Ovastat 5000 Mg, Pulver Zur Herstellung Einer Infusionslösung
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
(Fachinformation)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ovastat®1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Ovastat®5000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg oder 5000 mg Treosulfan.
Ovastat®1000 mg: Jede Durchstechflasche enthält 1000 mg Treosulfan zur Rekonstitution in 20 ml Lösungsmittel.
Ovastat®5000 mg: Jede Durchstechflasche enthält 5000 mg Treosulfan zur Rekonstitution in 100 ml Lösungsmittel.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ovastat®1000 (5000) mg ist allein oder in der Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen angezeigt in der palliativen Therapie epithelialer Ovarialkarzinome der FIGO Stadien II - IV.
Eine Therapie mit Treosulfan allein (Monotherapie) ist angezeigt, wenn eine Kontraindikation gegen Cisplatin besteht.
In allen anderen Fällen sollte Treosulfan mit Cisplatin kombiniert werden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Ovastat®1000 (5000) mg sollte nur von Ärzten angewandt werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.
Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, gilt in der Monotherapie für nicht chemotherapeutisch vorbehandelte Patientinnen eine Dosierung von 8 g Treosulfan/m² Körperoberfläche. Treosulfan wird als intravenöse Kurzinfusion (15 ‑ 30 Minuten) verabreicht.
Die Therapiekurse sollten in 3 - 4wöchigen Abständen wiederholt werden.
Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiven Medikamenten, Vorbestrahlung, eingeschränkter Knochenmarkreserve anderer Ursache, reduziertem Allgemeinzustand) sollte eine Anfangsdosierung von 6 g Treosulfan/m² Körperoberfläche nicht überschritten werden.
In der Kombinationstherapie mit Cisplatin gilt eine Dosierung von 5 g Treosulfan/m² Körperoberfläche, die ebenfalls als intravenöse Kurzinfusion im Abstand von 3 - 4 Wochen verabreicht wird.
Dosismodifikation
Kommt es nach Gabe von Treosulfan zum Abfall der Leukozyten unter 1000/µl oder Thrombozyten unter 25.000/µl, muss die nächste Dosis um 1 g Treosulfan/m² Körperoberfläche reduziert werden.
Sind in der 3. Woche nach Gabe von Treosulfan die Leukozytenwerte noch nicht über 3500/µl, die Thrombozytenwerte über 100.000/µl angestiegen, wird mit der Gabe der nächsten Infusion eine weitere Woche gewartet. Sind diese Werte auch dann noch nicht wieder erreicht, wird die Treosulfan-Dosis auf 6 g Treosulfan/m² Körperoberfläche in der Monotherapie, auf 3 g Treosulfan/m² Körperoberfläche in der Kombination mit Cisplatin reduziert.
Ist es nach Gabe von Treosulfan nicht zum Abfall der Leukozyten unter 3500/µl oder Thrombozyten unter 100.000/µl gekommen, kann die Dosis im nächsten Therapiezyklus um 1 g Treosulfan/m² Körperoberfläche gesteigert werden.
Art der Anwendung
Ovastat®1000 (5000) mg wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Ovastat®1000 (5000) mg ist kompatibel mit physiologischer Kochsalzlösung und 5%iger Glucoselösung (siehe auch 6.3).
Beim Umgang mit Treosulfan sollten wie bei allen zytotoxischen Substanzen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.
Während der Anwendung sollte darauf geachtet werden, dass es nicht zu Extravasaten ins umliegende Gewebe kommt, weil Treosulfan sonst Schmerzen und Gewebezerstörung verursacht. Falls es doch zu Extravasaten kommt, sollte die Infusion sofort unterbrochen werden und eine eventuell vorhandene Restdosis in eine andere Vene appliziert werden.
Dauer der Anwendung
Im Allgemeinen werden bei Ansprechen des Tumors 6 Zyklen verabreicht. Bei Nichtansprechen, progressiver Erkrankung und/oder Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Ovastat®1000 (5000) mg abgesetzt werden.
Hinweis
In den ersten 24 Stunden nach der Infusion sollte vermehrt Flüssigkeit zu sich genommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
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Überempfindlichkeit gegen Treosulfan
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Bestehende schwere Knochenmarkdepression
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Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Zur Kontrolle der Toxizität müssen nach der Medikamentengabe in wöchentlichen Abständen Hämoglobin, Leukozyten und Thrombozyten gemessen werden.
Zur Anwendung während der Schwangerschaft siehe 4.6.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei einer Patientin trat eine Wirkungsabschwächung von Ibuprofen/Chloroquin bei gleichzeitiger Gabe von Treosulfan auf.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ovastat®1000 (5000) mg in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Da jedoch bei der Gabe von Treosulfan Schädigungen der Frucht und ein möglicher Übergang der Substanz in die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden können, ist Ovastat®1000 (5000) mg in der Schwangerschaft und Stillzeitkontraindiziert (siehe 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den ersten drei Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden oder sexuelle Abstinenz einhalten.
Tritt während oder nach der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.
Bisherige Untersuchungen mit der Anwendung von Zytostatika in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft lassen bei den Neugeborenen eine Fehlbildungsrate von ca. 10 - 15 % erwarten, die deutlich über der Spontanrate von 2 - 4 % liegt. Eine erhöhte Abortrate ist anzunehmen, jedoch sind Schätzungen schwierig durchzuführen, da bei vorliegenden Studien nicht zwischen Spontanabort und Interruptio unterschieden wird.
Grob-strukturelle Missbildungen sind bei Therapiebeginn im 2. und 3. Trimester eher unwahrscheinlich, Wachstums- und Entwicklungsstörungen der Organe liegen jedoch im Bereich des Möglichen. Bisher liegen keine Studien über mögliche Spätschäden (Entwicklungs- und Verhaltensstörungen, Fertilität, Krebsrisiko) bei intrauterin exponierten Kindern vor. Unabhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns sind bei ca. 40 % der Fälle intrauterine Wachstumsretardierungen beschrieben.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Nebenwirkungen
Die dosisbegrenzende Nebenwirkung ist die im Allgemeinen reversible Myelosuppression.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende
Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
Gelegentlich: |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Häufig: |
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Endokrine Erkrankungen |
Sehr
selten: |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Sehr selten: |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr selten: |
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Herzerkrankungen |
Sehr selten: |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Sehr selten: |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig: |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Sehr häufig: Sehr
selten: |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Sehr selten: |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr selten: |
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Unter der Langzeittherapie einer oralen Treosulfangabe entstand in 8 Fällen (1,4 % von 553 Patientinnen) eine akute nicht lymphatische Leukämie, in 5 Fällen eine akute myeloische Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Treosulfan ist die im Allgemeinen reversible Einschränkung der Knochenmarkfunktion. Sie äußert sich in einer Verminderung der Leukozyten, Thrombozyten und in einem Abfall des Hämoglobins.
Im Allgemeinen haben Leukozyten und Thrombozyten nach 28 Tagen ihren Ausgangswert wieder erreicht.
Da die Störungen der Knochenmarkfunktion kumulativ sind, ist ab dem 3. Zyklus das Blutbild in kürzeren Abständen zu kontrollieren.
Dies ist besonders wichtig bei Kombination mit anderen Therapieformen, die das Knochenmark angreifen, wie z. B. Radiotherapie.
Endokrine Erkrankungen
In einem Einzelfall wurde ein Morbus Addison beobachtet.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
In einem Einzelfall wurde eine Hypoglykämie beobachtet.
Erkrankungen des Nervensystems
In Einzelfällen wurden Parästhesien beobachtet.
Herzerkrankungen
Bei einem Fall von Cardiomyopathie ist ein Zusammenhang mit Treosulfan nicht völlig auszuschließen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
In Einzelfällen sind allergische Alveolitis, Pneumonie und Lungenfibrose aufgetreten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit ohne oder mit Erbrechen wird bei ca. 50 % der Patienten beobachtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Leichter Haarausfall wird bei 16 % der Patientinnen beobachtet, eine Pigmentierung der Haut in Form einer Bronzefärbung in bis zu 30 % der Fälle.
Das Auftreten von Urtikaria, Erythemen, einer Sklerodermie und die Auslösung einer Psoriasis sind bekannt geworden.
Erkrankungen der Nierenund Harnwege
Wegen der Möglichkeit des in Einzelfällen Auftretens einer hämorrhagischen Zystitis wird Patienten empfohlen, bis zu 24 Stunden nach der Injektion vermehrt zu trinken.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
In Einzelfällen wurden pseudo-grippale Beschwerden beobachtet.
Bei der Infusion von Treosulfan ist auf eine einwandfreie Technik zu achten, da es bei Extravasaten von Treosulfanlösung ins umliegende Gewebe zu schmerzhaften entzündlichen Reaktionen des Gewebes kommen kann.
4.9 Überdosierung
Obwohl es keine Erfahrungen mit akuten Treosulfan-Überdosierungen gibt, könnten Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Längere oder exzessive therapeutische Dosierung kann zu Knochenmarkdepression führen, die gelegentlich irreversibel sein kann. Das Präparat sollte dann abgesetzt und eine Bluttransfusion sowie eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel (Alkylierende Mittel), ATC-Code: L 01 AB 02
Treosulfan wird in vitro unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37°C) nicht-enzymatisch mit einer Halbwertzeit von jeweils 2,2 Stunden über ein Monoepoxid zum Diepoxid (Diepoxibutan) umgebaut.
Die gebildeten Epoxide reagieren mit nukleophilen Zentren der DNA und sind über sekundäre biologische Mechanismen für die antineoplastische Wirkung verantwortlich. Von Bedeutung ist, dass in vivo das zunächst entstehende Monoepoxid bereits ein nukleophiles Zentrum der DNA alkylieren kann. Damit wird die Verbindung durch chemische Reaktion an dieses Zentrum fixiert, ehe der zweite Epoxidring gebildet wird.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Gabe wird Treosulfan rasch im Körper verteilt.
Die Elimination folgt einer Kinetik 1. Ordnung mit einer Halbwertszeit (t1/2ß) von 88 min. Etwa 22% der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden, annähernd 90% davon bereits innerhalb der ersten 6 Stunden nach Verabreichung.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die LD50bei Mäusen liegt bei 3360 mg Treosulfan/kg KG per oral und > 2500 mg Treosulfan/kg KG i.v.
Die LD50bei Ratten liegt bei 2575 mg/kg KG per oral und 2860 mg/kg KG i.p.
Subakute Toxizität
Bei subakuter Dosierung traten an Affen Schädigungen des blutbildenden Systems auf (56 ‑ 111 mg/kg/Tag), bei höherer Dosierung (222 - 445 mg/kg/Tag) darüber hinaus Durchfall, Appetitlosigkeit und ein deutlicher Gewichtsverlust.
Chronische Toxizität
Die Gabe von Treosulfan an Ratten über 7 Monate führte zu einer Verminderung der Spermiogenese bei männlichen und zu Störungen des Zyklus bei weiblichen Tieren. Andere Organe zeigten keine Veränderungen.
Tumorerzeugendes und mutagenes Potential
Unter der Langzeittherapie bei oraler Treosulfan-Gabe wurde bei Patienten in 1,4 % der Fälle eine akute nicht lymphatische Leukämie beobachtet.
Treosulfan besitzt wie auch andere Zytostatika mit alkylierenden Eigenschaften ein mutagenes Potential. Daher sollten Patienten im geschlechtsreifen Alter während der Behandlung mit Treosulfan kontrazeptive Maßnahmen einhalten.
Reproduktionstoxizität
Treosulfan wurde im Tierversuch nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Bei der Untersuchung der chronischen Toxizität an Ratten wurden eine verzögerte Spermiogenese sowie fehlende Follikelbildung und Gelbkörperbildung festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ovastat®1000 / 5000 mg enthält neben dem Wirkstoff Treosulfan keine sonstigen Bestandteile.
6.2 Inkompatibilitäten
Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Originalpackung:
6 Jahre
Nach Ablauf des Verfallsdatums soll das Arzneimittel nicht mehr angewendet werden.
Rekonstituierte Lösung in der Original-Durchstechflasche
Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung ist bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 4 Tagen physikalisch-chemisch stabil.
Mikrobiologische Gesichtspunkte sind zu berücksichtigen.
Infusionslösung nach Verdünnen
Weiterverdünnte Lösungen der rekonstituierten Lösung mit 0,9 %iger Kochsalzlösung oder mit 5 %iger Glucoselösung sind bei Raumtemperatur in Glas, PVC-Beuteln und PE-Beuteln über einen Zeitraum von 4 Tagen physikalisch-chemisch stabil.
Innerhalb dieser Zeit nicht verwendete Lösungsmengen sind zu verwerfen.
Mikrobiologische Gesichtspunkte sind zu berücksichtigen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ovastat®1000 mg
OP mit 1 Durchstechflasche N1
OP mit 1 x 5 Durchstechflaschen N1
OP mit 5 x 1 Durchstechflasche N1
Ovastat®5000 mg
OP mit 1 Durchstechflasche N1
OP mit 1 x 5 Durchstechflaschen N1
OP mit 5 x 1 Durchstechflasche N1
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
20354 Hamburg
Tel.: (04103) 80 06-0
Fax: (04103) 80 06-100
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
1135.00.01
1135.01.01
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
22.01.1991
10. STAND DER INFORMATION
April 2008
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Fachinformation Ovastat 1000 / 5000, Stand November 2007 1