Fachinformation

Osteotriol^®0,5 Mikrogramm Kapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Weichkapsel enthält 0,5 Mikrogramm Calcitriol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt Punkt 6.1.

3. Darreichungsform

Weichkapsel

Undurchsichtige, grüne, oblonge Weichkapseln mit der Prägung „0,5“.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Osteotriol^® 0,5 Mikrogramm Kapseln sind zur Behandlung von Patienten mit renaler Osteodystrophie zur Korrektur eines gestörten Calcium- und Phosphatstoffwechsels indiziert. Außerdem zur Begleittherapie von Osteoporose bei Patienten mit chronischer Störung der Nierenfunktion.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Zur Vermeidung einer Hypercalcämie sollte die Calcitriol-Dosis dem biologischen Ansprechen des Patienten individuell angepaßt werden. Um eine wirksame Behandlung zu gewährleisten, sollte auf eine angemessene tägliche Calciumaufnahme geachtet werden, einschließlich Änderungen der Diät oder der Calciumzufuhr, soweit erforderlich.

Die Weichkapseln sind mit Wasser einzunehmen.

Eine orale, intermittierende (Puls-)Therapie mit Calcitriol 2 oder 3 Mal wöchentlich hat sich bei Patienten mit Osteodystrophie, welche unempfindlich gegenüber einer kontinuierlichen Therapie sind, als wirksam erwiesen.

Erwachsene

Zu Behandlungsbeginn 0,25 µg Calcitriol täglich. Eine Dosis von 0,25 µg jeden zweiten Tag kann bei Patienten mit normalem bis geringfügig erniedrigtem Calciumspiegel ausreichen.

Die Dosis kann um 0,25 µg Calcitriol innerhalb von 2 - 4 Wochen erhöht werden, falls kein zufriedenstellendes biochemisches oder klinisches Ansprechen erreicht wurde. Während dieser Zeit sollte der Serum-Calcium-Spiegel mindestens zweimal wöchentlich kontrolliert werden. Sollte der Serum-Calcium-Spiegel um 1 mg /100 ml (250 µmol/l) über die Norm von 9 - 11 mg / 100 ml (2250 - 2750 µmol/l) oder der Serum-Kreatinin-Spiegel über 120 µmol /l steigen, sollte die Behandlung mit Calcitriol sofort abgebrochen werden bis wieder eine Normocalcämie eintritt.

Für die vorher erwähnte Initialbehandlung und Dosis-Erhöhung sollte die Darreichungsform mit 0,25 Mikrogramm angewendet werden.

Im Allgemeinen führt eine Dosis von 0,5 - 1,0 µg Calcitriol pro Tag zum erwarteten Therapieerfolg. Höhere Dosen können jedoch notwendig sein, falls Barbiturate oder Antikonvulsiva gleichzeitig angewendet werden.

Kinder

Die Anwendung von Calcitriol wird bei Kindern nicht empfohlen.

Eine Dosierung bei Kindern wurde nicht ermittelt.

Ältere Patienten

Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist geeignet.

Klinische Erfahrungen mit Calcitriol bei älteren Patienten deuten darauf hin, dass die empfohlene Dosierung zur Anwendung bei jüngeren Erwachsenen ohne ersichtliche schädigende Folgen verabreicht werden kann.

• Überempfindlichkeit gegen Calcitriol, andere Stoffe aus derselben Substanzklasse oder gegen einen der sonstigen Bestandteile

• bei allen mit Hypercalcämie in Verbindung gebrachten Krankheiten

• Verdacht auf Vitamin D-Toxizität

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Calcitriol und der Entwicklung

einer Hypercalcämie beobachtet.

Eine abrupte Zunahme der Calciumzufuhr, entweder auf Grund einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten (z.B. erhöhter Konsum von Milchprodukten) oder unkontrollierter Einnahme von Calciumpräparaten, kann eine Hypercalcämie auslösen. Patienten und ihre Familienangehörigen sollten darauf hingewiesen werden, dass eine strikte Befolgung der Diätmaßnahmen notwendig ist, und sie sollten in der Erkennung der Symptome einer Hypercalcämie instruiert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sobald das Serumcalcium 1 mg/100 ml (0,25 mmol/l) über dem Normbereich (9 - 11 mg/100 ml,

entsprechend 2,25 - 2,75 mmol/l) liegt oder das Serumkreatinin auf > 120 μmol/l ansteigt, ist die

Behandlung mit Calcitriol sofort zu unterbrechen, bis sich wieder eine Normocalcämie eingestellt

hat (siehe Abschnitt 4.2).

Immobilisierte Patienten, z.B. nach einer Operation, sind dem Risiko einer HyperCalcämie besonders ausgesetzt.

Calcitriol erhöht den Serumspiegel von anorganischem Phosphat. Während dieser Umstand bei Patienten mit Hypophosphatämie erwünscht ist, ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz wegen der Gefahr ektopischer Calcifizierung Vorsicht geboten.

In diesen Fällen sollte der Plasmaphosphatspiegel durch eine orale Applikation von Phosphatbindern und einer phosphatarmen Diät im Normbereich gehalten werden (2 - 5 mg/100 ml oder 0,65 - 1,62 mmol/l).

Es sollte darauf geachtet werden, dass das Serumcalcium-Phosphat-Produkt (Ca x P) einen Wert von 70 mg²/dl²nicht überschreitet.

Patienten mit Vitamin-D-resistenter Rachitis (familiäre hypophosphatämische Rachitis), die mit Calcitriol behandelt werden, sollen ihre orale Phosphattherapie fortsetzen. Möglicherweise kann aber der Bedarf an einzunehmendem Phosphat reduziert werden, da Calcitriol die Aufnahme von Phosphat aus dem Darm in das Blut anregt.

Da Calcitriol einer der wichtigsten aktiven Metaboliten von Vitamin D ist, darf Vitamin D nicht

gleichzeitig mit Calcitriol verabreicht werden, um das Entstehen einer Vitamin-D-Hypervitaminose

zu vermeiden.

Sollte der Patient von einer Ergocalciferol-Behandlung (Vitamin D₂) auf eine Calcitriol-Behandlung

umgestellt werden, kann es einige Monate dauern, bis der Ergocalciferol-Spiegel im Blut wieder auf seinen Ausgangswert zurückkehrt (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).

Patienten mit normaler Nierenfunktion, die Calcitriol einnehmen, sollten eine Dehydration vermeiden. Es ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann die chronische Hypercalcämie mit einer Zunahme des Serumkreatinins einhergehen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Osteotriol nicht einnehmen.

Da Calcitriol einer der wichtigsten aktiven Metaboliten von Vitamin D ist, dürfen während der Behandlung mit Calcitreiol keine anderen Vitamin D-Präparate verabreicht werden, um der Entwicklung einer Vitamin-D-Hypervitaminose vorzubeugen. Sollte der Patient von einer Ergocalciferol-Behandlung (Vitamin D₂) auf eine Calcitriol-Behandlung umgestellt werden, kann es einige Monate dauern, bis der Ergocalciferol-Spiegel im Blut wieder auf seinen Ausgangswert zurückkehrt.

Während der Behandlung mit Calcitriol sollten pharmakologische Dosen von Vitamin D und seinen Derivate vermieden werden, um einer möglichen additiven Wirkung und einer HyperCalcämie vorzubeugen.

Die Diätvorschriften, vor allem bezüglich von Calcium-Ergänzungsmitteln, sollten strikt befolgt und die unkontrollierte zusätzliche Einnahme von Calciumhaltigen Präparaten vermieden werden.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Thiazid-Diuretika erhöht das Risiko einer HyperCalcämie. Bei Patienten, die mit Digitalispräparaten behandelt werden, muss die Calcitriol-Dosierung mit Vorsicht festgesetzt werden, da eine Hypercalcämie bei diesen Patienten Arrhythmien hervorrufen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Zwischen Vitamin-D-Analoga und Glukokortikoiden besteht ein funktioneller Antagonismus, da Vitamin-D-Analoga die Calcium-Absorption fördern und Glukokortikoide diese hemmen. Magnesium-haltige Medikamente (z.B. Antacida) dürfen während der Therapie mit Calcitriol bei Patienten, die sich in ständiger Dialyse-Behandlung befinden, nicht verabreicht werden, da es sonst zu Hypermagnesiämie kommen kann.

Da Calcitriol auch den Phosphattransport in Darm, Nieren und Knochen beeinflusst, müssen sich die Gaben von Phosphatbindern nach der Serumphosphatkonzentration richten (Normalwerte: 2 - 5 mg / 100 ml bzw. 0,65 - 1,62 mmol/l).

Patienten mit Vitamin-D-resistenter Rachitis (familiäre hypophosphatämische Rachitis) sollten ihre orale Phosphattherapie fortsetzen. Möglicherweise kann aber der Bedarf an einzunehmendem Phosphat reduziert werden, da Calcitriol die intestinale Phosphat-Aufnahme anregt.

Gleichzeitige Verabreichung von Enzyminduktoren wie Phenytoin oder Phenobarbital können den Metabolismus erhöhen und damit zu erniedrigten Serum-Konzentrationen von Calcitriol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung können daher höhere Dosen von Calcitriol erforderlich werden.

Colestyramin kann die Resorption fettlöslicher Vitamine im Darm einschränken und daher auch die Resorption von Calcitriol im Darm stören.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Im Tierversuch wurde an Kaninchen durch subletale Dosen von Vitamin D eine supravalvuläre Aortenstenose bei den Föten ausgelöst. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass Vitamin D beim Menschen, auch in hohen Dosen, eine teratogene Wirkung hat. Calcitriol sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der von der Behandlung zu erwartende Nutzen das eventuelle Risiko für den Föten und seine Mutter überwiegt.

Stillzeit

Exogen zugeführtes Calcitriol geht in die Muttermilch über. Wegen des Potentials für eine Hypercalcämie bei der Mutter und unerwünschten Wirkungen auf den Säugling, müssen bei Müttern, die dennoch stillen, die Serumcalciumspiegel der Mutter und des Kindes sorgfältig kontrolliert werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auf der Grundlage des pharmakodynamischen Profils der gemeldeten unerwünschten Ereignisse, kann dieses Produkt als sicher angesehen werden bzw. es ist unwahrscheinlich, dass es sie auslöst.

Die Anzahl der Nebenwirkungen, über die bei klinischer Anwendung von Calcitriol bei allen Indikationen über einen Zeitraum von 15 Jahren berichtet wurde, ist, entsprechend jeder individuellen Wirkung, sehr gering, einschließlich bei Hypercalcämie, welche selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) auftritt.

Da Calcitriol eine Vitamin-D-Wirkung ausübt, gleichen die Nebenwirkungen jenen einer Vitamin-D-Überdosierung, nämlich einem Hypercalcämiesyndrom oder einer Calciumintoxikation (je nach Intensität und Dauer der Hypercalcämie) (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Hypercalcämie und Hypercalcurie sind die hauptsächlichen Nebenwirkungen von Calcitriol und deuten auf eine überhöhte Dosierung hin. Patienten mit tertiärem Hyperparathyreoidismus, Niereninsuffizienz, sowie Dialysepatienten neigen besonders dazu, eine Hypercalcämie zu entwickeln. Klinische Erscheinungsformen einer Hypercalcämie schließen Anorexie, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwäche, Apathie und Schläfrigkeit ein. Schwerwiegendere Erscheinungsformen können Durst, Dehydration, Polyurie, Nykturie, Bauchschmerzen, paralytischen Ileus und Herzrhythmusstörungen mit einschließen. In seltenen Fällen können offene Psychosen und metastatische Calcificationen auftreten. Die relativ kurze biologische Halbwertszeit von Calcitriol ermöglicht eine schnelle Eliminierung des Präparates nach Beendigung der Behandlung; die Hypercalcämie wird innerhalb von 2 bis 7 Tagen zurückgehen. Diese Reversibilitätszeit der biologischen Wirkung ist kürzer als bei der Anwendung von Vitamin D-Derivaten.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann eine chronische Hypercalcämie mit einem Anstieg des Serumkreatinins einhergehen.

Wegen der kurzen biologischen Halbwertszeit von Calcitriol ist bei pharmakokinetischen Untersuchungen die Normalisierung eines überhöhten Serumcalciums innerhalb weniger Tage nach Absetzen oder Dosisreduktion zu erwarten, also viel rascher als bei der Behandlung mit Vitamin-D₃-Präparaten.

Ein leichter, nicht-progressiver und reversibler Anstieg der Leberenzyme (SGOT, SGPT) wurde bei einigen Patienten festgestellt, die mit Calcitriol behandelt wurden, aber es ist nicht über pathologische Veränderungen in der Leber berichtet worden.

Bei gleichzeitiger Hypercalcämie sowie einer Hyperphosphatämie von > 6 mg/100 ml, entsprechend > 1,9 mmol/l, kann es zu Weichteilverkalkungen kommen, die im Röntgenbild sichtbar werden.

Bei disponierten Patienten können Überempfindlichkeitsreaktionen (Pruritus, (Haut)ausschlag, Urticaria und sehr selten schwere erythematöse Hauterkrankungen) auftreten.

Die folgende Tabelle listet die durch spontane Berichterstattung und in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen und Laboruntersuchungen auf. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig1 Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten Nicht bekannt2
Erkrankungen des Immunsystems
			Allergische Reaktionen2
Stoffwechsel- und Ernährunsstörungen
		Metastatischen Calcifikation Hypercalcurie Hypercalcämie
Erkrankungen des Nervensystems
		Offene Psychose
Untersuchungen
			Anstieg der Leberenzyme (SGOT, SGPT)

¹Diese Nebenwirkungen werden unter der Häufigkeitskategorie „Sehr häufig“ zusammengefasst.

²Diese Nebenwirkungen werden unter der Häufigkeitskategorie „Nicht bekannt“ zusammengefasst.

Da Calcitriol ein Vitamin-D-Derivat ist, sind die Symptome einer Überdosierung gleich wie für

Vitamin D. Einnahmen hoher Dosen von Calcium und Phosphat zusammen mit Calcitriol können ähnliche Symptome hervorrufen. Das Serumcalcium-Phosphat-Produkt (Ca x P) sollte einen Wert von 70 mg²/dl²nicht überschreiten. Ein hoher Calciumspiegel im Dialysat kann zur Entwicklung einer Hypercalcämie beitragen.

Symptome einer akuten Vitamin-D-Intoxikation: Anorexie, Kopfschmerz, Erbrechen, Obstipation.

Symptome einer chronischen Vitamin-D-Intoxikation: Dystrophie (Schwäche, Gewichtsverlust), Sensibilitätsstörungen, möglicherweise Fieber mit Durst, Polyurie, Dehydration, Apathie, Wachstumshemmung und Harnwegsinfekte. In der Folge kommt es zu einer Hypercalcämie mit metastatischer Calcifizierung der Nierenrinde, des Herzmuskels, der Lungen und des Pankreas.

Folgende Maßnahmen sollten bei einer akzidentellen Überdosierung in Betracht gezogen werden:

sofortige Magenspülung oder Induktion von Erbrechen zur Verhinderung einer weiteren Resorption.

Verabreichung von Paraffinöl zur Förderung der fäkalen Ausscheidung.

Wiederholte Serumcalciumbestimmungen sind angezeigt. Sollten erhöhte Serumcalciumspiegel persistieren, können Phosphate und Kortikosteroide verabreicht sowie Maßnahmen zur Erreichung einer adäquaten forcierten Diurese eingeleitet werden.

Eine Hypercalcämie mit hohen Werten (> 3,2 mmol/l) kann zu renaler Insuffizienz führen, besonders wenn der Blutphosphatspiegel normal oder aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion erhöht ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Vitamin D und Analoge

ATC-Code: A11CC04

Calcitriol hat von den bekannten Vitamin D-Metaboliten die größte biologische Aktivität und wird in der Regel aus seinem unmittelbaren Vorläufer 25-Hydroxycholecalciferol in den Nieren gebildet. In physiologischem Umfang erhöht es die intestinale Resorption von Calcium und Phosphat und spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der Knochenmineralisation. Bei chronischer Niereninsuffizienz trägt die mangelhafte Calcitriolproduktion zu den Abweichungen des Mineralstoffwechsels bei, die bei dieser Funktionsstörung vorkommen.

Osteotriol^® 0,5 Mikrogramm Kapseln sind ein synthetisches Calcitriol-Präparat. Die orale Anwendung von Calcitriol bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gleicht eine beeinträchtigte endogene Produktion von Calcitriol, welche erniedrigt ist, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min absinkt, aus. Infolgedessen wird die intestinale Malabsorption von Calcium und Phosphat, sowie die resultierende Hypocalcämie korrigiert und dadurch den Anzeichen und Symptomen von Knochenerkrankungen entgegengewirkt.

Bei Patienten mit bestehender postmenopausaler Osteoporose erhöht Calcitriol sowohl die Calciumaufnahme als auch die Calcitriol-Spiegel und senkt dadurch die vertebrale Frakturrate.

Die Wirkung von Calcitriol erfolgt schneller als die anderer Vitamin-D-Metaboliten und die Effekte sind auch schnell reversibel. Das hat den Vorteil, dass die Dosis früher und genauer angepaßt werden kann. Im Falle einer unbeabsichtigten Überdosierung können daher die Folgen auch leichter behoben werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Calcitriol-Gabe werden die Spitzenkonzentrationen im Serum nach 4 - 6 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit beträgt 3 - 6 Stunden, die pharmakologische Wirksamkeit jedoch 3 - 5 Tage. Bei oraler Gabe von 1 µg radioaktiv markiertem Calcitriol an Gesunde werden innerhalb von 24 Stunden etwa 10% der gesamten Radioaktivität im Urin gemessen. Ebenfalls findet eine enterohepatische Rückzirkulation statt, wobei die Galle den Hauptausscheidungsweg darstellt.

Bei Dosierungen mit 3 µg/kg/Tag Calcitriol wurde bei Ratten ein Anstieg der fetalen Absorption, der fetalen Missbildungen, der mütterlichen Toxizität und der neonatalen Sterblichkeit beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).

Präklinische Informationen wurden nicht beigefügt, da das Sicherheitsprofil von Calcitriol nach vielen Jahren klinischer Anwendung gut fundiert ist.

Bitte beziehen Sie sich auf Abschnitt 4.

6. Pharmazeutische Angaben

Kapselinhalt:

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.) (E320)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Raffiniertes Kokosfett

Kapselhülle:

Gelatine

Glycerol (E422)

Sorbitol (Ph.Eur.) (E420)

Titandioxid (E171)

Chinolingelb (E104)

Drucktinte:

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nicht über 30C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Alu/Alu-Blisterpackungen mit 10 Weichkapseln in Packungen mit 20, 30, 50, 100 Weichkapseln.

PP-Flasche mit LDPE-Verschluß in Packungen mit 20, 30, 50, 100, 5x100 (500) (nur Klinikpackung), Weichkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

TEVA GmbH

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. Zulassungsnummer

51315.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

05.04.2002/17.04.2008

10. Stand der Information

Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig