der niedrigen Plasmaspiegel bei therapeutischer Dosierung (durchschnittlich 26 ng/ml bzw. 108 ng/ml) werden diese Metaboliten als pharmakologisch unwirksam betrachtet.
Eliminierung
Untersuchungen bei normalgewichtigen und adipösen Personen haben gezeigt, dass der nicht resorbierte Wirkstoff hauptsächlich über den Stuhl eliminiert wird. Ungefähr 97 % der verabreichten Dosis wurden mit dem Stuhl ausgeschieden, 83 % davon als unverändertes Orlistat.
Die kumulative renale Ausscheidung von Orlistat und seiner Derivate betrug < 2 % der verabreichten Dosis. Der Zeitraum bis zur vollständigen Ausscheidung (fäkal und renal) betrug 3 bis 5 Tage. Dies schien bei normalgewichtigen und adipösen Probanden ähnlich zu sein. Sowohl Orlistat als auch M1 und M3 werden biliär ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Mikrokristalline Cellulose Natrium-Stärke-Glykolat (Typ A)
Hochdisperses Siliziumdioxid Natriumdodecylsulfat
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Indigocarmin (E 132)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminium/PVC/PVDC/-Blisterpackungen mit 42, 84 und 120 Hartkapseln. Aluminium/PVC/PCTFE-Blisterpackungen mit 42, 84 und 120 Hartkapseln
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
80785.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 28. November 2011
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
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